МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ ’ Я УКРАЇНИ
КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. С. І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО
УДК 616.33 – 092 – 085: 616.379 – 008.64
КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ КОРЕКЦІЇ ШЛУНКОВИХ ДИСРИТМІЙ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2-ГО ТИПУ
14.01.02 – внутрішні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Сімферополь – 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана у відділенні захворювань печінки та шлунково-кишкового тракту ДУ «Інститут терапії ім. Л. Т. Малої АМН України»
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Фадєєнко Галина Дмитрівна, ДУ «Інститут терапії ім. Л. Т. Малої АМН України», м. Харків, заступник директора з наукової роботи, професор кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології Харківського національного медичного університету МОЗ України
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Кляритська Ірина Львівна , Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри терапії та сімейної медицини.
доктор медичних наук, професор Скрипник Ігор Миколайович , ВДНЗУ “Українська медична стоматологічна академія”, м. Полтава, професор кафедри післядипломної освіти лікарів терапевтів.
Захист відбудеться “30” травня 2008 р. о 1500 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01. при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).
З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (95006, м. Симферопіль, бул. Леніна, 5/7).
Автореферат розісланий “29” квітня 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Смуглов Є.П.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. В останні роки реєструється збільшення захворюваності на цукровий діабет (ЦД). За даними статистики, у 2000 році кількість хворих на ЦД складала 2,8 % від загального числа хворих, а до 2030 року вона зросте майже на 100 % та складатиме 4,4 % від загальної кількості хворих [S. Wild, 2004]. Медико-соціальна значущість ЦД зумовлена не лише його значною поширеністю, але й розвитком серйозних ускладнень з боку серця, мозку, нирок та сітківки, що сприяють зниженню якості життя пацієнтів [Н. М. Агарков, 2006, П. И. Сидоров, 2007], розвиткові ранньої інвалідизації та є причиною смерті великої кількості хворих [H. King, 2001]. Проте дотепер недостатньо вивченим залишається стан системи травлення у хворих на ЦД. За даними Digestive Diseases Interagency Coordinating Committee, поширеність діабетичного гастропарезу в США у 2000 році склала 8 % від усього населення цієї країни [H. Parkman, 2004]. Доведено, що погіршення компенсації перебігу ЦД пов’язано з порушенням евакуації їжі з порожнині шлунку [H. Parkman, 2004, М. Балаболкин, 2005]. Існують дані, що уповільнене спорожнення шлунку у хворих на ЦД сприяє істотному зниженню якості життя цих пацієнтів [Н. М. Агарков, 2006], а також спричиняє зростання смертності [J. Keith-Ferris, 2004].
Перебіг ще одного дуже поширеного захворювання – функціональної диспепсії (ФД) – супроводжується розвитком шлункових дисритмій. У лікуванні первинних і вторинних шлункових дисритмій можуть використовуватись численні ліки (метоклопрамід, еритроміцин, домперідон), вживання яких супроводжується розвитком побічних ефектів, а сила гастропрокінетичного ефекту є дуже варіабельною. Нині є актуальним підбір дозування ефективного прокінетичного препарату залежно від ступеня уповільнення моторно-евакуаторної функції шлунку (МЕФШ) за умови наявності у лікарського засобу мінімальної кількості побічних дій.
Незважаючи на значну поширеність шлункових дисритмій, нині відсутні дані щодо механізмів розвитку цього стану, не відомі зміни гастроінтестинальних гормонів (греліну (Ghr), гастрину-17 (G-17)), не визначені предиктори порушення МЕФШ на тлі ЦД і ФД, не вирішене питання патогенетичного лікування уповільненої МЕФШ при ЦД. Ці питання є актуальними та потребують подальшого ретельного вивчення.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження є складовою частиною науково-дослідної роботи відділу захворювань печінки та шлунково-кишкового тракту ДУ «Інститут терапії імені Л. Т. Малої АМН України» за темою «Розробити методи діагностики і профілактики прогресування H. pylori-асоційованого атрофічного гастриту» (номер державної реєстрації – № 0105 U 000757).
Мета дослідження. Розробити метод можливої корекції шлункових дисритмій на основі вивчення і оцінки клініко-лабораторно-інструментальних проявів порушень шлункової перистальтики у хворих на ЦД 2-го типу з урахуванням патогенетичних механізмів розвитку цього ускладнення.
