Захворюваність, поширеність та особливості перебігу хронічного гепатиту в осіб, які зазнали впливу малих доз іонізуючого випромінювання

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

„НАУКОВИЙ ЦЕНТР РАДІАЦІЙНОЇ МЕДИЦИНИ”

ГАСАНОВ Анвер Аждарович

УДК 616-001.28:616.36-002 .2 -036. 1

ЗАХВОРЮВАНІСТЬ, ПОШИРЕНІСТЬ ТА ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ В ОСІБ, ЯКІ ЗАЗНАЛИ ВПЛИВУ МАЛИХ ДОЗ ІОНІЗУЮЧОГО ВИПРОМІНЮВАННЯ

03.00.01 - радіобіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті клінічної радіології ДУ “Науковий центр радіаційної медицини АМН України”, м. Київ

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор Коваленко Олександр Миколайович , Інститут клінічної радіології ДУ „Науковий центр радіаційної медицини АМН України”, завідувач відділу радіоіндукованої загальної та ендокринної патології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Талько Вікторія Василівна, Інститут експериментальної радіології ДУ „Науковий центр радіаційної медицини АМН України”, завідувач відділу радіобіології, директор

доктор медичних наук, професор Ткач Сергій Михайлович , професор кафедри факультетської терапії № 1 з курсом післядипломної підготовки з гастроентерології та ендоскопії Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця

Захист відбудеться „27 ” травня 2008 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.562.01. ДУ „Науковий центр радіаційної медицини АМН України” (03115, м. Київ, просп. Перемоги, 119/121)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ „Науковий центр радіаційної медицини АМН України” (04050, м.Київ, вул. Мельникова, 53)

Автореферат розісланий „ 25 ” квітня 2008 р.

Вчений серетар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат біологічних наук _____________________ Л.О.Ляшенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Згідно із сучасними уявленнями, печінка належить до радіочутливих органів [В.Г.Пінчук и соавт., 1991; П.Н.Любченко и соавт., 1994; Л.А.Горчакова, 1997; Cristeaetal., 2004; Я.Г.Іванушко, Г.М.Чоботько, 2005]. Радіогенні зміни в органах і тканинах організму людини і тварин, у тому числі, у печінці, реалізуються через механізми вільнорадикального окиснення, ліпопероксидації, окиснювальної модифиікації білків та нуклеїнових кислот при окиснювальному стресі [М.О.Дружина і співавт., 1992; Я.І.Серкіз,1992; 2003; В.А.Барабой, 1992; 2005; Г.М.Чоботько, 2001; И.Э.Кириллов, 2004; Я.Г.Іванушко, 2000].

Результати експериментальних досліджень та клініко-патоморфологічних спостережень свідчать, що печінка – орган пізнього реагування на вплив іонізуючого випромінювання внаслідок комплексного ураження паренхіми та судин [Л.А.Беспалова, В.С.Романов, 1978; Alexandrov, 1982; В.Г.Передерий, С.М.Ткач, 1986; В.Г.Пинчук и соавт., 1992; С.П.Ярмоненко и соавт., 1992; Furitzu, 1996; Д.І.Комаренко, О.О.Швайко, 2003; С.П.Ярмоненко, 2004].

В структурі непухлинних захворювань хвороби гепатобіліарної системи, на які страждає близько половини учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС (УЛНА) та евакуйованого з м.Прип’яті населення, найчастіше визначаються хронічний гепатит, дискінезія жовчовивідної системи, хронічний некалькульозний холецистит [Н.И.Омельянец и соавт., 1993; В.А.Бузунов и соавт., 1999; В.И.Путинцев, Н.В.Козлова, 2001; Д.И.Комаренко и соавт.; 1996; 2001].

Розрахунок коефіцієнтів ексцесу абсолютного ризику розвитку деяких хронічних непухлинних захворювань серед УЛНА у різні терміні після аварії на ЧАЕС показав, що найвищий розвиток захворювань печінки та підшлункової залози припадає на проміжок часу 5-7 років (показник 11,77 EAR/10і люд.-років Зв). В період 8-10 років після участі у ліквідації наслідків Чорнобильської катастрофи цей ризик менше майже в 1,5 рази (8,32), а в період 1-4 роки – майже в 3 рази (5,90) [Е.В.Родонежская, 2004].

У поаварійному періоді поступово збільшується кількість осіб працездатного віку, визнаних інвалідами внаслідок захворювання печінки [А.В.Ипатов и соавт., 2001].

