ДЕРЖАВНА УСТАНОВА „ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ ІМ. В.Я.ДАНИЛЕВСЬКОГО АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”
ЗЕМЛЯНІЦИНА ОЛЬГА ВЯЧЕСЛАВІВНА
УДК 616.379– 008.61–008.9–06:616.153.915:616.895.8
ОСОБЛИВОСТІ ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛІЧНОГО ГОМЕОСТАЗУ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ ІЗ СИМПТОМАТИЧНИМИ ПСИХІЧНИМИ РОЗЛАДАМИ ТА У ХВОРИХ НА ШИЗОФРЕНІЮ ПІД ВПЛИВОМ ПСИХОТРОПНОЇ ТЕРАПІЇ
14.01.14 – ендокринологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків – 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Державній установі „Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського Академії медичних наук України”
Науковий керівник
доктор медичних наук, старший науковий співробітник Кравчун Нонна Олександрівна, Державна установа „Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України”, завідувачка відділення фармакотерапії ендокринних захворювань
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Хворостінка Володимир Миколайович , Харківський Національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії
доктор медичних наук, професор Бобирьова Людмила Єгорівна , ВДНЗ „Українська медична стоматологічна академія” МОЗ України, завідувачка кафедри ендокринології з лікувальною фізкультурою та спортивною медициною
Захист відбудеться „14 ” лютого 2008 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.564.01 при Державній установі „Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського Академії медичних наук України” (61002, м. Харків, вул. Артема, 10).
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Державної установи „Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського Академії медичних наук України” (61002, м. Харків, вул. Артема, 10).
Автореферат розісланий „10 ” січня 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Т.М.Тихонова
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Цукровий діабет (ЦД) є одним із найбільш розповсюджених захворювань сучасності, його поширеність набула епідемічного характеру, згідно з даними різних авторів на цей час у світі нараховують понад 160 млн. хворих, ця кількість подвоюється кожних 12-15 років (Дєдов І.І., Шестакова Н.В., 2003; Nichols G.A., Brown J.B., 2003; Балаболкін М.І., Клебанова Є.М., Кремінська В.М., 2005; Паньків В.І., 2007). У структурі захворювання переважає ЦД 2 типу, поширеність якого лише за останні роки збільшилась на 30 млн. осіб, а витрати на лікування хворих у розвинених країнах щорічно зростають (Reaven G.M., 1988; Зімін Ю.В., 1998; WHO, 1999; Балаболкін М.І., 2000; Аметов О.С., 2002; Єфімов А.С., 2003).
Медико-соціальне значення ЦД обумовлено високим ризиком інвалідизації, смертності та наявністю численних ускладнень, що обтяжують перебіг захворювання, погіршують його прогноз та вимагають додаткових зусиль при лікуванні (Грем О.Ю., Калинюк Т.Г., Сергієнко О.О., 2003; Zimmet P., 2005; Паньків В.І., 2007; Тронько М.Д., Єфімов А.С., Ткач С.М., 2007). Захворювання супроводжується зміною звичного життєвого стереотипу хворих, впливає на рівень їх соціальної адаптації та погіршує якість життя, у зв'язку з чим є дуже актуальним визначення взаємозв'язків між особливостями гормонально-метаболічного гомеостазу хворих та їх психічним станом.