Завдання дослідження:
Об’єкт дослідження – шлункові дисритмії у хворих на ЦД 2-го типу та ФД.
Предмет дослідження – вторинне уповільнення спорожнення шлунку, яке зумовлене порушенням вуглеводного обміну, в динаміці лікування гастропрокінетиком (мосапридом).
Методи дослідження : клініко-анамнестичний (оцінка симптомів та перебігу захворювання), загально-клінічне обстеження, лабораторний (глюкозооксидазний, фотоколориметричний, твердофазовий імуносорбентний методи), математичний, інструментальний (ультразвукове дослідження (УЗД) МЕФШ), статистичний.
Наукова новизна отриманих результатів. Уперше вивчені клініко-біохімічні особливості шлункових дисритмій у хворих з вторинним (при ЦД 2-го типу) та первинним (на тлі ФД) порушенням МЕФШ.
Відзначено значне зниження сироваткових концентрацій гастроінтестинальних гормонів, що активують перистальтичну активність шлунку, зокрема G-17, Ghr, у хворих з уповільненим спорожненням шлунку на тлі ЦД 2-го типу та ФД.
Відмічено нормалізування МЕФШ у хворих на ЦД 2-го типу та ФД при лікуванні новітнім прокінетиком мосапридом без негативного впливу на вуглеводний обмін.
На основі отриманих даних науково обґрунтовані критерії призначення гастропрокінетичної терапії з використанням мосаприду в індивідуально підібраному дозуванні для корекції уповільненого спорожнення шлунку на тлі ЦД 2-го типу залежно від ступеня затримки їжі в порожнині шлунку.
Практичне значення отриманих результатів. Встановлено наявність різноманітних видів шлункових дисритмій (прискорене, помірне та значне уповільнене спорожнення шлунку, діабетичний гастропарез) у хворих на ЦД 2-го типу.
Встановлено ефективність гастропрокінетичної терапії з використанням різноманітних добових доз мосаприду при корекції вторинного (при ЦД 2-го типу) та первинного (на тлі ФД) уповільненого спорожнення шлунку помірного та значного ступенів.
Модифікована методика дослідження МЕФШ з використанням економічно доступного, високоінформативного та безпечного методу – ультрасонографії. Доведена можливість застосування УЗД спорожнення шлунку для визначення виду та ступеня порушення МЕФШ при захворюванні на ЦД 2-го типу та ФД.
Основні результати проведеного дослідження впроваджено в практичну роботу закладів охорони здоров’я м. Харкова, м. Миколаїва, м. Суми, в педагогічний процес Сумського державного університету.
Особистий внесок здобувача. Пошукувач самостійно здійснив пошук літературних джерел та аналіз літературних даних. Здобувачем проведено відбір тематичних хворих і сформовано групи пацієнтів; розроблено та заповнено формалізовані карти-історії хвороб; здійснено клінічні спостереження та часткове лабораторне обстеження пацієнтів; модифіковано методику УЗД МЕФШ від напіврідкої їжі. Пошукувачем здійснено первинну обробку результатів обстеження та лікування хворих, сформовано комп’ютерну базу даних обстежених пацієнтів, проведено статистичну обробку отриманих результатів, надано клінічне тлумачення. Особисто автором написано, оформлено всі розділи дисертаційної роботи, сформульовано основні положення, висновки та практичні рекомендації, здійснено відображення основних положень дисертації на наукових конференціях. Здобувач брав участь у розробці деклараційного патенту України № 23694 «Спосіб диференційованої діагностики порушень моторики шлунку у хворих на цукровий діабет 2-го типу та/або функціональну диспепсію».
