Клініко-морфологічні зіставлення і прогноз у хворих з різними морфологічними варіантами вовчакового гломерулонефриту

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК украЇнИ

Державна установа «Інститут нефрології АМН України»

ХЕДХІЛІ ВАЛІД

УДК: 616.611-002-525.2-037:572.7

Кл і н і ко -морфологічні зіставлення і прогноз у хворих з різними морфологічними варіантами вовчакового гломерулонефриту

14.01.37 – нефрологія

Автореферат

дисертації на здобуттянаукового ступеня

кандидата медичнихнаук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Дядик Олександр Іванович,

Донецький національний медичний університет

ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри

внутрішніх хвороб та загальної практики – сімейної

медицини факультету інтернатури та післядипломної

освіти.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Лапчинська Інна Ігорівна,

медичний радник ГСК, м. Київ;

Доктор медичних наук, професор

Оспанова Тетяна Сунгашевна,

Харківський національний медичний університет,

професор кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 2.

Захист дисертаціївідбудеться «_20__» червня 2008 р. о12-00 год. на засіданні спеціализованоївченоїради Д.26.565.01 при Державній установі «Інститут нефрології АМН України» за адресою: 04053, м. Київ, вул.

Ю. Коцюбинського, 9а

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Державної установи «Інститут нефрології АМН України» за адресою : 04053, м. Київ, вул.

Ю. Коцюбинського, 9а.

Автореферат розісланий « 17 » травня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник М.Б.Величко

загальна ХАРАКТЕРИСТИКА РоБОТи

Актуальн і сть те м и . При системному червоному вовчаку (СЧВ) вовчаковий гломерулонефит (ВГН) є одним з найчастіших і серйозних вісцеритів, який здебільшого визначає перебіг, вибір лікувальної програми і прогноз захворювання (Тареева И.Е. и соавт., 2001; Колесник М.О. і співавт. 2001; Дядык А.И., 2003; MittalB. etal., 2005). За даними H.A. Austin, J.E. Balow (1999), G.B. Appeletal. (2006), G.R. Bihletal. (2006), клінічні прояви ВГН, що встановлюються за вивченням сечового синдрому і функції нирок, доволі широко варіюють і виявляються в 35-90 % випадків СЧВ. В той же час, при поглибленому вивченні ниркової тканини (світлова, імунофлюоресцентна і електронна мікроскопія) практично в 100 % випадків СЧВ виявляються різні патологічні зміни в ниркових структурах.

ВГН характеризується гетерогенним характером клініко-лабораторних і морфологічних параметрів, щопризвело до виділення його різних клінічних варіантів і морфологічних класів (Тареева И.Е., 2001; MarkowitzG.S., D’AgatiV.D., 2007). Така різноманітність клінічних варіантів і морфологічних форм ВГН обумовлює серйозні труднощі як в виборі оптимальної лікувальної тактики, так і в прогнозуванні його перебігу і виходу.

Значущисть різних клінічних, лабораторних і морфологічних параметрів в прогнозуванні перебігу ВГН і його виходу оцінюється різними авторами неоднозначно, що можна пояснити гетерогенністю груп хворих, недостатньою уніфікацією лабораторних і гістологічних методик, недооцінкою клінічних, лабораторних і морфологічних даних при динамічному спостереженні за хворими. Вважають, що тільки комплексна оцінка клініко-лабораторних і морфологічних проявів дозволить підвищити ефективність терапії і поліпшити прогнозування перебігу ВГН (Колесник М.О. та співавт., 2001; Захарова Е.В. і співавт., 2006; KorbetS.M., etal.,2000; MerkadalL. etal., 2002; MokC.C., 2005).

Вказане вище аргументує необхідність пошуку критеріїв прогнозування перебігу та виходу ВГН, які базувалися б на поглибленій оцінці клінічних, лабораторних і морфологічних характеристик, що розкриває нові перспективи в поліпшенні прогнозу для таких хворих за рахунок обгрунтування критеріїв вибору адекватної лікувальної тактики.