З іншого боку, в останні десятиріччя збільшилась кількість хворих на психічні захворювання, що також має медичні та соціальні наслідки. Серед пацієнтів із психічними захворюваннями значно частіше, ніж у загальній популяції, зустрічається ЦД, порушення толерантності до глюкози та резистентність до інсуліну (Cassidy F. et al., 1999; Nasrallah R.A., 2000; Regenold W. et al., 2002; Суркова Є.В. та співавт., 2003; Ryan M. et al., 2003; Heiskanen T. et al., 2003). Згідно результатів досліджень, сполучення ЦД та шизофренії в США, Японії та Італії складає відповідно 24,5; 8,8 і 15,8 %, що в кілька разів перевищує поширеність цих захворювань у популяції (Mukherjee S. etal., 1996; Holt R.I., 2004; Nishida M., Nakamura M., 2004; Zimmet P., 2005). Вже у віці 30-39 років поширеність ЦД у хворих на шизофренію перевищує середньопопуляційну, а у віці 40-49 років даний показник подвоюється, складаючи 17,3 і 9,6 % відповідно. В середньому частота ЦД і порушення толерантності до глюкози у хворих на шизофренію складає 16,0 і 30,9 % відповідно, що вдвічі перевищує загальнопопуляційні показники (Subramaniam M. etal., 2003). Це може бути пов'язаним як із призначенням психотропних препаратів, так і зі змінами у головному мозку при деяких психічних захворюваннях, які самі по собі можуть приводити до формування порушень обміну вуглеводів, незалежно від стереотипу харчування, фізичної активності та прийому нейролептиків (Brugman N.J. etal., 2000; Dwyer D.S. etal., 2001; Newcomer J.W. etal., 2002; LindenmayerJ.P. etal., 2003; Citrome L.L., 2004; Miller E.A. etal., 2005; Дробіжев М.Ю. та співавт., 2006).
У хворих на ЦД нерідко виявляються психічні розлади, як симптоматичні, так й ендогенні (шизофренія, біполярні афективні розлади). Так, поширеність депресій у хворих на ЦД перевищує популяційні показники в два-три рази (Маньковський Б.М., 1996; Griffith L.S., Lustman P.J., 1997; Напрєєнко О.К., Латчман Н., 2002; Смулевич А.Б., 2003; Підкоритов В.С., Чайка Ю.Ю., 2003; Ciechanowski P.S. etal., 2003; Михайловська О.Г., 2004; Михайлова Е.А., 2004; Суркова Є.В. та співавт., 2005; Engum A., 2006; Сидоров П.І. та співавт., 2006; Захарчук Т.О., 2007). Наявність психічних порушень погіршує якість життя хворих, а також вимагає додаткових витрат на їх лікування та догляд (Rosenzweig J.L. etal., 2002; Finkelstein E.A. etal., 2003; Piette J.D. etal., 2004; Straker D. et al., 2005). Ці стани потребують обов'язкового призначення психотропних препаратів, які поліпшують психічний стан хворих, але можуть негативно впливати на вуглеводний та ліпідний обмін, рецепторну чутливість до інсуліну, результатом чого може бути підвищення маси тіла, перерозподіл жирової тканини в організмі по андроїдному типу та розвиток тканинної інсулінорезистентності (Dwyer D.S. etal., 2001; Lindenmayer J.R. etal., 2001; Johnson R. etal., 2002; Sernyak M.J. etal., 2002; Etminan M. etal., 2003; Mackin P. etal., 2005; Goldstein L.E., Henderson D.C., 2006; Anderson R.J. etal., 2007).
Таким чином, дія психотропних препаратів на вуглеводний та ліпідний метаболізм неоднозначна, що свідчить про необхідність та доцільність визначення взаємозв'язку між порушеннями вуглеводного і ліпідного обміну та психічними розладами, вивчення впливу психотропних препаратів на метаболічні показники, а також розробки на цій підставі профілактичних та лікувальних заходів у хворих на ЦД із симптоматичними психічними розладами.
Зв’язок роботи із науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано відповідно до плану науково-дослідної роботи Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України „Визначення впливу психотропних препаратів на стан гормонально-метаболічного гомеостазу у хворих на цукровий діабет 2 типу із симптоматичними розладами психіки” (№ державної реєстрації 0105U000981, шифр АМН 02.05).
Мета та завдання дослідження. Мета роботи –визначити особливості гормонально-метаболічного гомеостазу у хворих на ЦД 2 типу із симптоматичними психічними розладами та у пацієнтів із шизофренією з урахуванням особливостей проведеної психотропної терапії та розробити диференційовані підходи до їх профілактики та лікування.
Для досягнення зазначеної мети в роботі поставлено низку завдань:
1. Визначити особливості метаболічних порушень та обміну біогенних амінів у хворих на ЦД 2 типу із симптоматичними психічними розладами.
2. Вивчити частоту та клінічні прояви симптоматичних психічних розладів у хворих на ЦД 2 типу.
3. Обґрунтувати методи оптимізації терапії хворих на ЦД 2 типу із симптоматичними психічними розладами.
