Клініко-генетичні співвідношення геморагічних інсультів та патогенетично-гемодинамічне обґрунтування лікувальної тактики при субарахноїдальних крововиливах

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П. Л. ШУПИКА

ДОРОШЕНКО ОЛЕКСАНДР ОЛЕКСАНДРОВИЧ

УДК 616-071+616.831-005+616-092+616-08+616.151.5

14. 01. 15 – нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ, 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Герасимчук Роман Дмитрович , Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри нервових хвороб

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Шкробот Світлана Іванівна, Тернопільський державний медичний університет ім. Горбачевського І.Я., МОЗ України, завідувач кафедри неврологiї, психiатрiї, наркологiї та медичної психології;

доктор медичних наук, професор Пашковський Валерій Мелетійович , Буковинський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри нервових хвороб, психіатрії та медичної психології.

Захист дисертації відбудеться « 20 » березня 2008 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий « 15 » лютого 2008 р.

Вчений секретарспеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук Каліщук-Слободін Т. М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цереброваскулярні захворювання є однією з актуальних медико-соціальних проблем сучасної неврології, що обумовлено їх значною долею в структурі захворюваності, інвалідності та смертності населення (Виленский Б. С., 2002; Зозуля І. С., Бобро-ва В. І., Зозуля А. І, 2004; Шкробот С.І., Салій З.В., Гара І.І., Стоян С.Б., Заверуха Г.В., 2004; Фогт Н. А., 2002). В Україні в 2005 році показник захворюваності на мозковий інсульт становив 255,4 на 100 тис. населення (Волошин П. В., Міщенко Т. С., 2006).

Смертність від інсульту в розвинених країнах займає третє місце, поступаючись лише ішемічній хворобі серця і раку всіх локалізацій (KurtzkeJ.F., 1985; Фейгин В.Л., 1996; Пашковський В.М., 1997). Частота субарахноїдальних крововиливів (САК) складає, за даними різних авторів, від 12 до 19 (Акимов Г. А., Одинак М. М., 2000) випадків на 100 тис. населення в рік. Незважаючи на сучасні технології діагностики та лікування, наслідки захворювання залишаються незадовільними.

Аналіз змін мозкової гемодинаміки, коагуляційних та нейромедіаторних механізмів при субарахноїдальному крововиливі показав, що на 1-3 доби захворювання відмічається погіршення як реологічних, так і коагуляційних показників крові, що проявляється гіперагрегацією, гіперв’язкістю і гіперкоагуляцією (Токарчук О.А., 2001).

Особливий інтерес представляє оцінка динаміки наростання і зворотного розвитку церебрального ангіоспазму методом транскраніальної допплерографії (Шахнович А.Р., Шахнович В.А., 1996). Ангіоспазм підтримується гематином|, який каталізує перекисне| окислення ліпідів з|із| утворенням перекису арахідонової| кислоти, і оксигемоглобіном, при відновленні якого утворюються вільнорадикальні форми кисню, що каталізують синтез простагландину| F_2a ,тромбоксану| А₂ та інгібують Са-АТФ-азу, що сприяє інфлюксу| іонів кальцію в міофібрили| артерій. Виникає замкнуте|хибний| коло|коло|, наслідком|наслідком| чого за певних умов є|з'являється,являється| тромбоутворення (Виленский Б.С, Семенова Г.М., Широкова Е.А., 1992; Голік В.А., 2003). Порушення метаболізму Са²⁺ займає центральне місце при відстроченому спазмі (DyatlovV.A., MakovetskaiaV.V., etal., 1998). Як ми бачимо, патологічний процес, який розвивається при САК, є дуже складний і потребує всестороннього вивчення. Нами було запропоновано вивчити мозкову гемодинаміку, гемостаз, процеси перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), оскільки вони є взаємопов’язані і можуть підвищувати інтенсивність один одного.

Цим пояснюється увага до поглибленого дослідження ролі судинних, метаболічних, біохімічних, автоімунних механізмів пошкодження тканини мозку при САК та вивчення впливу комбінацій різних препаратів на розвиток артеріального спазму та його пошкоджуючого впливу (Герасимова М.М., Актипина Ю.В., 2003, HoylaertsM.F., ThysC. et al. 1998).