Зв ’ язок р о бот и з нау ковими програмами, планами і темами. Дисертаційна робота виконувалася в рамках науково-дослідної роботи кафедри внутрішніх хвороб та загальної практики – сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти Донецького національного медичного університету ім. М.Горького МОЗ України «Вивчити стан нирок і серцево-судинної системи у хворих на первинний гломерулонефрит і діабетичні і недіабетичні нефропатії і обгрунтувати лікувальні підходи залежно від виявлених порушень» (№ держреєстрації 0104 U 010567). Пошукувач був співвиконавцем даної НДР.

Мета дослідження: поліпшення якості прогнозування перебігу та виходу у хворих II, III, IV, V морфологічними класами вовчакового гломерулонефриту.

Завдання дослідження:

У хворих II, III, IV, V морфологічними класами вовчакового гломерулонефриту:

1. Вивчити патоморфологічніособливості гломерулярних і тубуло-інтерстиціальних змін за даними світлової мікроскопії ниркової тканини, використовуючи напівкількісну оцінку «активних» і «хронічних» («неактивних») змін.

2. Провести зіставлення морфологічної картини з різними клініко-лабораторними показниками.

3. Вивчити характер перебігу різних морфологічних класів вовчакового гломерулонефриту, в тому числі з урахуванням результатів індукційної імунодепресивної терапії (терапії першого кроку), а також дотриманості хворими призначеного лікування.

4. Розробити і обгрунтувати критерії прогнозування характеру перебігу та виходу вовчакового гломерулонефриту за даними ретроспективного аналізу і проспективного спостереження.

Об’ є кт дослідження : хворі на II, III, IV, V морфологічні класи вовчакового гломерулонефриту.

Предмет дослідження : параметри сечового синдрому, показники функціонального стану нирок, морфологічні особливості інтрагломерулярних і тубуло-інтерстиціальних змін в нирках, морфологічні індекси активності і хронізації, безпосередні результати різних варіантів індукційної імунодепресивної терапії, активність системного червоного вовчака на момент проведення прижиттєвого морфологічного дослідження нирок та в динаміці наступного спостереження, частота загострень, дотриманість пацієнтами призначеної терапії, терміни летальних виходів та їх причини у хворих з вовчаковим гломерулонефритом.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні (черезшкірна пункційна біопсія нирки), морфологічні (світлова мікроскопія), статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше у хворих з вовчаковим гломерулонефритом вивчено взаємозв’язки між клініко-лабораторними показниками і напівкількісними морфологічними індексами активності і хронізації, що характеризують особливості гломерулярних і тубуло-інтерстиціальних уражень.

За допомогою мультиваріантного логістичного регресійного аналізу на основі клініко-лабораторих і морфологічних показників вперше встановлені критерії прогнозування перебігу та виходу вовчакового гломерулонефриту, якими стали персистируюча висока активність СЧВ, запізній початок індукційної терапії, відсутність ефекту чи погіршення при її проведенні, застосування в фазі індукції монотерапії глюкокортикоїдами або азатіоприну в поєднанні з помірними дозами глюкокортикоїдів, часті загострення вовчакового гломерулонефриту, рівні індексу хронізації більше 8 балів, а також низька дотриманість хворими програми лікування.

Практична значущість отриманих результатів. Проведені дослідження показали необхідність прижиттєвого морфологічного дослідження нирок і проведення напівкількісної оцінки «активних» і «хронічних» гломерулярних та тубуло-інтерстиціальних змін при вовчаковому гломерулонефриті з визначенням індексів активності і хронізації, які дозволяють прогнозувати перебіг і вихід ниркового ураження.

