МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

АВРАМЕНКО ІРИНА ЮРІЇВНА

УДК 612.12-007-053.1:611-018.74:616-053.3

РОЛЬ ДИСФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ ПРИ ВРОДЖЕНИХ ВАДАХ СЕРЦЯ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у державній установі «Інституті спадкової патології»

Академії медичних наук України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Гнатейко Олег Зіновійович,

Державна установа «Інститут спадкової патології»

Академії медичних наук України, директор інституту

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Добрянський Дмитро Олександрович,

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

МОЗ України, професор кафедри факультетської та шпитальної педіатрії

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України

Майданник Віталій Григорович, Національний медичний університет

імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії № 4

Захист відбудеться « 7 » червня 2008 р. о 11.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.04 при Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України

(79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69)

З дисертацією можна ознайомитися у Науковій бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6)

Автореферат розісланий « 17» квітня 200 8 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент

А.І. Попович

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За останні роки, на загальному тлі кількості природжених вад розвитку та смертності від них, в Україні зростає частота природжених аномалій системи кровообігу. У 2005 році на фоні зниження захворюваності дітей першого року життя природженими вадами розвитку до 49,3 на 1000 дитячого населення, частота природжених вад серця (ПВС) становила 8 на 1000 народжених живими. Варто зазначити, що за останні роки збільшилась питома вага важких комбінованих та поєднаних ПВС. Тому на початку ХХІ століття ця проблема набуває соціального значення, оскільки ПВС ведуть до ранньої інвалідизації хворих, зниження якості та тривалості життя. Смертність від ПВС є високою і становить 177 випадків на 100 тисяч народжених живими дітей, з них, за відсутності своєчасної кардіохірургічної допомоги, 90 % помирають протягом першого року життя від недостатності кровообігу (НК) (О.П.Волосовець, 2007, С.П.Кривопустов, 2007).

Відомо, що однією з ознак НК може бути дисфункція ендотелію (ДЕ) (А.Н.Корж, 2003). Остання визначається як порушення балансу між факторами, що підтримують гомеостаз судинної стінки та регулюють її тонус. Саме тому особливої актуальності набуває пошук і визначення маркерів функціональної активності ендотелію у дітей раннього віку з ПВС. До таких маркерів відносять оксид азоту (NO) та його метаболіти (потужні вазодилятатори) й ендотелін–1 (ЕТ–1), який викликає судинний спазм і є міткою апоптозу ендотеліоцитів (А.Л.Зефіров, 1999; А.Х.Уразаев, 1999; R.Vincent, 2004). У дітей раннього віку, за наявності НК характерними ознаками ДЕ є порушення вазодилятації, збільшення синтезу ендотеліальних вазоконстрикторних факторів, судинне ремоделювання і підвищення адгезивності ендотелію (Л.Т.Малая і співавт., 2000; В.Г.Майданник, 1998). У наш час особливої актуальності набуває опрацювання нових підходів до діагностики початкових ознак легеневої гіпертензії (ЛГ) у дітей з ПВС. Найважливіше значення це має у немовлят, оскільки характерні клінічні симптоми НК і ЛГ у цьому віці можуть бути замасковані екстракардіальною патологією, а недосконалість компенсаторних механізмів може призводити до швидкого виснаження адаптаційних можливостей і прогресування гемодинамічних порушень, перешкоджаючи об’єктивній клінічній та інструментальній діагностиці як самої ЛГ, так і ступеня її важкості (І.М.Галдіна, 2004). На жаль, результати об’єктивного обстеження надалі залишаються одним з основних критеріїв діагностики НК і ЛГ у дітей з ПВС, визначаючи потребу детального вивчення діагностичних тестів ДЕ і раннього розвитку ЛГ у таких пацієнтів.