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на засіданнях наукового товариства гастроентерологів м. Харкова (2006 р.), на наукових конференціях «Вклад молодих вчених у розвиток медичної науки і практики», присвяченій пам’яті академіка Л. Т. Малої, м. Харків (12 квітня 2006 р.) (запропонована доповідь посіла І місце), «Профілактика, діагностика та лікування – основні складові терапії», м. Харків (19 жовтня 2006 р.), «Щорічні терапевтичні читання: роль медичної науки у вирішенні проблем внутрішніх хвороб», м. Харків (28 березня 2007 р.), «Ліки – людини», м. Харків (22 березня 2007 р.), «Внутрішні хвороби. Нові аспекти», м. Харків (18 жовтня 2007 р.), «Вклад молодих вчених у розвиток медичної науки і практики», м. Харків (16 травня 2007 р.), «Сучасні досягнення молодих вчених на допомогу практичній медицині», м. Харків (20 жовтня 2006 р.), «Вчені майбутнього», м. Одеса (25-26 жовтня 2006 р.), «Сучасна гастроентерологія і гепатологія: фундаментальні і прикладні аспекти», м. Полтава (24-25 травня 2007 р.), «IV Міжнародна медико-фармацевтична конференція студентів та молодих вчених», м. Чернівці (3-5 квітня 2007 р.) (представлена доповідь посіла І місце), «ХІ ювілейний міжнародний медичний конгрес студентів та молодих вчених, присвячений 50-річчю заснування ТДМУ», м. Тернопіль (10-12 травня 2007 р.), «9-й Славяно-Балтийский форум «Санкт-Петербург – Гастро-2007», м. Санкт-Петербург (15-18 травня 2007 р.).
Публікації. Матеріали дисертації опубліковано у 22 наукових працях, з них 9 статей у виданнях, рекомендованих ВАК України, зокрема 4 моноосібні; 13 тез в інших виданнях, 1 деклараційний патент України на корисну модель (№ 23694, Бюлетень промислова власність. – 2007. – №8. – С. 4.13).
Обсяг та структура дисертації. Робота містить перелік умовних скорочень, вступ, 5 розділів, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел, додатки. Дисертація викладена на 165 сторінках друкованого тексту, з них 134 сторінки займає основний зміст. Робота ілюстрована 8 таблицями, 26 рисунками, 13 додатками. Список використаних джерел складається з 210 найменувань (на 24 сторінках), з них 70 кирилицею та 140 латиною.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. В основу роботи покладено результати дослідження 105 пацієнтів зі шлунковими дисритміями вторинного (72 хворих на ЦД 2-го типу) та первинного (33 хворих на ФД) ґенезу, які перебували на амбулаторному чи стаціонарному лікуванні у відділенні захворювань печінки та шлунково-кишкового тракту ДУ «Інститут терапії ім. Л. Т. Малої АМН України», та 30 практично здорових осіб.
Діагноз ЦД 2-го типу встановлювався ендокринологом амбулаторно за місцем проживання хворого та підтверджувався після комплексного обстеження пацієнта на підставі критеріїв Комітету експертів ВООЗ [ВООЗ, 1999]. Діагноз ФД встановлювали на основі Римських критеріїв ІІІ, за умови попереднього виключення органічної патології у хворого при проведенні відеоезофагогастродуоденоскопії та УЗД органів черевної порожнині [RomeSymposiumIII, 2006].
Критерії вилучення з дослідження: анамнез захворювання на ЦД перевищує п’ять років; декомпенсований або ускладнений перебіг ЦД (глікемія натще більше 13,9 ммоль/л, рівень HbA1 c вище 9 %, застосування інсуліну з метою компенсації рівня глікемії); прийом антагоністів кальцію, неселективних β-блокаторів, антихолінергічних препаратів з приводу супутньої патології; такі супутні захворювання, як пептична виразка, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, ниркова або печінкова недостатність у стадії декомпенсації, патологія сполучної тканини, ендокринні порушення, нейром’язова патологія або анорексія неврогенного ґенезу, ожиріння ІІ та ІІІ-го ступенів, оперативне втручання на органах шлунково-кишкового тракту (ШКТ).
Після проведення первинного скринінгу з 79 хворих на ФД були вилучені пацієнти з клінікою епігастрального больового синдрому та особи інфіковані Н. pylori, остаточний склад групи порівняння склав 33 хворих на ФД, зокрема на постпрандіальний дистрес-синдром.