Серед пацієнтів з вовчаковим гломерулонефритом виділена група високого ризику несприятливого перебігу та виходу ниркового ураження.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в практику роботи нефрологічного та терапевтичного відділень центральної міської клінічної лікарні № 1 (м. Донецьк), нефрологічного відділення Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання (м.Донецьк), нефрологічного відділення Макіївської міської лікарні № 1 (м. Макіївка, Донецька область), терапевтичних відділень міських лікарень № 1 і № 5 м. Маріуполя (Донецька область), відділу нефрології ДУ «Інститут терапії АМН України ім. акад. Л.Т.Малої» (м.Харків), ДУ «Інститут нефрології АМН України» (м.Київ), а також використовуються в педагогічному процесі на кафедрі внутрішніх хвороб та загальної практики – сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Представлені у даній роботі наукові матеріали є особистим доробком автора у досліджувану проблему. Автор самостійно провів патентно-інформаційний пошук, проаналізував літературні джерела за темою дослідження, підготував огляд літератури. Разом із науковим керівником визначено мету та завдання дослідження. Дисертант самостійно провів ретроспективний аналіз перебігу захворювання, здійснював проспективне спостереження і обстеження хворих з вовчаковим гломерулонефритом, формалізацію результатів гістологічного дослідження біоптатів нирок і напівкількісної оцінки «активних» і «хронічних» змін в паренхіматозних структурах, готував матеріали до оформлення патентів; оцінював результати індукційної терапії і характер перебігу захворювання. Автором самостійно виконані статистична обробка і науковий аналіз отриманих даних, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи були представлені та обговорені на IV з’їзді ревматологів України (м. Полтава, 2005), Республіканській науково-практичній конференції з ревматології (м. Донецьк, 2006) та на міжкафедральному засіданні кафедр внутрішніх хвороб і загальної практики – сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти, а також патологічної анатомії Донецького національного медичного університету ім М.Горького 11.03.2008 (протокол № 11).

Публ і кац ії . За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць,з них 7 статей в фахових виданнях, затверджених ВАК України (в тому числі 3 самостійні), 2 патенти на корисну модель, 2 тезів в збірниках конференцій і з’їздів.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 141 сторінці машинопису, складається із вступу, огляду літератури, розділу «Матеріали і методи досліджень», 3 підрозділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури. Робота ілюстрована 17 таблицями і 13 малюнками (ілюстративний матеріал складає 4 сторінки). Список використаних джерел включає 159 найменувань, із них 35 – кирилицею і 124 – латиницею.

ОСНОВН ий зміст Р о БОТ и

Матер і ал и і метод и . Клініко-лабораторні і морфологічні параметри, перебіг та вихід ниркового ураження вивчено у 126 хворих з різними морфологічними класами ВГН, серед яких було 104 жінки і 22 чоловіки у віці від 15 до 54 років (середній вік хворих 32,4 ± 12,9 роки). 45 пацієнтів вивчено в проспективному спостереженні (термін спостереження склав від 6 місяців до 12 років), 81 випадок проаналізовано ретроспективно.

Діагноз СЧВ встановлювали за наявності не меншу чотирьох критеріїв згідно Американської Ревматологічної Асоціації (1982 р.) і доповнених Американською Колегією Ревматологів в 1997 році.

Клінічніознаки ВГН включали наявність не меншніж в двох аналізах сечі протеїнурії більше 0,5 г/л,і/або гематурії (не менше 5 змінених еритроцитів в полі зору).

Всім хворим проводилися загальноклінічні досліження крові і сечі, визначалися: добова втрата білка з сечею, ступінь гематурії в пробі Нечипоренка, рівень і характер циліндрурії, рівні сироваткового креатиніну і швидкість клубочкової фільтрації.

Всім пацієнтам при первинному обстеженні в клініці проводилася пункцій на біопсія нирки. Морфологічний діагноз базувався на критеріях експертів ВООЗ (1995 р.), переглянутих в 2003 р. експертами Інтернаціональної Асоціації Нефрологів і Інтернаціональної Асоціації Морфологів.

Черезшкірна біопсія нирки проводилася за стандартною методикою із застосуванням голок «Unicut» (17-gauqe) фірми «Angiomed» (Німеччина) під контролем ультрасонографічного сканера AJ-5200 фірми «Dornier» (Німеччина). Біоптати нирок вивчалися за допомогою світлової мікроскопії.

За даними проведеного дослідження в 13,5 % випадках встановлено мезангіальний проліферативний ВГН (II морфологічний клас), в 23,0 % – фокальний проліферативний ВГН (III клас); в 48,4 % – дифузний проліферативний (IV клас) і в 15,1 % – мембранозний ВГН (V клас). Окрім стандартного протоколу морфологічного дослідження при оцінці гістологічної картини біоптатів нирок розрізняли «активні» і хронічні («неактивні») гломерулярні і тубуло-інтерстиціальні зміни (FogoA.B.,2003).