У роботах, присвячених огляду літератури останніх років (Крылов В. В., Куликов В. В. и др., 1995), для лікування вазоспазму був запропонований німодипін. Він характеризується як васкулярний дилятатор, дезагрегант, нейропротектор і антиоксидант, проходить через ГЄБ, покращує церебральний кровотік і має проти ішемічну дію, що було підтверджено плацебо-контрольованими дослідженнями (Лубнин А.Ю., Шмиглевский А.В., Сазонова О.Б. 1997;ForconiS., TurchettiV., CappelliR., 1999). Чинники|фактори|, за допомогою яких німодипін| проявляє|виявляє| сприятливу дію, залишаються до кінця не зрозумілими. І хоча, за даними деяких літературних джерел (Лобас А.В., 1990), блокада потенціалзалежних кальцієвих каналів не забезпечує значного захисту від ішемії, нейропротекторні властивості блокаторів кальцієвих каналів потребують подальшого вивчення.Тому детальне вивчення дії німотопу має важливе значення для удосконалення терапевтичного впливу на стан систем коагуляції та фібринолізу при САК.

Враховуючи те, що в літературі недостатньо широко висвітлено можливість покращення ноотропного, антигіпоксичного, вазотропного та реологічного ефекту у хворих із субарахноїдальним крововиливом, нами було запропоновано використання фезаму, який у деяких роботах (Савченко Л.В., Дзубан Е.М., Лукьянчук В.Д., 1996; Посохова К.А., Ніколаєва В.В., 2003; DikovaM., NikolovaM., NikolovR., 1998) представлений як препарат, що володіє|посилює| антигіпоксичною, помірною антиагрегантною| активністю |, зменшує тонус гладкої мускулатури судин|посудин| головного мозку, стимулює обмінні|змінні| процеси в ЦНС|, покращує інтеграційну функцію головного мозку.

Здатність німотопу та фезаму впливати на активність оксидантних процесів в організмі при субарахноїдальному крововиливі залишається маловивченою.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках науково-дослідної роботи Івано-Франківського державного медичного університету „Клініко-патогенетичне обґрунтування лікувальної тактики при цереброваскулярних захворюваннях на Прикарпатті” (№ державної реєстрації 0105U005061).

Мета дослідження. Оптимізація діагностичної і лікувальної тактики у хворих із субарахноїдальними крововиливами на підставі вивчення особливостей церебральної гемодинаміки, систем коагуляції, фібринолізу та оксидантного гомеостазу.

Завдання дослідження:

1. З’ясувати вплив генетично обумовлених факторів ризику на розвиток геморагічних інсультів.

2. Дослідити стан церебральної гемодинаміки в гострому періоді субарахноїдального крововиливу та паренхіматозного геморагічного інсульту.

3. Визначити стан систем коагуляції, фібринолізу та оксидантного гомеостазу в гострому періоді субарахноїдального крововиливу.

4. Дослідити зміни церебральної гемодинаміки, особливості систем коагуляції, фібринолізу та оксидантної системи при комплексному лікуванні субарахноїдального крововиливу із застосуванням препарату німотоп.

5. Визначити зміни церебральної гемодинаміки, особливості систем коагуляції, фібринолізу та оксидантної системи при комплексному лікуванні субарахноїдального крововиливу із застосуванням комбінації препаратів німотоп+фезам.

6. Обґрунтувати доцільність впровадження в комплексну терапію субарахноїдального крововиливу комбінації препаратів німотоп+фезам.

Об’єкт дослідження: субарахноїдальний крововилив, паренхіматозний геморагічний інсульт.

Предмет дослідження: ступінь неврологічного дефіциту, показники церебральної гемодинаміки, систем коагуляції, фібринолізу та оксидантної системи у хворих із субарахноїдальним крововиливом під впливом німотопу та комбінації німотопу з фезамом та у хворих із паренхіматозним геморагічним інсультом.

Методи дослідження. Для підтвердження діагнозу інсульту проводили клініко-неврологічне обстеження, рентгенівську комп’ютерну томографію головного мозку, люмбальну пункцію, екстра- та транскраніальну допплерографію та ангіографію судин головного мозку, дослідження згортальної та протизгортальної систем крові, оксидантної системи проводили за загальноприйнятими методиками. Також проводилася статистична обробка отриманих результатів.

Наукова новизна отриманих результатів.

