МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Ієвлева Вікторія Іванівна

УДК: 616.714 /.716 + 616.831] – 001 – 085.27

АНТИОКСИДАНТНА ТЕРАПІЯ У ХВОРИХ З ТЯЖКОЮ

ЧЕРЕПНО-МОЗКОВОЮ ТРАВМОЮ

(клінічне дослідження)

14.01.30 – анестезіологія та інтенсивна терапія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк, 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському національному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: д. мед. н., професор Хижняк Анатолій Антонович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії.

Офіційні опоненти: д. мед. н., професор Глумчер Фелікс Семенович, Національний медичний університет. ім.О. О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії

д. мед. н., професор Курапов Євген Петрович, Донецький національний медичний університет ім.М. Горького МОЗ України, професор кафедри хірургічних хвороб стоматологічного факультету, анестезіології та реаніматології.

Захист відбудеться « 9 » жовтня 2008 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.11.600.04 при Донецькому національному медичному університеті ім.М. Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, проспект Ілліча, 16)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім.М. Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, проспект Ілліча, 16)

Автореферат розісланий « 6 » вересня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доцентА.М. Колесніков

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Удосконалення методів інтенсивної терапії у хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою (ТЧМТ) являє одну з актуальних проблем сучасної медицини. Черепно-мозкова травма (ЧМТ) – найбільш частий і тяжкий вид травматизму, що є основною причиною смерті постраждалих 20 – 40 –річного віку (В.В. Крылов, 2005, A. Regner 2001, J. L. Vincent, 2005). Частота ЧМТ коливається від 180 до 220 на 100 000 населення за рік. В Україні вона за останні 10 років зросла майже вдвічі. Тяжкі форми зустрічаються більш ніж в 40% пацієнтів з ЧМТ. Приблизно від 30 до 50% хворих з ТЧМТ гинуть, та і серед тих, що вижили повне функціональне відновлення центральної нервової системи (ЦНС) спостерігають відносно рідко (А.Ю. Лубнин, 2005, Л.В. Усенко 2006, B. N. Pannen, 2005). При несприятливому перебігу летальність може сягати більш високих цифр. Фахівці, що працюють в крупних нейрохірургічних центрах, стверджують, що серед хворих, яких доставлено до стаціонару в стані коми, при наявності великої інтракраніальної гематоми летальність може перевищувати 80% (А.А. Старченко, 2004, E. Jeremitsky, 2003). Лікування постраждалих з ТЧМТ являє і серйозну економічну проблему. Так, наприклад, в США щорічна витрата бюджету на нейротравматологічних хворих становить 40 мільярдів доларів (S. M. Fakhry, 2004).

В патогенезі пошкодження мозкової тканини у постраждалих з ТЧМТ значну роль відіграє надмірна активація процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) (Н.Б. Кармен, 2005, Н.К. Зенков, 2001, D. Salvemini, 2003). Особлива небезпека розвинення оксидантного стресу в ЦНС визначається інтенсивністю окислювального метаболізму в головному мозку. Споживання кисню його нейронами в десятки разів перевищує аналогічний показник інших тканин організму. Окрім того, головний мозок містить велику кількість ліпідів, що становить до 50% маси його сухої речовини і є субстратом ПОЛ (В.Д. Лук’янчук, 2001, В. Onteniente, 2003).

З часів створення теорії оксидантного стресу в різних галузях клінічної медицини і зокрема в нейроанестезіології широко використовуються сполуки, що мають усувати розладнання між прооксидантною і антиоксидантною ланкою про – антиоксидантної системи організму і захищати його органи і тканини від вільнорадикальних ушкоджень (Є.Г. Педаченко, 2004). Протягом більш за два десятиріччя антиоксидантна терапія проводилася за допомогою жиророзчинних препаратів, які за хімічною структурою є спорідненими до фосфоліпідного складу клітинних мембран. Іншим напрямом досліджень і лікувальної практики було використання для зменшення активності процесів вільнорадикального окислення (ВРО) речовин, що є нормальними метаболітами організму і надходять до його антиоксидантної системи (α-токоферол, аскорбат, супероксиддисмутаза). Жиророзчинний α-токоферол протягом довгого часу розглядався, як «еталонний» препарат для боротьби з вільнорадикальною агресією. Проте, наприкінці 90-х років ХХ сторіччя у науковому світі з’явилися повідомлення про слабкий ефект жиророзчинних антиоксидантів. Відкриття циклу α-токоферолу в тканинах головного мозку показало, що останні в умовах тяжкого стресу не здатні утримувати цей антиоксидант в своїх структурах навіть при достатньому його надходженні ззовні. . В умовах парентерального харчування α-токоферол входить до структури біологічних мембран через 12 – 18 годин, що треба враховувати при проведенні антиоксидантної терапії. В цей проміжок часу організм залишається недостатньо захищеним від негативних факторів оксидантного стресу. Наслідком є погіршення клінічних результатів лікування. . В теперішній час більш перспективними вважають водорозчинні антиоксиданти, що швидко розповсюджуються в усіх водних просторах організму і легко досягають місця призначення (А.А. Болдырев, 1995, Р. Wehrwein, 2002).