4. Оцінити антропометричні показники та стан ліпідного метаболізму у хворих на шизофренію в залежності від особливостей проведеної психотропної терапії.
5. Виявити специфіку порушень вуглеводного обміну та функцію в‑клітин підшлункової залози у хворих на шизофренію, які отримували різні види психотропної терапії.
6. Розробити диференційовані рекомендації щодо профілактики порушень вуглеводного обміну у хворих на шизофренію.
Об’єкт дослідження – гормонально-метаболічний гомеостаз у хворих на ЦД 2 типу та пацієнтів із шизофренією.
Предмет дослідження – вуглеводний та ліпідний обмін у хворих на ЦД 2 типу із симптоматичними розладами психіки та у пацієнтів із шизофренією з урахуванням психотропної терапії.
Методи дослідження – клінічні, біохімічні, імуноферментні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено негативний вплив інсулінокоматозної терапії (ІКТ) на рівень секреції інсуліну в‑клітинами підшлункової залози та доведено, що її застосування є додатковим чинником ризику розвитку ЦД у хворих на шизофренію. На підставі проведеного дослідження показані взаємозв’язки між порушеннями вуглеводного та ліпідного гомеостазу у хворих на шизофренію та видом проведеної психотропної терапії.
Визначено прямі кореляційні зв'язки між рівнем екскреції адреналіну і норадреналіну та збільшенням маси тіла і показником депресії у хворих на ЦД 2 типу. Виявлено наявність зворотних кореляційних зв'язків між рівнем серотоніну та показниками тривоги і депресії у хворих на ЦД 2 типу із симптоматичними розладами психіки та прямі кореляції з показником якості життя. Обґрунтовано необхідність застосування серотонінергічних антидепресантів в комплексній терапії цих пацієнтів.
Доведено необхідність застосування у комплексній терапії хворих на ЦД 2 типу із симптоматичними розладами психіки психотропних засобів короткими курсами, що не погіршує показники вуглеводного та ліпідного метаболізму, але підвищує прихильність пацієнтів до лікування.
Практичне значення одержаних результатів. На підставі визначення особливостей порушень гормонально-метаболічного гомеостазу у хворих на шизофренію в залежності від виду проведеної терапії розроблено диференційовані рекомендації щодо профілактики ЦД у цих пацієнтів.
Показано, що застосування психотропних засобів короткими курсами не тільки не має негативного впливу на стан вуглеводного та ліпідного метаболізму у хворих на ЦД 2 типу із симптоматичними розладами психіки, але й сприяє підвищенню якості їх лікування шляхом поліпшення комплайєнсу.
Розроблено основні принципи лікування хворих на ЦД із симптоматичними розладами психіки: проведення цукрознижуючої терапії, спрямованої на компенсацію порушень метаболічних показників та попередження ризику ускладнень захворювання, здійснення адекватної гіпотензивної терапії із додатковим призначенням препаратів, що гальмують загальну симпатичну активність або мають б1 -специфічну активність, призначення психотропної терапії із урахуванням особливостей психічного стану та препаратів метаболічної дії.
Основні результати дисертаційного дослідження впроваджено в клініці Державної установи „Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України”, Харківській обласній клінічній психіатричній лікарні № 3, Харківській обласній психіатричній лікарні № 1, Вінницькому Національному медичному університеті ім. М.І.Пирогова, лікувально-оздоровчому центрі ВАТ „Одеський припортовий завод”.
За результатами роботи отримано Патент України на корисну модель „Спосіб первинної профілактики цукрового діабету 2 типу у хворих на шизофренію” (№21524 від 15.03.2007; заявка № u200610826 від 13.10.2006).
Особистий внесок здобувача. Автором визначено мету, завдання дослідження, проведено аналіз даних вітчизняної та зарубіжної літератури за темою дослідження. Особисто здобувачка виконала клінічне обстеження хворих на шизофренію, пацієнток із ЦД 2 типу з симптоматичними розладами психіки та осіб із групи порівняння, проаналізувала дані лабораторних досліджень. Автором самостійно сформовано комп’ютерну базу даних, підготовлено матеріали до математичних розрахунків, проведено статистичну обробку результатів, їх інтерпретацію та теоретичне обґрунтування, впроваджено результати дослідження в практику.