Вперше на основі багатофакторного дослідження, використовуючи комплексний підхід до оцінки ролі змін церебральної гемодинаміки, стану оксидантної системи організму та стану систем коагуляції і фібринолізу, патогенетично обґрунтовано застосування комбінації препаратів німотоп+фезам у хворих із субарахноїдальним крововиливом у гострому періоді. Проведено оцінку основних відмінностей за вказаними показниками між субарахноїдальним та геморагічним інсультом.

Встановлено позитивний вплив німотопу на нормалізацію параметрів церебральної гемодинаміки при субарахноїдальному крововиливі, що сприяє попередженню ішемічних ускладнень.

Патогенетично обґрунтовано застосування в комплексному лікуванні хворих із субарахноїдальним крововиливом комбінації препаратів німотоп+фезам під контролем показників коагулограми, встановлено їх ефективний вплив на стан системи коагуляції, оксидантну систему та параметри церебральної гемодинаміки.

Практичне значення отриманих результатів.

На підставі даних клінічних, біохімічних та інструментальних методів дослідження удосконалено критерії прогнозування перебігу субарахноїдальних крововиливів у гострому періоді.

На підставі клініко-біохімічного та інструментального методів дослідження доведена доцільність застосування комбінації препаратів німотоп+фезам для корекції параметрів церебральної гемодинаміки, оптимізації реологічних властивостей крові та зменшення проявів оксидантного стресу у хворих на субарахноїдальний крововилив у гострому періоді. Комбінація цих препаратів рекомендована для практичного застосування, що дасть можливість удосконалити лікувальну тактику і скоротити термін перебування хворих у стаціонарі в гострому періоді.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно розроблено програму дослідження, сформульовано мету і завдання дослідження, проведено інформаційний пошук по темі дисертації, сформовано основні групи спостереження та розроблено комплекс клінічних, лабораторних та інструментальних обстежень.

Здобувач особисто провів підбір хворих, опрацював первинну документацію, клініко-неврологічне обстеження хворих, збір даних лабораторних та інструментальних досліджень, спостереження за перебігом захворювання під впливом лікування. Самостійно опрацював отримані в дослідженні результати на основі методів варіаційної статистики.

Дисертантом самостійно написано всі розділи дисертації, проведено аналіз та узагальнення результатів, підготовлено оригінальні статті за результатами дослідження.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження впроваджені в роботу неврологічних відділень Івано-Франківської обласної клінічної лікарні та міської центральної клінічної лікарні, а також представлені та обговорені на Ювілейному VІІІ з’їзді ВУЛТ (Івано-Франківськ, 2005), Міжнародній науково-практичній конференції „Проблеми клінічної неврології: історія, сучасність, перспективи” (Львів, 2005), Другій західноукраїнській конференції невропатологів та нейрохірургів у м. Ужгороді (2004), міжвузівській науковій конференції молодих вчених та студентів (Івано-Франківськ, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з них – 4 одноосібні статті в наукових фахових виданнях ВАК України та 6 тез доповідей.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 187 сторінках машинописного тексту і містить вступ, огляд літератури, характеристику методів дослідження, три розділи власних досліджень, аналіз і узагальнення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації, список літератури.

Робота ілюстрована 31 малюнком і 23 таблицями.

Список використаних джерел включає 304 наукові праці, з них 189 – кирилицею, 115 – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. В основу роботи покладено комплексне обстеження 87 хворих із субарахноїдальним крововиливом (САК) та 84 хворих із паренхіматозним геморагічним інсультом (ПГІ). Контрольну групу становили 20 практично здорових осіб аналогічного віку, що й хворі на інсульт. Групою порівняння були хворі з ПГІ.

Всі хворі перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні судинної неврології Івано-Франківської обласної клінічної лікарні та відділенні судинної неврології центральної міської клінічної лікарні м. Івано-Франківська. Діагноз ґрунтувався на даних анамнезу, оцінці скарг, результатів детального дослідження неврологічного статусу, клініко-інструментальних методів обстеження (комп’ютерна томографія, ТКДГ, люмбальна пункція, ангіографія судин головного мозку), біохімічного аналізу крові, показників згортальної системи крові. За допомогою аксіальної комп’ютерної томографії оцінювалися ступінь тяжкості САК, а при наявності паренхіматозного компоненту – локалізація, об’єм внутрішньомозкових крововиливів, наявність і ступінь дислокаційного синдрому.Ангіографічне обстеження було проведено у 38 хворих (43,68%) у перші 3 доби від початку захворювання. За результатами УЗДГ визначалися локалізація, поширеність, ступінь вираженості атеросклеротичних змін і артеріального вазоспазму. При обстеженні звертали увагу на спадкову схильність до судинних захворювань (атеросклероз, гіпертонія, цукровий діабет, антигени крові по системі АВО, конституція), вживання алкоголю, куріння, часті емоційні перевантаження, супутні судинні компрометуючі захворювання (ішемічна хвороба серця, ожиріння, хронічні захворювання нирок, печінки, підшлункової залози).