Встановлено, що активність NO забезпечується функціонуванням ендотеліальної форми NO-синтетази. Індукція ендогенної NO-синтетази у дітей з НК і ЛГ – важлива ланка їх патогенезу. Проте, ендотелій регулює скоротливість гладком’язових клітин не лише шляхом утворення потужних ендотелійзалежних вазодилятаторів. Досить суттєвою є вазоконстрикторна роль ендотелію і синтез ЕТ-1 (О.П.Волосовець, 2007). Беручи до уваги неоднозначність і суперечливість результатів виконаних досліджень, можна зробити висновок про необхідність подальшого комплексного аналізу ролі цих чинників у розвиткові НК з одночасним врахуванням особливостей раннього дитячого віку. Зокрема, ДЕ вивчалась на підставі оцінки ендотелійзалежної вазодилятації до ацетилхоліну чи фізіологічної стимуляції (С.Н.Поливода, 2004; А.А.Черепок, 2004). Використання цих методик обмежено їх відносною складністю і неможливістю проведення у ранньому дитячому віці. Терапія НК у дітей з ПВС базується на сучасних уявленнях про патогенез захворювання і спрямована на сповільнення розвитку ДЕ і ЛГ для проведення своєчасної хірургічної корекції певної ПВС. Слід відзначити, що до цього часу чітких методик лікування порушень функції ендотелію не розроблено.

Вивчення маркерів ДЕ дозволить оцінити стан легеневого кровообігу, наявність зв’язку між активністю вазодилятуючих та вазоконстрикторних факторів ендотелію і виникненням або прогресуванням НК у дітей раннього віку, а також розширить можливості діагностики і визначення ступеня ризику раннього виникнення ЛГ у дітей з окремими ПВС. Отримані дані можуть застосовуватись для оптимізації термінів кардіохірургічного лікування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною планової комплексної науково – дослідної роботи ДУ «Інституту спадкової патології» АМН України «Дослідження частоти та спектру природжених вад розвитку у популяціях Львівської, Тернопільської та Закарпатської областей» (№ держреєстрації 0105 U002529).

Мета роботи. Підвищити ефективність надання медичної допомоги немовлятам з природженими вадами серця шляхом розробки критеріїв ранньої діагностики і прогнозування перебігу легеневої гіпертензії, а також оптимізації лікування на підставі дослідження маркерів дисфункції ендотелію.

Задачі дослідження:

1. Визначити основні маркери дисфункції ендотелію у дітей раннього віку з природженими вадами серця залежно від анатомії вади і ступеня недостатності кровообігу.

2. Провести кількісний аналіз метаболізму ендотеліальних факторів вазоконстрикції та вазодилятації у здорових немовлят і дітей з природженими вадами серця.

3. Визначити ранні діагностичні ознаки вторинної легеневої гіпертензії у новонароджених з природженими вадами серця, що характеризуються збагаченим легеневим кровообігом.

4. Встановити критерії формування «груп ризику» швидкого прогресування легеневої гіпертензії у дітей раннього віку з природженими вадами серця, що характеризуються збагаченим легеневим кровообігом.

5. Обґрунтувати доцільність диференційованого застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту чи блокаторів рецепторів до ангіотензину І для корекції ендотеліальної дисфункції та відтермінування важкої вторинної легеневої гіпертензії.

Об’єкт дослідження: природжені вади серця.

Предмет дослідження: Рівень маркерів дисфункції ендотелію в сироватці крові в динаміці захворювання у дітей з природженими вадами серця.