Апробація результатів дисертації . Основні результати роботи було викладено та обговорено на науковій конференції молодих учених Харківської медичної академії післядипломної освіти „Нові технології в медицині” (Харків, 2002), конференції „Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології (Четверті Данилевські читання)” (Харків, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих учених „Від фундаментальних досліджень до медичної практики” (Харків, 2005), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Особливості ендокринної патології у різних вікових періодах: проблеми та шляхи вирішення” (Харків, 2005), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні досягнення молодих вчених на допомогу практичній медицині” (Харків, 2006), Міжвузівській конференції молодих вчених „Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2007), конференції „Експериментальна та клінічна ендокринологія: від теорії до практики (Шості Данилевські читання) (Харків, 2007), ІІІ Національному конгресі неврологів, психіатрів та наркологів України (Харків, 2007).
Публікації. За результатами дисертації опубліковано 17 наукових праць, серед них 6 статей (2 самостійних та 4 у співавторстві) в фахових виданнях, затверджених ВАК України, 10 тез у журналах та збірниках наукових праць, отримано 1 патент України на корисну модель.
Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 159 сторінках машинопису. Робота складається із вступу, огляду літератури, 8 розділів із описом результатів власних досліджень, висновків, списку використаної літератури, що містить 315 найменувань і складає 32 сторінки. Дисертацію ілюстровано 35 таблицями та 5 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Проведено дослідження, спрямоване на підвищення ефективності профілактики та лікування порушень вуглеводного та ліпідного метаболізму у хворих на шизофренію та пацієнтів із симптоматичними розладами психіки при ЦД 2 типу з урахуванням особливостей проведеної психотропної терапії. Зважаючи на складний характер проблеми та з метою оцінки впливу психотропної терапії різної тривалості на показники вуглеводного обміну, роботу було виконано в два етапи.
На першому етапі було обстежено 75 хворих жіночої статі із ЦД 2 типу у стані декомпенсації вуглеводного обміну, які знаходилися на стаціонарному лікуванні у клініці Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України. Середня тривалість ЦД склала (12,0±1,1) років. Середній вік пацієнтів дорівнював (60,2±1,2) рокам.
Пероральні цукрознижуючі препарати отримували (41,3±3,6) % хворих, а у (58,7±3,6) % пацієнтів відмічалась інсулінозалежність. Пероральні цукрознижуючі препарати для корекції вуглеводного обміну у обстежених хворих були представлені такими ліками: метформін (8,70 % хворих), гліклазид (47,81 %), глімепірид (4,35 %), комбінація глібенкламіду та метформіну (8,70 %), репаглінид (4,35 %), комбінація гліклазиду та метформіну (13,04 %), комбінація глімепіриду та метформіну (4,35 %), дієтотерапія (8,70 %). Важку форму ЦД було діагностовано у 43,7 % хворих, у інших хворих діабет був середньої важкості. Серед ускладнень ЦД, які найчастіше було діагностовано у обстежених хворих, переважали такі: ангіопатія нижніх кінцівок (97,8 % хворих), полінейропатія (87,0 %), енцефалопатія (93,5 %), причому діабетична енцефалопатія мала місце у 25,5 %, гіпертонічна – у 4,3 % та змішана – у 51,1 % пацієнтів. Ангіопатію сітківки діагностовано у 95,7 % пацієнтів, ретинопатію – у 45,7 %, катаракту – у 69,6 %. Нефропатія як ускладнення ЦД зустрічалась у 21,7 % пацієнтів, універсальна діабетична мікро- та макроангіопатія – у 17,4 % хворих. Захворювання серцево-судинної системи діагностовано у більшості обстежених хворих на ЦД, у тому числі гіпертонічна хвороба спостерігалась у 97,8 % хворих, ішемічна хвороба серця – у 60,9 % пацієнтів. Інфаркт міокарду в анамнезі мав місце у 8,5 % хворих, церебральний інсульт – у 8,5 % пацієнтів. Симптоматичні психічні розлади у обстежених пацієнток було виявлено у 88,0 %, вони були представлені тривожними та депресивними станами.