Ультразвукову допплерографію проводили на допплеросонографі “Multigon 500 M” (США). Для аналізу стану гемодинаміки при САК та ПГІ датчиком з частотою 2 МГц у пульсуючому режимі роботи проводили транскраніальну локацію середньомозкової артерії (СМА), біфуркації внутрішньої сонної артерії (ВСА), сифону ВСА, передньомозкової артерії (ПМА), хребетних артерій (ХА) та основної артерії (ОА). Характеристику кровотоку в інтракраніальних артеріях проводили на основі якісної та кількісної оцінки спектрограми. Математична обробка сигналу дозволяла визначити систолічну (максимальну), середню і діастолічну (мінімальну) частоти (швидкості) кровотоку та розрахункові індекси циркуляторного опору – індекс резистентності (RI) Пурсело та пульсаційний індекс (PI) Гослінга.

Для оцінки коагуляційної ланки гемостазу використовували показники активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), протромбінового часу (ПЧ), протромбінового індексу (ПІ), міжнародного нормалізаційного відношення (МНВ), тромбінового часу (ТЧ) та фібриногену (ФГ). Стан фібринолітичної системи крові оцінювали за показником фібринолітичної активності (ФА) по М. А. Котовщиковій і Б. І. Кузнику (1962) та за рівнем плазмін – б₂ -антиплазмінового комплексу (РАР). Всі вищеперераховані показники визначали за допомогою наборів реактивів фірми „Human” (Німеччина) на 2-канальному коагулометрі HUMACLOT DUO фірми „Human” (Німеччина) і спектрофотометрі PV 1251С ООО ”Солар – Україна” (Харків, Україна). Визначення РАР-комплексу проводили на фотометрі – аналізаторі імуноферментному Stat Fax 303+ (Awareness Technology, INC) при 450 нм.

Для оцінки рівня окислення біомолекул (оксидантного стресу) визначали вміст у плазмі крові ТБК-активних продуктів і окислювальної модифікації білків (ОМБ) із застосуванням спектрофотометра „Specord M40” (Німеччина) при довжині хвилі 535 нм та 370 нм.

Залежно від способу лікування всі хворі на САК (87) були поділені на 3 рівноцінні за складом групи: І група (порівняльно-контрольна) – 31 хворий – отримували традиційне лікування САК, ІІ група – 29 хворих – отримували комплексну терапію САК, яка включала традиційну терапію із застосуванням антагоніста кальцію німотопу, ІІІ група – 27 хворих – отримували комплексну терапію САК, яка включала традиційну терапію із застосуванням німотопу+фезам.

Традиційне лікування інсультів включало базову й диференційовану терапію САК: нормалізація функції дихання, серцево-судинної системи, підтримання оптимального рівня гемодинаміки, корекцію водно-сольового обміну й кислотно-лужного стану, усунення психо-моторного збудження й вегетативних гіперреакцій; діцинон, пірацетам, церебролізин, контрікал, сульфат магнезії, кетанов, б–токоферол, вітаміни групи В (Метод. Рекоменд. МОЗ України, 2005).

Методика застосування антагоніста кальцію німодіпіну та комплексного препарату фезам в групі обстежуваних була такою: препарат німотоп (Nimotop, німодипін фірми „Bayer”) призначали по 2 таблетки (60 мг) 6 разів на добу peros протягом 21 дня; препарат фезам (Fezam, що містить 400 мг пірацетаму та 25 мг цінаризину фірми „Балканфарма”) призначали по 2 капсули 3 рази на добу perosіз 6 дня захворювання протягом 21 дня. Визначення показників церебральної гемодинаміки, згортальної, протизгортальної та оксидантної систем крові проводили перед призначенням німотопу чи німотопу+фезам та після курсу комплексної терапії. Кожен хворий (чи його рідні) давав згоду на застосування методу лікування після ознайомленняз результатами і можливими ускладненнями.