Починаючи з другого десятиріччя після аварії відмічається збільшення кількості виявлених випадків хронічного гепатиту та цирозу печінки [К.В.Бажан і співавт., 1996; Д.И.Комаренко и соавт., 2000; В.С.Ткачишин, 2000].

В УЛНА, померлих з різних причин, визначені деструктивно-дистрофічні зміни печінкової тканини [B.С.Ткачишин, 1998]. Захворювання гепатобіліарної системи в УЛНА перебігають з різним ступенем виразності мезенхімально-запального та цитолітичного синдромів, супроводжуються порушеннями білкового та пігментного обміну [D.Komarenkoetal., 2003].

Визначення ролі іонізуючого випромінювання у розвитку хронічного гепатиту в осіб різних категорій спостереження, постраждалих внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС, є складовою частиною актуального напрямку дослідження, спрямованого на з’ясування закономірностей формування та розвитку непухлинних хвороб за умов впливу короткочасного та хронічного опромінення в малих дозах та необхідним щодо наукового обгрунтування удосконалення діагностично-профілактичних заходів.

. Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках комплексних НДР Інституту клінічної радіології ДУ “Науковий центр радіаційної медицини АМН України”: “Розробка системи заходів щодо профілактики та лікування осіб, які постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС”, підтема “Моніторинг стану гепатобіліарної системи у осіб, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС” (№ держреєстрації 0196U010101); “Вивчення закономірностей виникнення, механізмів розвитку та особливостей перебігу найбільш розповсюджених захворювань у постраждалих, що віднесені до критичних груп. Розробка системи лікувально-реабілітаційних заходів, первинної і вторинної профілактики патологічних станів”, підтема “Pозробка методології профілактичних і лікувальних заходів для мінімізації хронічних захворювань гепатобіліарної системи на основі проспективного вивчення клінічних особливостей перебігу патології печінки і жовчовивідної системи в учасників ЛНА на ЧАЕС у віддаленому післяаварійному періоді” (№ держреєстрації 0199U003595); “Вивчити хронічні дифузні захворювання печінки у ліквідаторів наслідків аварії на Чорнобильській АЕС у віддалені строки після опромінення” (№ держреєстрації 0104U003634).

Мета дослідження. Визначити роль радіаційного чинника у розвитку та перебігу хронічного гепатиту в осіб різних категорій спостереження, які зазнали впливу малих доз іонізуючого випромінювання внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС.

Завдання дослідження.

1. Визначити захворюваність та поширеність хронічного гепатиту у дорослих осіб чоловічої статі, постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС, в динаміці тривалого спостереження упродовж 1992-2004 рр.:

а) УЛНА 1986-1987 рр., діапазон еквівалентних доз 0,17- 0,98 Зв;

б)УЛНА 1986-1987 рр., евакуйованих із зони відчуження, які продовжили роботу вахтовим методом, діапазон доз опромінення 0,23- 0,91 Зв;

в) евакуйованих з м. Прип’яті, діапазон доз 1,4 – 252 мЗв;

г) мешканців 3-ї зони радіоактивного забруднення (середня накопичена доза 8,29 мЗв);

д) мешканців 4-ї зони радіоактивного забруднення (середня накопичена доза 5,09мЗв).

2. Дослідити вплив іонізуючого випромінювання на перебіг хронічного гепатиту: а) визначити діагностичне і прогностичне значення печінкових синдромів хронічного гепатиту (цитолітичного, імунозапального, холестатичного та печінково-клітинної недостатності);

б)охарактеризувати клінічні прояви позапечінкових синдромів хронічного гепатиту;

в) оцінити ефективність лікування хронічного гепатиту.

3. Визначити роль іонізуючого випромінювання у формуванні та перебігу хронічного гепатиту у поєднанні з впливом інших традиційних чинників ризику розвитку цього захворювання.

Об’єкт дослідження: Вплив іонізуючого випромінювання на формування та розвиток хронічного гепатиту в осіб чоловічої статі - УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр., опромінених в діапазоні доз 0,17- 0,98 Зв; УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр., евакуйованих із зони відчуження, які продовжили роботу вахтовим методом, опромінених в діапазоні доз 0,23 - 0,91 Зв; евакуйованих з м. Прип’яті, опромінених в діапазоні доз 1,4 – 252 мЗв; мешканців 3-ї зони радіоактивного забруднення, з середньою дозою 8,29 мЗв; мешканці 4-ї зони радіоактивного забруднення з середньою дозою 5,09 мЗв.