Методи дослідження: Для вирішення поставлених задач використовувались генеалогічний, клініко-лабораторні, рентгенографічні та інструментальні (ЕКГ, ЕхоКГ) методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено концентрацію в сироватці крові NO₂ ^- й ЕТ-1 у здорових новонароджених та немовлят віком одного – двох місяців. За допомогою комплексного обстеження немовлят з ПВС, проведеного в динаміці захворювання, вперше виявлено, що вміст NO₂ ^- й ЕТ–1 у сироватці крові дітей раннього віку залежить від стану легеневого кровообігу. У немовлят з ПВС, які характеризуються збагаченим легеневим кровообігом, на фоні базисної та запропонованої терапії, концентрація NO₂ ^- в сироватці крові з перебігом хвороби залишається практично незмінною, а рівень ЕТ-1 стрімко зростає, в той час як у пацієнтів з ПВС, для яких є характерним зменшений легеневий кровообіг, спостерігається зниження рівня NO₂ ^- і повільне зростання кількості ЕТ-1 в динаміці. Показано, що динаміка рівня ЕТ-1 та NO₂ ^- у сироватці крові дітей з ПВС не залежить від ступеня НК і наявної супутньої генетичної патології (синдром Дауна). Вперше для діагностики ЛГ, спричиненої ПВС, у новонароджених дітей запропоновано визначення маркерів ДЕ. Отримано нові дані про диференційоване використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та блокаторів рецепторів до ангіотензину І у немовлят з ПВС, що характеризуються збагаченим легеневим кровообігом.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлені кількісні показники NO₂ ^- й ЕТ-1 здорових дітей, придатні для визначення ДЕ як контрольні дані. Обґрунтовано доцільність використання виявлених маркерів ДЕ як додаткової диференційної ознаки ПВС у новонароджених. Рекомендовано включати в комплекс обстеження дітей з ПВС, що характеризуються збагаченим легеневим кровообігом, дослідження концентрації NO₂ ^- в динаміці, що дозволить прогнозувати характер перебігу ЛГ. Враховуючи можливе ушкодження ендотеліоцитів малого кола кровообігу, у комплексному лікуванні ПВС, що супроводжуються збагаченим легеневим кровообігом, до проведення хірургічної корекції, рекомендується застосовувати блокатор рецепторів до ангіотензину І у дозі 0,5 мг/кг на добу.