На сучасному етапі увагу привертають похідні 3-оксипіридіну, які крім антиоксидантної дії мають антистресорний, антигіпоксичний, протисудомний, анксіолітичний та дезінтосикаційний ефекти. Похідні 3-оксипіридіну емоксипін і мексидол широко використовуються у різних галузях медицини (кардіології, офтальмології, хірургії, неврології, інтенсивній терапії) і потрапляють до нейрохірургії (О.С. Колпикова, 2002, А.И. Карнаух, 2005, М.Д. Машковский, 2005). Можливість ефективно запобігати вільнорадикальному ушкодженню нейронів головного мозку залучає до прихильників їх використання все більше фахівців з нейроанестезіології. Проте методика проведення антиоксидантної терапії похідними 3-оксипіридіну ще й досі є недосконалою. Існує багато розбіжностей в дозах, що пропонують для антиоксидантного захисту організму. Чітко не визначено які дози препаратів повинні бути використані у хворих з ТЧМТ. Відсутня інформація про вплив окремих доз препаратів, що застосовують для захисту головного мозку на церебральну і центральну гемодинаміку та їх можливі зміни. Немає даних про зміни летальності у хворих з ТЧМТ під впливом терапії 3-оксипіридінами. І головне: на сучасному етапі чітко не визначена тактика антиоксидантної терапії: які антиоксиданти жиророзчинні або водорозчинні краще використовувати.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок дослідження включений в тематичний план кафедри медицини невідкладних станів і анестезіології як фрагмент науково-дослідницької роботи № 0104U002242 «Антистресорна терапія при пошкодженнях головного мозку різної етіології», що є складовою частиною НДР Харківського державного медичного університету.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є дослідження ефектів антиоксидантної терапії з використанням емоксипіну в постраждалих з тяжкою черепно-мозковою травмою в ранньому післяопераційному періоді і розробка оптимальної схеми її застосування.

Задачі дослідження.

Вивчити активність процесів вільнорадикального в центральній нервовій системі у постраждалих з тяжкою черепно-мозковою травмою в ранньому післяопераційному періоді за допомогою біохемілюмінесценції плазми крові, що відтікає від головного мозку.

Оцінити вплив на активність процесів вільнорадикального окислення в організмі хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою «традиційної» терапії на основі використання жиророзчинних антиоксидантів (α-токоферолу), аскорбінової кислоти і глюкокортикоїдних гормонів.

Визначити вплив різних схем антиоксидантної терапії з застосуванням емоксипіну на динаміку активності вільнорадикальних процесів організмі хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою.

Дослідити зв’язок між активацією процесів вільнорадикального окислення в центральній нервовій системі пацієнтів з тяжкою черепно-мозковою травмою і наявністю мембранних нейрональних ушкоджень за допомогою визначення активності ферментів (амінотрансфераз) у лікворі та зіставлення тяжкості ферменторрахіі з показниками активності вільнорадикального окислення.

Вивчити зміни церебральної гемодинаміки, що спостерігають у постраждалих з тяжкою черепно-мозковою травмою в ранньому періоді після операції і визначити їх динаміку під впливом тривалої інфузії емоксипіну.

Провести дослідження центральної гемодинаміки при застосуванні тривалих інфузій емоксипіну у хворих з травматичними пошкодженнями головного мозку.

На основі отриманих результатів розробити тактику антиоксидантного захисту головного мозку у пацієнтів з тяжкою черепно-мозковою травмою в ранньому посттравматичному періоді.

Оцінити клінічний ефект у хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою антиоксидантної терапії, що містить тривалі інфузії емоксипіну, на основі динаміки стану функції свідомості і летальності.

Об’єкт дослідження. Пацієнти з тяжкою черепно-мозковою травмою, яким було проведено нейрохірургічну корекцію, з оцінкою стану функції свідомості за шкалою Глазго перед операцією 8 і менше балів.