Предмет дослідження: захворюваність та поширеність хронічного гепатиту, печінкові синдроми, біохімічні та імунологічні показники сироватки крові, показники стану системи згортання крові в осіб, які зазнали впливу малих доз іонізуючого випромінювання, в динаміці спостереження за програмою клініко-епідеміологічного реєстру упродовж 1992-2004 рр..

Методи дослідження: клінічні, епідеміологічні, лабораторні (біохімічні, імунологічні, імуноферментні), УЗД, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведено комплексне клініко-епідеміологічне дослідження з визначення ролі іонізуючого випромінювання у формуванні захворюваності, поширеності та особливостей перебігу хронічного гепатиту в осіб чоловічої статі різних категорій спостереження, постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС: в УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр.; в УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр., в евакуйованих із зони відчуження, які продовжили роботу вахтовим методом; в евакуйованих з м. Прип’яті; у мешканців 3-ї зони радіоактивного забруднення; у мешканців 4-ї зони радіоактивного забруднення.

Вперше визначено дозозалежне підвищення захворюваності на хронічний гепатит в УЛНА 1986-1987 рр. та УЛНА-евакуйованих упродовж перших п’яти років після аварії (1986-1991 рр.), які зазнали опромінення в діапазоні доз від 50 до 500 мЗв та понад 500 мЗв.

Вперше встановлено, що поряд із дією традиційних чинників на формування патологічного процесу в гепатобіліарній системі, вплив іонізуючого випромінювання в дозі 40 сЗв і більше складає високий ризик захворювання на хронічний гепатит (RR = 13,1840; 95 % ДІ 8,58–20,288).

Вперше визначена залежність формування захворюваності та перебігу хронічного гепатиту від величини отриманої дози опромінення, віку постраждалих та етіологічного чинника. Упродовж перших п’яти років після аварії найвища захворюваність на хронічний гепатит констатована в наймолодшій віковій групі УЛНА (до 20 років у період опромінення).

Практичне значення отриманих результатів. В динаміці тривалого спостереження за станом здоров’я осіб, які зазнали впливу малих доз іонізуючого випромінювання, встановлені особливості клінічних проявів, діагностичне та прогностичне значення печінкових і позапечінкових синдромів, особливості перебігу хронічного гепатиту у плині часу і його наслідки. Визначені критерії клініко-лабораторної та ультразвукової характеристики ураження паренхіми печінки при хронічному гепатиті, ефективність лікування за амбулаторних та стаціонарних умов осіб, які зазнали дії комплексу негативних чинників аварії на ЧАЕС. Для впровадження у практику охорони здоров'я запропоновано алгоритм моніторингу осіб, постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС, за умов диспансерного спостереження з метою ранньої діагностики хронічного гепатиту.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснено інформаційно-патентний пошук, обґрунтовано актуальність і необхідність дослідження, мету і завдання роботи. Особисто розроблено програму дослідження, обґрунтовано і відібрано методи дослідження, створено форму протоколу результатів обстеження та внесення їх до електронної бази даних. Автор самостійно провів вибірку матеріалів з бази даних клініко-епідеміологічного реєстру, експертизу амбулаторних карт та історій хвороби, виконав статистичний і клінічний аналіз результатів досліджень, здійснив узагальнення та аналіз отриманих даних, їх оформлення. Здобувачем написані всі розділи дисертації, створені ілюстрації та сформульовані висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації . Основні результати досліджень оприлюднені на: республіканській науково-практичній конференції “Підсумки та оцінки медичних наслідків аварії на Чорнобильській АЕС” (Київ, 1993 р.); науково-практичній конференції молодих вчених “Проблемы радиационной медицины после Чернобыльськой катастрофы“ (Київ, 1996 р.); ІІ-й міжнародній конференції “Віддалені медичні наслідки Чорнобильської катастрофи” (Київ, 1998 р.); І з’їзді алергологів України (Київ, 2002 р.); міжнародній науково-практичній конференції “Віддалені наслідки впливу іонізуючого випромінювання” (Київ, 2007 р.); національному конгресі “Дні гастроентерології в Києві” (Київ, 2007 р.).

Публікації. Результати досліджень представлені у 11 друкованих працях, із них 5 – статті у фахових наукових виданнях, затверджених ВАК України, 6 –тези доповідей.

Структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, основної частини (аналітичний огляд літератури, матеріал та методи, три розділи результатів власних досліджень, аналіз і узагальнення результатів досліджень), висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, що включає 239 найменувань. Робота викладена на 193 сторінках друкованого тексту (157 сторінок основного тексту), містить 42 таблиці та 31 рисунок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Клініко-епідеміологічне дослідження із визначення захворюваності, поширеності та особливостей перебігу хронічного гепатиту в осіб, постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС, виконано в Інституті клінічної радіології, на базі Поліклініки радіаційного реєстру і консультативної допомоги з використанням бази даних клініко-епідеміологічного реєстру (КЕР) ДУ “Науковий центр радіаційної медицини (НЦРМ) АМН України”, яка містить результати довготривалих спостережень за 10 955 дорослими пацієнтами чоловічої статі упродовж 1992-2004 рр..

Програма КЕР передбачає комплексне клініко-діагностичне обстеження постраждалих внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС в 1986-1987 рр. за фіксованим обсягом, який включає п’ять основних лабораторних досліджень (загальний аналіз крові та сечі, біохімічний аналіз крові за 28 показниками, коагулологічний аналіз крові, імунологічне дослідження крові з визначенням показників клітинного, гуморального неспецифічного та антивірусного імунітету, п’ять інструментальних досліджень (ультразвукове дослідження органів черевної порожнини та щитовидної залози, електрокардіографія, езофагогастродуоденофіброскопія, визначення вмісту інкорпорованих радіонуклідів за допомогою лічильника випромінювання людини з наступними оглядами десяти спеціалістів (соціал-гігієніст, радіолог, гастроентеролог, невропатолог, кардіолог, ендокринолог, дерматолог, гематолог, хірург, офтальмолог).

В число обстежених за програмою КЕР методом випадкової вибірки було включено репрезентативну кількість п’яти категорій осіб, постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС: УЛНА на ЧАЕС 1986–1987 рр.; УЛНА на ЧАЕС 1986–1987 рр., евакуйованих із зони відчуження, які продовжили роботу вахтовим методом; евакуйованих з м. Прип’яті; мешканців 3-ї зони радіоактивного забруднення; мешканці 4-ї зони радіоактивного забруднення.

Остання з вищевказаних категорій постраждалих була прийнята в якості групи порівняння, враховуючи, що мешканці 4-ї зони радіаційного забруднення зазнали найменшого серед наведених вище категорій впливу негативних чинників аварії на ЧАЕС.

Кількісно- вікова структура обстежених контингентів наведена у табл.1.

При проведенні клініко-епідеміологічного аналізу використані характеристики дозового навантаження за рахунок зовнішнього опромінення тіла і щитоподібної залози радіойодом за даними ретроспективної дозиметрії, здійсненої фахівцями відділу дозиметрії Інституту радіаційної гігієни і епідеміології ДУ”НЦРМ АМН України” [В.В.Чумак, 1992; I.Lichtarevetal., В.С.Рєпін, 1996] та інструментальної індивідуальної дозиметрії внутрішнього опромінення[О.М.Перевозніков та співавт., 2007].

Таблиця 1

Кількісно-вікова структура осіб різних категорій спостереження (%), вік на час аварії (роки)

У віповідності до мети та завдань роботи дослідження були виконані за трьома напрямками. За першим напрямком роботи з визначення ролі іонізуючого випромінювання у формуванні захворюваності та поширеності хронічного гепатиту здійснено визначення вказаних епідеміологічних показників, що проводилося за амбулаторних умов і базувалося на результатах диспансерного нагляду за 10955 вищевказаних пацієнтів КЕР. Проведено кількісну аналітичну характеристику поширеності хронічного гепатиту серед УЛНА з розрахунком рівнів відносного ризику розвитку (RR) захворювання в залежності від дози опромінення з використанням епідеміологічного підходу “випадок - контроль”. Для вірогідності розрахованого епідеміологічного показника в різних когортах обстежених визначали 95 %-й довірчий інтервал (DI) ризиків [У.Альбом, Стаффан, 1996].

Схема ідентифікації “випадок” та “контроль”, “експонованих” та “не експонованих” наступна: “випадками” вважались хворі, яким було діагностовано хронічний гепатит упродовж 1992-2004 рр. В цей період було встановлено 101 “випадок” досліджуваної нозологічної групи. До кожного “випадку” методом матчування (вік, соціальні характеристики, наявність інших діагнозів, спадковість) було підібрано “контролі” – 299 УЛНА, які проходили обстеження в цей же період і яким не було встановлено цього діагнозу.