Розподіл пацієнтів за статтю був наступним: серед обстежених хворих переважали жінки – 48 (66,7 %) осіб з ЦД, 23 (69,7 %) осіб з ФД та 20 (66,7 %) осіб з контрольної групи. Пацієнти, які взяли участь у дослідженні, мали показник індексу маси тіла від 18,5 до 24,5 кг/м2 – 58,3% осіб з ЦД, 66,7% з ФД та 66,7% осіб з контрольної групи. За віковою структурою пацієнти розподілились наступним чином: серед хворих на ЦД переважали особи у віці 45-55 років (72%), серед пацієнтів з ФД та контрольної групи превалювали особи у віці 25-35 років (72% та 73,3% відповідно). Тривалість захворювання на ЦД 2-го типу не перевищувала 5 років, на ФД – 1,5 років.
У ході лабораторного обстеження досліджували концентрацію Ghr, G-17 та Ins, показники глікемії натще та HbA1c. Рівень G-17, Ghr та Ins у сироватці крові визначали твердофазовим імуноферментним методом з використанням стандартних наборів реагентів «Gastrin-17 Advanced ELISA» («Biohit Plc», Фінляндія), «Total Ghrelin ELISA» («DSL», США), «Insulin ELISA KIT» («DRG», США). Зазначені дослідження проводили відповідно до інструкцій фірм-виробників на фотометрі-аналізаторі „Humareader” (США). Рівень HbA1 c та глюкози плазми крові натще визначали, відповідно, фотоколориметричним та глюкозооксидазним методами за допомогою наборів реагентів «Набір для визначення глікозильованого гемоглобіну» та «Набір для визначення глюкози крові» («Реагент», Україна) на біохімічному аналізаторі “Humalyser 2000” («Humen», Німеччина).
Для оцінки інсулінорезистентності обрали найоптимальніший метод [M. Keskin, 2005] – «гомеостатична модель» Homeostasis Model Assessment (HOMA). Показник HOMA-IR розраховували як відношення добутку рівня глікемії натще (ммоль/л) та концентрації Ins у сироватці крові натще (мкМО/мл) до коефіцієнту розмірності 22,5.
УЗД МЕФШ проводили за стандартною методикою [M. Sogabe, T. Okahisa, 2005], яка була модифікована для виконання завдань дисертаційного дослідження. Визначали подовжній (d1 ) і передньо-задній (d2 ) діаметри антрального відділу шлунку, розраховували площу поперечного перетину антрального відділу шлунку як відношення добутку d1 ,d2 , числа p до 4. Швидкість спорожнення шлунку (ШСШ) в осіб контрольної групи розраховували як відсоток зменшення площі поперечного перетину антруму від початку дослідження до кінця 20, 40 і 60-ї хвилин. Визначали Т50 – тимчасову точку, в якій фіксували евакуацію 50 % первісного обсягу шлунку. Отримані значення ШСШ і Т50 в осіб контрольної групиприйняли за нормативні показники евакуації використаного тестового сніданку. УЗД моторики шлунку у хворих на ЦД 2-го типу та ФД здійснювали за ідентичними принципами, за винятком кількості вимірювань розмірів антрального відділу шлунку та тривалості дослідження (одноразове вимірювання початкового і кінцевого розмірів d1 ,d2 антрального відділу шлунку, тривалість дослідження – 60 хвилин).
Якщо у хворих на ЦД 2-го типу або ФД протягом 60 хвилин піддавалося евакуації менш 45,0 % або більше 55,0 % умісту шлунку, такі показники розцінювали як шлункові дисритмії. У разі, коли ШСШ дорівнювала ((-35,0)-(-44,9)) %, діагностували помірне уповільнення спорожнення шлунку, якщо ШСШ коливалася в межах ((-25,0)-(-34,9))% – діагностували виражене уповільнення спорожнення шлунку, у випадку, при показниках ШСШ менше (-24,9) % – гастропарез та якщо абсолютне значення ШСШ було більше, ніж 55,1 % – діагностували прискорене спорожнення шлунку.
Статистичну обробку результатів проводили з використанням програм «Microsoft Office Excel 2003» та «SPSS 13.0», застосуванням одновибіркового критерію Уілкоксона (R), U-критерію Манна-Уітні [С. Н. Лапач, 2000, А. Наследов, 2007]. Перевірку наявності зв’язку між досліджуваними показниками проводили за допомогою кореляційного зв’язку, множинного лінійного регресійного аналізу при заданій достовірності (0,95), отримані результати вважали вірогідними за умови, якщо р < 0,05. Результати представлені у вигляді М ± m (М – середнє арифметичне, m – стандартне відхилення).