Результати роботи впроваджені у практичну діяльність відділення реанімації новонароджених і «Матері та дитини» КЗ Львівської обласної дитячої клінічної лікарні «ОХМАТДИТ», неонатологічного відділення Львівського обласного перинатального центру, науково – практичного медичного центру дитячої кардіології та кардіохірургії МОЗ України, педіатричного відділення Сумської міської дитячої клінічної лікарні.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проаналізовано патентну документацію, вітчизняну та зарубіжну науково-медичну літературу, обґрунтовано актуальність обраної теми і відповідність її сучасним тенденціям дитячої кардіології, визначено мету і завдання, а також об’єм та методи дослідження хворих. Автор дисертації особисто проводила підбір тематичних хворих, їх обстеження та стаціонарне лікування. За особистої участі здобувача виконувались інструментальні дослідження (ЕКГ, рентгенографія, ЕхоКГ). Дисертант особисто проводила забір крові, лабораторне визначення, клінічне трактування показників ДЕ. Самостійно проведено статистичну обробку отриманих результатів, їх аналіз, обговорення та подальше послідовне впровадження у практику. Автором запропоновано нові підходи до ранньої діагностики ЛГ при ПВС і сформульовано практичні рекомендації для неонатологів, педіатрів і дитячих кардіологів щодо прогнозування перебігу ЛГ та додаткових діагностичних ознак ПВС у новонароджених. Оформлення всіх розділів дисертації та автореферату виконано самостійно.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження були представлені на V (ювілейній) та VI всеукраїнській науково–практичній конференції «Актуальні питання дитячої кардіоревматології» (м. Євпаторія, 2006 і 2007 рр.), ІVЛьвівсько-Люблінській конференції «Сучасні аспекти експериментальної та клінічної біохімії» (м. Люблін, Польща, 2006 р.), ІІІ конгресі педіатрів України «Сучасні проблеми клінічної педіатрії» (м. Київ, 2006 р.). Окремі розділи та основні положення дисертації доповідались на засіданнях відділення епідеміології вродженої та спадкової патології ДУ «Інституту спадкової патології» АМН України (2005-2007 рр.). Дисертаційну роботу розглянуто і рекомендовано до захисту на спільному засіданні Вченої Ради ДУ «Інституту спадкової патології» АМН України та кафедри пропедевтики дитячих хвороб Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького 26 червня 2007 р.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових праць, з них 5 –журнальні статті в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 – тези доповідей в матеріалах конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, 5 додатків. Робота викладена на 182сторінках (основна частина 154 сторінки), ілюстрована 23 рисунками та 16 таблицями. Список літератури викладено на 26 сторінках, він складається з 236 інформаційних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 95 дітей. Спостереження за дітьми розпочато у віці 4,22±0,2 дні, коли і було діагностовано ПВС. Для верифікації діагнозу ПВС проводили ЕхоКГ дослідження у двомірному та М – режимах, а також доплеркардіографію (ДЕхоКГ) за допомогою ультразвукового апарата «Medison 9900». Хворих поділено на дві групи залежно від характерного для кожної з ПВС стану легеневого кровообігу: першу групу (І) склали 64 пацієнти з ПВС зі збагаченим легеневим кровообігом, другу (ІІ) – 31 дитина з вадами серця, які характеризувалися збідненим легеневим кровообігом. Наявність клінічних ознак НК в дітей, щообстежувались, визначали за класифікацією Н. О. Бєлоконь (1987). Діагностику і ступеневу диференціацію ЛГ у дітей ПВС, які характеризувались збагаченим легеневим кровообігом, проводили за допомогою ДЕхоКГ, за даними сигналу регургітації на тристулковому клапані (P. G. Yock et al., 1984). Частина хворих з ПВС – 53 (55,8 %) не вимагали стаціонарного лікування. З метою спостереження та встановлення діагнозу 25 (26,3 %) новонароджених були госпіталізовані в педіатричне відділення і 17 (17,9 %) – у відділення інтенсивної терапії новонароджених. Спостерігали за дітьми до досягнення тримісячного віку. На підставі ретельно зібраних даних перинатального анамнезу, клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень в обстежених з ПВС були виключені природжені аномалії розвитку інших органів і систем, внутрішньоутробне інфікування, інфекційні чи септичні захворювання та супутня патологія нервової системи, органів дихання, нирок, опорно–рухового апарату, яка могла би суттєво вплинути на результати досліджень. Після встановлення діагнозу діти І групи були поділені на дві однакові за чисельністю підгрупи. З метою сповільнення розвитку ЛГ цим дітям призначали інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або блокатор до рецепторів ангіотензину І. Таким чином, немовлята першої підгрупи, окрім базисної терапії, отримували каптоприл в добовій дозі 0,6 мг/кг у три прийоми, а другої – лозартан 0,5 мг/кг один раз на добу. Розподіл немовлят на підгрупи проводили рандомізовано, без врахування конкретних ПВС чи ступеня НК і ЛГ.

До групи контролю увійшло 35 здорових новонароджених у віці 4,086±0,185 днів, які народились у Львівському обласному перинатальному центрі. Важливими критеріями, які враховували при формування цієї групи, були доношена вагітність, відсутність у обстежених будь-якого захворювання чи неврологічних порушень до тримісячного віку. Матері всіх обстежених, включаючи дітей контрольної групи, дали інформовану письмову згоду на участь у дослідженні і визначенні в них маркерів ДЕ в сироватці крові. Перед початком проведення даного дослідження було отримано дозвіл комісії з питань біоетики при ДУ «Інституті спадкової патології» АМН України.

В ендотелії NO, окиснюючись, переходить в нітрит (NO₂ ^- ), а після цього в нітрат (NO₃ ^- ). Тому концентрація нітриту є об’єктивним критерієм активності нітроксидергічної системи (Ю.В.Данилович, 2001). Визначення вмісту NO₂ ^- у сироватці крові проводили спектрофотометричним методом (L.C. Green et al., 1982; H.H.W. Schmidt, 1995). Концентрацію ЕТ-1 в сироватці крові визначали імуноферментним методом з використанням діагностичної тест системи виробництва «Biomedica Medizinprodukte» (Австрія). Отримані цифрові результати обробляли методом варіаційної статистики з використанням критеріїв Стьюдента, Мана-Уітні, c² , Фішера.