Цих хворих було розділено на групи в залежності від наявності симптоматичних розладів психіки та методів їх корекції: 1) першу групу (Д1) склали хворі із психічними порушеннями, терапія яких проводилася із застосуванням адеметіоніну (18 осіб); 2) до другої групи (Д2) було включено 26 пацієнток із психічними порушеннями, які отримували терапію стандартними психотропними препаратами (гідазепам, амітриптилін, тіорідазин); 3) третю групу (Д3) склали 22 хворі із психічними порушеннями, яким не проводилася корекція психотропними препаратами; 4) до четвертої групи (Д4) було включено дев'ять пацієнток без психічних порушень, які не одержували психотропну терапію. Вибір адеметіоніну для лікування хворих на ЦД 2 типу був обумовлений його подвійною дією: як гепатопротектора та атипового антидепресанта.
На другому етапі було обстежено 74 хворих жіночої статі із діагнозом параноїдна шизофренія, які знаходилися на стаціонарному лікуванні в Харківській міській клінічній психіатричній лікарні №15. Усіх пацієнток було розділено на групи в залежності від особливостей одержаної раніше психотропної терапії: 1) першу групу (Ш1) склали 37 пацієнток віком (41,4±2,1) років, лікування яких проводилося із використанням в анамнезі ІКТ у сполученні з прийомом стандартних психотропних препаратів; 2) другу групу (Ш2) було сформовано із 37 пацієнток віком (43,3±2,9) років, які отримували лікування тільки психотропними препаратами; 3) у контрольну групу (ШК) було включено 25 психічно здорових жінок, які не отримували психотропну терапію. Стандартна психотропна терапія була представлена нейролептиками (галоперидол, аміназин, трифтазин, хлорпротиксен, тіорідазин), антидепресантами (амітриптилін), транквілізаторами, вітамінами групи В.
Всіх пацієнток обстежено клінічним методом, проведено антропометричні виміри, оцінено показники гемодинаміки (частота серцевих скорочень, артеріальний тиск) та вегетативні показники (вегетативний індекс Кердо, хвилинний обсяг крові), та проведено аналіз показників вуглеводного (глюкози крові натще, глюкози крові постпрандіальної, глюкози крові середньодобової, амплітуди глікемії глюкозооксидантним методом, глікозильованого гемоглобіну). Аналіз ліпідного спектру крові включав визначення загального холестерину ферментативним методом за допомогою набору “Новохол”, холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) ферментативним методом за допомогою набору “ЛВП-Холестерин-Ново”, розрахунок вмісту в крові холестерину ліпопротеїдів низької щільності та коефіцієнту атерогенності за загальноприйнятими формулами, аналіз рівня тригліцеридів та в‑ліпопротеїдів за методом Бурштейна і Самалі. Було визначено рівень С‑пептиду імуноферментним методом, загального білірубіну за методикою Йєндрашика, тимолової проби, креатиніну та сечовини крові, протеїнурії, ендотеліну-1 в плазмі крові імуноферментним методом, вміст катехоламінів (адреналіну та норадреналіну в добовій сечі) за методикою В.О.Осінської у модифікації А.М.Бару, серотоніну та пролактину крові імуноферментним методом. Оцінка психічного статусу хворих проводилася невропатологом при клінічному огляді. Для визначення інтенсивності тривожних і депресивних розладів та якості життя хворих додатково використовували такі методики: госпітальна шкала тривоги та депресії (HADS), методики Шихана, Спілбергера-Ханіна та оцінка суб’єктивної якості життя хворих.
Всі отримані нами результати були піддані статистичній обробці з обчисленням середніх показників, параметрів розкиду даних. Вірогідність розходжень визначалася по t-критерію Стьюдента, критерію ч2 , U‑критерію Уілкоксона-Манна-Уітні, Т-критерію Уілкоксона та за допомогою точного методу Фішера (F). Оцінка взаємозв'язків між різними антропометричними, біохімічними, гормональними показниками й особливостями психічного стану проводилася з використанням кореляційного аналізу за критеріями Пірсона (rxy ) та Спірмена (rs ) та множинного регресійного аналізу.
Результати дослідження та їх обговорення.
Для уточнення впливу психотропної терапії на метаболічні показники у хворих на ЦД із симптоматичними розладами психіки проведено перший етап роботи,
8-09-2015, 22:37