Отримані в результаті досліджень дані опрацьовували методами варіаційної статистикиз використанням програми „Microsoft Excel”.

Результати дослідження та їх обговорення. При клініко-неврологічному обстеженні виявилося, що середній вік хворих на САК складав 52,9±1,56 років, причому 53% пацієнтів перебували у віковій групі до 55 років (при ПГІ – 52,25±1,25 років, до 55 років – 52% хворих). У 95,4% хворих САК починався загальномозковою симптоматикою (при ПГІ – у 94,04%), у 41,38% випадків розвивався після психоемоційного навантаження, що спричиняло підвищення АТ (при ПГІ – у 45,2%). Крім того, субарахноїдальні крововиливи часто розвивалися на фоні фізичного чи розумового перевантаження – 31,03% випадків.

Основними етіологічними факторами САК були: аневризми вілізієвого кола – 54,3% (ПГІ – 15,48%), гіпертонічна хвороба – у 36,3% хворих (ПГІ 59,6%), атеросклероз – у 9,4% (ПГІ – 21,43%). За конституційними ознаками серед хворих на САК було дещо більше гіперстеніків (41,38%), ніж нормостеніків (36,78%) (при ПГІ переважала гіперстенічна конституція – 55,95%). В родині таких хворих із патології, пов’язаної із захворюванням головного мозку судинного характеру, частіше зустрічалися артеріальна гіпертонія – 35,1% (при ПГІ – 59,09%), раптові смерті – 18,9% (при ПГІ – 20,45%) та дещо рідше атеросклероз – 10,81% (при ПГІ – 20,45%). У обстежених осіб з геморагічними інсультами розподіл за групами крові пройшов таким чином: О (І) – 90 (34,1%), А (ІІ) – 84 (31,8%) (p<0,05), В (ІІІ) – 61 (23,1%), АВ (ІV) – 29 (11,0%) (r<0,1>0,05). Виявлено статистично вірогідне зменшення частоти геморагічних інсультів у хворих із групою крові А (ІІ) – 31,8% проти 41,6 % у контрольній групі (r<0,05), та значне збільшення кількості осіб із групою АВ (IV) – 11,0% проти 7,3% (r<0,1) та хворих з групою В(ІІІ) – 23,1% проти 18,8% контрольної групи (р<0,1>0,05). Таким чином, прослідковувалася деяка спадкова схильність до інсультної патології. Виявлена залежність ПГІ від системи АВО потребує глибшого вивчення і обстеження більшої кількості хворих.

Клініко-анатомічна форма САК оцінювалася згідно з класифікацією Лебедєва В. В. з співавт. (Лебедев В. В., Крылов В. В., Холодов С. А., Шелковский В. Н., 1996.), у зв’язку з чим виділені наступні клінічні групи: група І – неускладнений САК – 56 (64,36%) хворих, група II – субарахноїдально-паренхіматозний крововилив – 17 (19,54%) хворих, група III – субарахноїдально-вентрикулярний крововилив – 9 (10,34%), група IV – субарахноїдально-паренхіматозно-вентрикулярний (змішаний) крововилив – 4 (4,6%), група V – субарахноїдальний крововилив з оболонковими (ізольованими або спільними з інтрапаренхіматозними) або шлуночковими гематомами – 1 (1,15%) хворих.

Глибина неврологічного дефіциту, яку оцінювали за шкалою Hunt W.C., Hess R.M. (1968), (Н-Н) була такою: І ступінь – 10 (12%) обстежених; II ступінь – 48 (55%) обстежених; III ступінь – 22 (25%) обстежених; IV ступінь – 5 (6%) обстежених; V ступінь – 2 (2%) обстежених.

Середній рівень неврологічного дефіциту при САК (згідно зі шкалою Скворцової В.І. та Гусєва Є.І.) становив 32,88±2,7 балів,

8-09-2015, 22:15

Страницы: 1 2 3

Клініко-генетичні співвідношення геморагічних інсультів та патогенетично-гемодинамічне обґрунтування лікувальної тактики при субарахноїдальних крововиливах

Разделы сайта