До «активних» гломерулярних змін відносили: ендокапілярну гіперклітинність з наявністю лейкоцитарної інфільтрації чи без такої, із суттєвим зменшенням просвіту капілярів; каріорексис; фібриноїдний некроз; розриви гломерулярної базальної мембрани; клітинні і фіброклітинні напівмісяці; субендотеліальні депозити («дротяні петлі»); інтралюмінальні імунні агрегати (гіалінові тромби). До «хронічних» гломерулярних уражень відносили: гломерулосклероз; фіброзні адгезії (зрощення периферичних капілярних петель з капсулою Боумена); фіброзні напівмісяці.

«Активні» тубуло-інтерстиціальні зміни включали: дистрофію і некроз епітелію канальців, наявність циліндрів в просвіті канальців; інфільтрацію та набряк в інтерстиції. До «неактивних» змін в канальцях відносили субатрофію і атрофію канальців, потовщення тубулярної базальної мембрани і фіброз інтерстицію (RobertsI.S.D., 2004).

У всіх хворих проведено напівкількісне визначення індексів активності і хронізації згідно запропонованій нами модіфікації (пат. № 8947), при цьому індекси активності оцінювали як мінімальні, помірні і високі при значеннях менше 10 балів, 10-30 балів і більше 30 балів відповідно, а індекси хронізації – менше ніж 4 бали, від 4 до 8 балів і більше 8 балів відповідно.

Наявність і ступінь артеріальної гіпертензії встановлювали згідно Рекомендаціям Української Асоціації кардіологів (2005), стадію хронічної хвороби нирок – згідно класифікації прийнятої ІІ Національним з’їздом нефрологів України (2005).

Активність СЧВ оцінювали згідно класифікації В.О.Насонової (1997), а також за допомогою модифікованої нами шкали, згідно якій активність встановлювали як низьку, помірну і високу при кількості балів до 20, 20-40 і більше 40 відповідно (патент № 20576).

Після оцінки клініко-лабораторних показників і морфологічної картини нирок хворим за показаннями призначалася індукційна імунодепресивна терапія (терапія першого кроку), яка передбачала монотерапію глюкокортикоїдами чи препарати цитотоксичної дії азатіоприн або циклофосфан в сполученні з середніми дозами глюкокортикоїдів. Проведення терапії індукції тривало не менше 8 тижнів, дозували глюкокортикоїди, азатіоприн і циклофосфан відповідно 1 мг/кг маси тіла/добу в преднізолоновому еквіваленті; 1,0-1,5 мг/кг/добу і 1,5-2,5 мг/кг/добу. Потім протягом не менше 6 місяців призначалася підтримуюча терапія, яка включала низькі дози глюкокортикоїдів, або азатіоприн в дозі 0,5-1,0 мг/кг/добу або циклофосфан в дозі 1,0-1,5 мг/кг/добу в поєднанні з низькими дозами глюкокортикоїдів.

Клінічна ефективність проведеної індукційної терапії оцінювалася за 4-7 місяців, як: 1) повна ремісія – при протеїнурії, яка не перевищує 0,1 г/добу; відсутності гематурії; артеріальному тиску не вище 130/80 мм рт.ст.; рівнях сироваткового креатиніну менше 0,123 ммоль/л і швидкості клубочкової фільтрації більше 60 мл/хв.; 2) часткова ремісія – при рівнях протеїнурії, що не перевищували 1,0 г/добу, чи при її зниженні в 2 і більше раз у порівнянні з вихідними величинами; рівнях гематурії не більше 10.000 в 1 мл або їх зниженні в 2 і більше раз у порівнянні з вихідними; значеннях артеріального тиску не вище 130/80 мм рт.ст., рівнях креатиніну сироватки менше 0,123 ммоль/л і швидкості клубочкової фільтрації більше 60 мл/хв.; 3) відсутність ефекту – при відсутності динаміки клініко-лабораторних показників; 4) погіршення клінічної картини – при погіршенні вищевказаних клініко-лабораторних показників на 50 % і більше.

При оцінці факторів, що впливають на прогноз, враховували характер перебігу захворювання, динаміку індексів активності СЧВ, випадки досягнення статусу «ниркової смерті», характер і терміни початку імунодепресивної індукційної терапії ВГН, її ефективність, частоту загострень ВГН протягом всього періоду спостереження, а також дотримання хворим програми індукційної та підтримуючої імунодепресивної терапії.