Предмет дослідження. Плазма крові. що взята з яремної вени., і спинномозкова рідина оперованих пацієнтів з тяжкою черепно-мозковою травмою, плазма крові практично здорових донорів, неврологічний статус, церебральна і центральна гемодинаміка оперованих хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведено наукове дослідження впливу комбінованої антиоксидантної терапії з використанням емоксипіну на стан процесів вільнорадикального окислення, церебральний кровообіг і показники центральної гемодинаміки у пацієнтів з тяжкою черепно-мозковою травмою. На основі біохемілюмінесцентного аналізу обгрунтовано вибрана оптимальна доза препарату «емоксипін» для корекції вільнорадикальних процесів у хворих з травматичним пошкодженням головного мозку. Проведено порівняльний аналіз ефективності роздільного і комбінованого застосування у постраждалих з тяжкою черепно-мозковою травмою схем захисту головного мозку, що містять антиоксиданти α-токоферол і емоксипін. Констатовано наявність безпеки для церебральної і центральної гемодинаміки тривалих інфузій емоксипіну в дозі, що дорівнює 10 мг / кг на добу. Виявлено, що оптимальним методом антиоксидантного захисту головного мозку, що сприяє зниженню смертності хворих. є комбіноване застосування в пацієнтів з тяжкою черепно-мозковою травмою α-токоферолу і емоксипіну в дозі 10 мг / кг на добу.

Практична значимість одержаних результатів. Практична значимість результатів дослідження полягає в обгрунтованому удосконаленні тактики антиоксидантної терапії у хворих з травматичними пошкодженнями головного мозку. Запропоновано з самого початку лікування використовувати для захисту головного мозку водорозчинні (емоксипін) і жиророзчинні (α-токоферол) антиоксиданти. Ефект водорозчинних антиоксидантів, які швидко розповсюджуються у водних просторах організму є негайним, проте недостатнім. Посилення ефекту антиоксидантної терапії відбувається по мірі включення у метаболізм жиророзчинного α-токоферолу. Розробка такої схеми лікування дозволила достовірно покращити результати лікування постраждалих з тяжкою черепно-мозковою травмою. Матеріали дисертації використовуються у навчальнім процесі, що проводять із студентами, лікарями-інтернами і клінічними ординаторами Харківського державного медичного університету. Розроблена схема антиоксидантного захисту головного мозку розповсюджена в лікувальній роботі відділення інтенсивної терапії і 3-х нейрохірургічних відділень Харківської клінічної лікарні швидкої і невідкладної допомоги, а також у практиці відділення інтенсивної терапії і нейрохірургічного відділення обласної клінічної лікарні м. Харкова.

Особистий внесок здобувача. Автором персонально проаналізована наукова література по обраній темі, проведено інформаційний пошук. Разом з науковим керівником сформульовані мета і задачі дослідження, обговорені висновки, практичні рекомендації, розроблена тактика антиоксидантного захисту головного мозку у хворих з його травматичними пошкодженнями. Автор взяв участь у проведенні методів інтенсивної терапії в усіх постраждалих з тяжкою черепно-мозковою травмою, результати обстеження яких увійшли в матеріали дисертації, самостійно провів клінічне дослідження всіх хворих, підготував предмет дослідження, провів біохемілюмінесцентний аналіз, вивчив активність ферментів в спинномозковій рідині, провів дослідження кровообігу. Статистична обробка одержаних результатів, огляд літератури, 3 розділи власних досліджень автором виконані самостійно.

Апробація результатів дисертації. Про результати дослідження зроблено доповіді на засіданнях Харківського наукового медичного товариства, асоціації анестезіологів м. Харкова і Харківської області. Результати роботи представлено в матеріалах ювілейної науково-практичної конференції анестезіологів України в м. Ялта (2003), в матеріалах IV Національного конгресу анестезіологів України в м. Донецьк (2004), в матеріалах науково-практичної конференції з міжнародною участю «Від фундаментальних досліджень – до прогресу в медицині» в м. Харків (2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових робіт, з яких 3 містяться у спеціалізованих наукових виданнях і 3 – в збірниках науково-практичних конференцій і IV Національного конгресу анестезіологів України.

Об’єм і структура дисертації. Дисертація виконана на 139 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 6 таблицями, 7 рисунками. Робота складається із вступу, 3 розділів (огляд літератури, матеріали і методи дослідження, розділу власних досліджень), аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури із 220 джерел, з яких 133 вітчизняних і 87 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В процесі роботи проводилася інтенсивна терапія і обстеження 106 пацієнтів з тяжкою черепно-мозковою травмою (ТЧМТ). Всі хворі з ТЧМТ були оперовані в умовах комбінованої загальної анестезії. Для отримання репрезентативних результатів в дослідження включено тільки пацієнтів, які перед операцією мали оцінку за шкалою Глазго 8 і менше балів. (LangE. W. 2003). Для здійснення мети дослідження і вирішення його задач було виділено такі групи хворих.