Результати досліджень. При вивченні клінічної картини шлункових дисритмій у хворих на ЦД 2-го типу та ФД були встановлені наступні особливості. У клінічній картині вторинних шлункових дисритмій на тлі ЦД 2-го типу переважали поодинокі диспепсичні скарги. Первинне порушення моторики шлунку у хворих на ФД асоціювалося з наявністю численних різноманітних диспепсичних скарг з яскравим суб’єктивним забарвленням.
Відповідно до вищезазначеної методики УЗД МЕФШ була визначена середня ШСШ від тестового сніданку у практично здорових осіб, вона склала ((-50,6) ± 6,1) %. Отримані дані дозволили зробити висновок, що 60 хвилин є нормативним часом напівспорожнення шлунку (Т50 ). Ці показники (Т50 – 60 хвилин та ШСШ – ((-45)-(-55)) %) були розцінені як нормативні значення, котрі потім використовували для оцінки ШСШ у хворих на ЦД та ФД.
Залежно від стану МЕФШ усі обстеженні хворі були розподілені на групи залежно від показників ШСШ та ґенезу порушення шлункової моторики. До 1-ї групи увійшли 72 хворих на ЦД 2-го типу, які були розподілені на підгрупи: 1а підгрупа (26 осіб) з помірно уповільненою ШСШ ((-35,0)-(-44,9) % ), 1б підгрупа (15 осіб) зі значно уповільненою ШСШ (не більш (-35,0) %), 1в підгрупа (14 осіб) з незміненою ШСШ ((-45,0)-(-55,0) %), 1г підгрупа (17 осіб) з прискореною ШСШ (більше (-55,0) %).Хворі на ФД увійшли до складу 2-ї групи, вони мали помірне уповільнення ШСШ ((-35,0)-(-44,9) % ).
Результати імуноферментного дослідження вмісту гастроінтестинальних гормонів продемонстрували вірогідне (р < 0,05) зниження сироваткової концентрації G-17 в усіх підгрупах порівняно з контролем ((16,6 ± 4,8) пмоль/л). Найменше значення G-17 ((9,3 ± 4,5) пмоль/л) зафіксоване у пацієнтів 1б підгрупи. В осіб 1а підгрупи та 2-ї групи, що мали помірну гіпокінезію шлунку, концентрація G-17 була приблизно однаковою – (11,4 ± 6,2) та (12,8 ± 3,2) пмоль/л відповідно. Незважаючи на відсутність порушення ШСШ, у хворих 1в підгрупи зафіксовано зниження рівня G-17 – ((11,0 ± 2,9) пмоль/л). Прискорення евакуації тестового сніданку у хворих 1г підгрупи відбувалося при майже однаковій концентрації G-17 з пацієнтами контрольної групи: (16,0 ± 7,1) пмоль/л та (16,6 ± 4,8) пмоль/л відповідно.
Всім хворим, які входили до складу як 1-ї, так і 2-ї груп, було притаманне вірогідне (р < 0,05) зниження сироваткової концентрації Ghr порівняно з контролем ((239,1 ± 138,2) пг/мл). Найменший рівень Ghr ((70,2 ± 49,0) пг/мл) зареєстрований у пацієнтів 1б підгрупи, що мали значне уповільнення ШСШ. Найвищий рівень загального Ghr ((100,1 ± 38,4) пг/мл) зафіксований в осіб 1г підгрупи з прискореною ШСШ. Пацієнти 1а та 1в підгруп, незважаючи на відмінності в показниках ШСШ (помірне уповільнення та незмінене спорожнення шлунку), мали практично однакові рівні сироваткового Ghr – (78,3 ± 28,6) та (72,8 ± 28,1) пг/мл відповідно. Концентрація загального Ghr у хворих на ФД (2-а група) була значно вищою, ніж в осіб 1а підгрупи з аналогічними показниками ШСШ – (163,4 ± 76,4) проти (78,3 ± 28,6) пг/мл (р < 0,05).
При дослідженні стану вуглеводного обміну виявилося, що вторинні шлункові дисритмії на тлі ЦД 2-го типу, на відміну від первинних при ФД, перебігають
8-09-2015, 22:16