Перебіг ВГН оцінювали як сприятливий при досягненні повної або часткової ремісії при проведенні індукційної патогенетичної терапії, низькій частоті загострень (не більше 1 загострення протягом 2 років), відсутності персистуючої артеріальної гіпертензії та порушення функції нирок (тобто рівнях креатиніну крові нижче за 0,123 ммоль/л і/ або швидкості клубочкової фільтрації більше 60 мл/хв).

Початок патогенетичної терапії ВГН вважали запізнім при проведенні її в терміни пізніше, ніж 6 місяців від перших клінічних проявів ниркового ураження.

Низька дотриманість хворими програми лікування встановлювалася при наявності хоча б одного епізоду самостійної відміни чи порушення режиму призначеної імунодепресивної терапії.

5- і 10-річну виживаємість розраховували за методикою S.G. Cutler, F. Ederer (1958). Розвиток «ниркової смерті» констатували при початку застосування хворому ниркової замісної терапії чи досягненні V стадії хронічної хвороби нирок.

Для виявлення факторів, які впливають на перебіг та вихід ВГН, використовували мультиваріантний логістичний регресійний аналіз із застосуванням покрокового регресійного підходу, підрахунком ступенів ризику (OR – oddsratio) і довірчих інтервалів (CI – confidenceintervals). Рівні р < 0,05 вважали значущими.

Результати дослідження та їх обговорення. На момент проведення прижиттєвого морфологічного дослідженння нирок клінічні прояви ВГН характеризувалися протеїнурією і/або гематурією різного ступеня, а також циліндрурією, з різними вираженістю і характером. Гематурія носила здебільшого гломерулярний, рідше змішаний характер. Підвищення артеріального тиску (систолічного і/або діастолічного) спостерігалося у 55 (43,6 %) хворих, причому у 41,8 % з них була артеріальна гіпертензія I ступеня, у 30,9 % – II ступеня, у 27,2 % підвищення артеріального тиску носило інтермітуючий характер. Швидкість клубочкової фільтрації була більше 60 мл/хв у 69,1% хворих, складала від 30 до 60 мл/хв у 19,8 % осіб і була менше ніж 30 мл/хв. – у 11,1 % пацієнтів.

Гломерулярні ураження при вивчених морфологічних класах ВГН характеризувалися широким спектром «активних» запальних змін, ступінь яких широко варіювала. При всіх морфологічних класах ВГН мали місце тубуло-інтерстиціальні зміни, тяжкість і розповсюдженість яких відрізнялися: від мінімальної при II класі до вираженої при III, IV і V класах ВГН.

Морфологічні індекси активності і хронізації у обстежених хворих відрізнялись навіть в межах одного морфологічного класу, при цьому вони складали від 7 до 37 балів та від 2 до 13 балів відповідно.

Індивідуальні рівні рівні індексів активності були мінімальні (менші ніж 10 балів) у 27,8 % хворих, помірні (від 10 до 30 балів) – у 39,7 %, високі (більші за 30 балів) – у 32,5%. Мінімальні індекси хронізації (менше 4 балів) встановлені у 24,6 % пацієнтів, помірні (від 4 до 8 балів) – у 53,2 % і високі (більше 8 балів) – у 22,2 % хворих.

Середні значення індексів активності і хронізації у хворих з різними морфологічними класами ВГН показані в таблиці 1.

Таблиц я 1

І ндекс и активност і і хрон і зац ії у у хворих з р і з н ими морфолог і ч ними класами ВГН

Примітка. * - відмінності порівняно з II морфологічним класом вірогідні (р< 0,05).

Як видно з таблиці 1, у осіб з II морфологічним класом середні рівні індексів активності були значно нижчими у порівнянні з іншими класами; індивідуальні рівні були мінімальними у 88,2% та помірними – у 11,8 % хворих; «хронічні» зміни у 29,4 % хворих були взагалі відсутні, у 70,5 % - були мінімальними. У хворих з V морфологічним класом середні рівні індексів активності були суттєво нижчими, а індекси хронізації – вищими у порівнянні з аналогічними при III і IV морфологічному класах, незважаючи на широку варіабельність індивідуальних значень.

Клініко-лабораторна характеристика хворих з різними


8-09-2015, 22:15