Група 1 – 25 постраждалих з ТЧМТ. яким для захисту головного мозку від оксидантного стресу вводили α-токоферол в дозі 4,5 ± 0,5 мг / кг на добу, аскорбінову кислоту в дозі 6,5 ± 0,5 мг / кг на добу і дексаметазон в дозі 0,5 мг / кг на добу. Дексаметазон в усіх групах хворих застосовувався тільки в перші 2 доби інтенсивної терапії. Приводом для призначення дексаметазону був той факт, що на початок 2000 року глюкокортикоїдні гормони використовувалися у складі схем інтенсивної терапії хворих з ТЧМТ в 2/3 нейрохірургічних клінік Європи (В.І. Цимбалюк. 2002, D. Yates, 2000).

Наступна група – група 2 – 51 пацієнт з ТЧМТ, яким окрім лікування, що було застосовано в групі 1, протягом 5 днів після нейрохірургічної корекції додатково проводилися тривалі (протягом 20 – 24 годин) інфузії емоксипіну в дозі 10 мг / кг на добу.

Група 3 – 6 пацієнтів з ТЧМТ, яким окрім терапії, що проводилася в групі 1, інфузії емоксипіну були застосовані в дозі 1 мг / кг на добу.

Група 4 – 8 постраждалих з ТЧМТ, яким окрім схеми лікування, що була використана в групі 1, додатково вводили емоксипін в дозі 5 мг / кг на добу.

Група 5 – 6 хворих з ТЧМТ, яким окрім терапії, що використана в групі 1. Проводили тривалі інфузії емоксипіну в дозі 15 мг / кг на добу.

Група 6 – 10 пацієнтів з ТЧМТ, що після операції не отримували α-токоферолу. Їм проводилися тривалі інфузії емоксипіну в дозі 10 мг / кг на добу.

Основними методами дослідження у постраждалих з ТЧМТ були вивчення активності процесів вільнорадикального окислення (ВРО) за даними хемілюмінесценції плазми крові, що взята із яремної вени з боку пошкодженої гемісфери головного мозку, визначення у спинномозковій рідині постраждалих активності амінотрансфераз, реоенцефалографія, інтегральна тетраполярна реографія, динаміка оцінки стану функції свідомості за шкалою Глазго і показники летальності. . Обстеження хворих проводилося протягом 5 діб їх перебування в відділенні інтенсивної терапії. . В роботі представлено результати, що одержано в 1-у. З-ю і 5 –у добу лікування після операції.

Статистична обробка результатів дослідження проведена на комп’ютері IBMPC/ATPentium з використанням t-критерію Стьюдента, z-критерію, та коефіцієнту рангової кореляції Спірмена за допомогою програмних пакетів МSOfficeXP (ліцензія №18431447 від 19.11. 2004). Статистично достовірними вважали результати із значенням р<0,05.

На наступній сторінці автореферату розміщено зведену таблицю розподілу хворих за групами (таблиця 1).

Таблиця 1. Характеристика обстежених хворих з ТЧМТ і розподіл за

групами.

Примітка. СГ – субдуральна гематома; ІГ – інтрацеребральна гематома; ЕГ – епідуральна гематома.

Дані хемілюмінесцентного аналізу плазми крові з яремної вени пацієнтів з ТЧМТ порівнювали з показниками надслабкого світлення плазми крові 20 здорових донорів з вен ліктьового згину. . Негайно після операції і наприкінці 1-ї доби інтенсивної терапії у постраждалих з ТЧМТ виявлено ознаки надмірної активації процесів ВРО. Середні показники максимуму індукованого світлення у донорів склали Мах = 208 ± 44 імп. / с, а світлосума за 180 с S = 21526 ± 1358 імп. Значення величини кута t, що відбиває спроможність антиоксидантних систем організму, у донорів коливалася в межах 82° - 88° і прагнула до 90°. В протилежність – максимальна інтенсивність індукованої хемілюмінесценції і світлосума надслабкого світлення в усіх хворих були вищими у порівнянні з донорами більш ніж у 1,5 разу. По мірі продовження інтенсивної терапії з антиоксидантним захистом мозку надалі було встановлено, що показники активності ВРО зменшуються в усіх групах що вивчали. Проте, на основі даних статистичного аналізу було знайдено, що оптимальним методом антиоксидантного захисту ЦНС було використання схеми лікування, яка включала комбіноване застосування α-токоферолу, вітаміну С в сполуці з тривалими інфузіями емоксипіну в дозі 10 мг / кг на добу. До кінця 1-ї доби показник Мах індукованого світлення достовірно (р=2,941Е–13) знижувався з 346 ± 48 до 219 ± 38 імп / с, а світлосума


8-09-2015, 19:54