За другим напрямком з дослідження впливу іонізуючого випромінювання на перебіг хронічного гепатиту, що передбачало визначення діагностичного та прогностичного значення печінкових синдромів (цитолітичного, імунозапального, холестатичного та печінково-клітинної недостатності) та клінічних проявів позапечінкових синдромів, матеріалом дослідження слугувала медична документація 308 хворих на хронічний гепатит з числа вищезазначених категорій обстеження. Аналіз ефективності лікування 64 хворих на хронічний гепатит здійснено за даними медичної документації пацієнтів клініки ДУ “НЦРМ АМН України”, які знаходились на лікуванні за період 1992-2004 рр..

Статистичну обробку отриманих результатів дослідження здійснювали на кафедрі епідеміології Інституту атомної бомби університету м. Нагасакі (Японія) та в ДУ “НЦРМ АМН України” за спеціальними програмами, адаптованими для статистичного опрацювання медичної інформації з використанням пакетів прикладних программ: Statistica6.0, серія № 4431415926535897; Stata / SE 8.1, сер. № 8198048203; SAS (Release 8.02 TSLevel 02MO), сер. № 0009333001. Вірогідність розходжень визначали за допомогою критерію Ст`юдента, розходження приймали як вірогідні при р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. Захворюваність на хронічний гепатит серед різних категорій осіб, які зазнали впливу малих доз іонізуючого випромінювання, була проаналізована упродовж трьох періодів спостереження. В першому (доаварійному, 1980-1985 рp.) періоді захворюваність на хронічний гепатит була значно вищою серед осіб, які у подальшому набули статусу УЛНА та УЛНА-евакуйованих, у порівнянні з захворюваністю мешканців територій, які у зв’язку з аварією були визначені як 4-а зона радіоактивного забруднення (табл. 2).

Таблиця 2

Захворюваність на хронічний гепатит серед різних категорій спостереження у доаварійний період, найближчий та віддалені терміни після аварії (‰)

Примітка: * - група порівняння - мешканці 4-ї зони (м. Боярка), р- вірогідність різниці з групою порівняння , n – кількість обстежених пацієнтів за відповідний період

Вищі показники захворюваності серед осіб двох вищевказаних категорій спостереження обумовлені впливом традиційних чинників ризику розвитку хронічного гепатиту, - значно більшим середнім календарним віком обстежених цих двох категорій, та, відповідно, вищим ризиком накопиченого впливу причин розвитку захворювання (вірусні інфекції, вживання алкоголю, медикаментів тощо). Упродовж перших п’яти післяаварійних років (1986-1991 рр.) спостерігалось чітке дозозалежне підвищення захворюваності на хронічний гепатит серед УЛНА та УЛНА-евакуйованих з досягненням максимальних значень опромінення в дозі 500 сЗв та більше.

Визначене підвищення захворюваності на хронічний гепатит упродовж 1992-2004 рр. серед усіх категорій у декілька разів можна пояснити проведенням систематичних поглиблених стандартизованих медичних обстежень в клініці ДУ”НЦРМ АМН України”.

Упродовж перших п’яти післяаварійних років (1986-1991 рр.) спостерігалось чітке дозозалежне підвищення захворюваності на хронічний гепатит серед УЛНА та УЛНА-евакуйованих з досягненням максимальних значень за опромінення в дозі 500 мЗв та вищих. У подальшому, в дослідженнях за програмою КЕР упродовж 1992-2004 рр., найвищі показники захворюваності на хронічний гепатит визначено за дози опромінення в діапазоні 250-499 мЗв, оскільки реалізація захворюванності за вищих доз опромінення відбулася у перші післяаварійні роки. Визначення динаміки захворюваності на хронічний гепатит за програмою КЕР показало, що в усіх періодах спостереження вищі показники відмічались в УЛНА та УЛНА-евакуйованих (в межах 123,7-129,6 ‰ та 102,9-129,4 ‰). Достовірно вищою, ніж в групі порівняння, захворюваність на хронічний гепатит зареєстрована тільки серед УЛНА в період 1997-2000 рр. (табл. 3).

Проведений аналіз залежності захворюваності на хронічний гепатит від віку показав значно нижчі значення цього показника серед усіх вікових груп в доаварійний період (1980-1985 pp., за даними архіву), а також в період між початком регулярних медичних обстежень в НЦРМ АМН України, у порівнянні з періодом проведення програми КЕР (1992-2004 рр.) в зв’язку з активним виявленням


8-09-2015, 22:06