Результати дослідження та їх обговорення. Серед дітей І групи однаково часто виявлялися повна атріовентрикулярна комунікація (29,6 %) і дефект міжшлуночкової перетинки (28,1 %). З однаковою частотою у немовлят цієї групи дефект міжпередсердної перетинки поєднувався з аномальним дренажем легеневих вен в праве передсердя (7,8 %) та з відкритою артеріальною протокою (7,8 %). У більшої частини пацієнтів (54,9 %) ІІ групи діагностовано тетраду Фалло і у 16,2 % - клапанний стеноз легеневої артерії.

Встановлено вищий відсоток професійних шкідливостей і шкідливих звичок у батьків пацієнтів із І (59,4 %) і ІІ (77,4 %) груп на відміну від даних групи контролю (22,9 %).

Проведено аналіз захворюваності у 95 сім’ях обстежених дітей. Найменшою (3,2 %) поширеність захворювань серцево-судинної системи (ССС) по лінії батька була у сім’ях дітей із ІІ групи. Проте, у цій групі двобічно обтяжена спадковість щодо захворювань ССС становила 41,9 % порівняно з 32,8 % у родинах немовлят із І групи. Спостерігалась суттєво вища частота (34,4 %) ураження ССС за материнською лінією у І групі пацієнтів у порівнянні із сім’ями дітей ІІ групи (19,4 %).

Усі діти, залучені у дослідження, народились доношеними і більша частина з них (61,1 %) мали масу при народженні понад 3 кг. Причому, стан двох третин (63,2 %) новонароджених з ПВС був оцінений за шкалою Апґар не менше як на 7 балів на першій і 5 хвилинах. У 24,2 % дітей з ПВС було цитогенетично підтверджено синдром Дауна. У четвертини немовлят (24,2 %) виявлено більше 6 стигм дизембріогенезу. Клінічна картина пацієнтів І групи характеризувалась задишкою, періоральним і акроціанозом, пітливістю, блідістю, а також тахікардією та шумом при аускультації серця (табл. 1).

Зміни на ЕКГ в періоді новонародженості характеризувалися синусовою тахікардією у 37,5 % дітей, а рентгенографічні ознаки збільшеного легеневого кровообігу виявлено у 7,8 % пацієнтів І групи. За допомогою ДЕхоКГ у 36 (56,3 %) немовлят визначено ЛГ І ступеня важкості, причому у 24 (37,5 %) з них вона поєднувалась з НК І ступеня і у 12 (18,8 %) – з НК ІІ ступеня важкості. ЛГ ІІ ступеня важкості виявлено у 28 (43,8 %) новонароджених. У 16 (25 %) з них в поєднанні з НК І ступеня і у 12 (18,8 %) – з НК ІІ ступеня важкості. Під час повторного інструментального обстеження немовлят із І групи у віці одного-двох місяців на ЕКГ реєструвались ознаки гіпертрофії та перевантаження правих відділів серця, а рентгенографічно – розширення стовбура

Таблиця 1

Клінічна характеристика дітей із І групи

легеневої артерії, збільшення кардіоторакального індексу та збагачення легеневого малюнку у 100 % пацієнтів. ЛГ І ступеня визначено у 15,6 % і ЛГ ІІ ступеня у 84,4 % дітей. Виявлено, що ступінь ЛГ не корелює зі ступенем НК, оскільки НК І ступеня важкості спостерігалась у 57,8 % немовлят, а ІІ ступеня – у 42,3 % дітей одно–двомісячного віку. З цього випливає, що структурні зміни легеневих судин можуть передувати появі клінічних ознак НК.

У дітей із ІІ групи у клінічній картині домінували аускультативний шум легеневого стенозу, періоральний і акроціаноз, а також тахікардія (табл. 2).

Насичення


8-09-2015, 22:59