Дослідження рівню HbA1 c виявило наступні особливості. У пацієнтів 2-ї групи та у практично здорових осіб HbA1 c склав відповідно (4,0 ± 0,9) та (4,7 ± 1,2) %. Серед пацієнтів 1-ї групи найбільше значення HbA1 c (р < 0,0001) зафіксовано в осіб 1б підгрупи з вираженим уповільненням ШСШ – (6,4 ± 1,2) %; пацієнти 1а підгрупи з незначним уповільненням ШСШ мали дещо менший рівень HbA1 c – (6,0 ± 1,4) %, але він був вірогідно (р < 0,001) вищим, ніж в осіб контрольної групи. У хворих 1г підгрупи з прискореною ШСШ, значення HbA1 c було подібним до показників пацієнтів 1а підгрупи – (5,9 ± 2,1) % та вірогідно (р < 0,05) вищим ніж в осіб контрольної групи. Значення HbA1 c у пацієнтів 1в підгрупи, що мали незмінену ШСШ, вірогідно не відрізнялося (р > 0,05) від даних контрольної групи – (5,5 ± 1,7) %.
Найбільший рівень Ins зафіксований в осіб 1б підгрупи з вираженим уповільненням ШСШ – (138,5 ± 62,4) пмоль/л. Дещо меншу концентрацію Ins – (106,2 ± 51,7) пмоль/л – спостерігали у пацієнтів з помірним уповільненим ШСШ (1а підгрупа). Рівень Ins у хворих 1а, 1б та 1в підгруп був вірогідно вищим (р < 0,002, р < 0,0001 та р < 0,028 відповідно), ніж в осіб контрольної групи – (71,8 ± 28,0) пмоль/л, на відміну від пацієнтів 1г підгрупи та 2-ї групи, що не мали статистично значимих відмінностей ((79,6 ± 35,2) пмоль/л, р > 0,69 та (64,6 ± 15,8) пмоль/л, р > 0,85 відповідно) у концентрації Ins, порівняно з контролем.
Індекс HOMA-IR у хворих 1-ї групи значно перевищував критичне значення (3,16 одиниць). При урахуванні ступеня порушення МЕФШ виявилося, що найзначніша інсулінорезистентність притаманна хворім 1б ((9,1 ± 5,0) одиниць) та 1а ((5,7 ± 2,5) одиниць) підгруп, нижчі показники HOMA-IR зареєстровані у хворих з нормальною та прискореною ШСШ – 1в ((4,2 ± 1,6) одиниць) та 1г ((3,9 ± 1,7) одиниць) підгруп. Хворі 2-ї групи не мали проявів інсулінорезистентності – індекс HOMA-IR у цих пацієнтів не перевищував критичне значення (3,16 одиниць), вірогідно не відрізнявся (р > 0,5) від показників практично здорових осіб ((2,1 ± 0,7) одиниць) та складав (2,2 ± 0,7) одиниць.
Результати кореляційного аналізу продемонстрували наявність слабкого позитивного зв’язку між рівнем Ghr та ШСШ (rs = 0,4; p < 0,05) та сильного позитивного зв'язку між концентрацією G-17 у сироватці крові та ШСШ (rs = 0,7; p < 0,0001) для пацієнтів 1а підгрупи. У пацієнтів 1б підгрупи виявлений позитивний кореляційний зв'язок між рівнем Ghr та ШСШ, з одного боку, а також між рівнем G-17 та ШСШ – з іншого; у хворих цієї підгрупи зв'язок між зазначеними показниками був середньої сили та мав однакове абсолютне значення коефіцієнта кореляції Спірмена та вірогідності (rs = 0,6; p < 0,02). У хворих з прискореною перистальтикою шлунку (1г підгрупа) вірогідний вплив на ШСШ чинив тільки рівень Ghr у сироватці крові (rs = 0,8; p < 0,0001). Рівень G-17 у сироватці крові помірно впливав на моторику шлунку у хворих на ФД – (rs = 0,5; p < 0,008), на відміну від концентрації Ghr, який чинив незначний вплив на ШСШ – (rs = 0,4; p < 0,02).
При проведенні кореляційного аналізу між показниками ШСШ та рівнем глікемії натще виявлений негативний кореляційний зв'язок між зазначеними показниками у пацієнтів 1а підгрупі (rs = (-0,4); p < 0,04). Однак в інших хворих на ЦД 2-го типу, що мали значне уповільнення ШСШ (хворі 1б підгрупи), а також в осіб, які страждали на ФД (хворі 2-ї групи), подібного кореляційного зв’язку не виявлено. У жодній з груп не виявлено кореляційного зв’язку між ШСШ та рівнем HbA1 c, Ins, тривалістю основного захворювання, статтю та віком пацієнта.
Відзначено наявність вірогідного зв’язку між такими показниками, як рівень глікемії натще та HbA1 c, рівень глікемії натще та концентрація Ins, показник HOMA-IR та концентрація Ins, рівень глікемії натще. Ці відношення давно відомі та не потребують додаткового пояснення.
З метою визначення предикторів уповільненої ШСШ у пацієнтів 1-ї та 2-ї груп застосували множинний лінійний регресійний аналіз з використанням покрокового методу (див. табл. 1).
Як свідчить таблиця 1, предикторами вповільненого спорожнення шлунку в осіб 1а підгрупи є концентрація G-17, Ghr та рівень глікемії натще. В осіб 1б підгрупи виявлено тільки один предиктор порушеної ШСШ, зокрема – рівень G-17. Предиктором прискореної ШСШ у хворих на ЦД є висока концентрація загального Ghr. Тривале перебування напіврідкої їжі в порожнині шлунку у хворих на ФД можна прогнозувати на підставі оцінці сироваткових концентрацій Ghr та G-17.
З метою корекції затриманого спорожнення шлунку хворим на ЦД 2-го типу та ФД призначали найбезпечніший та найефективніший новий гастропрокінетик – мосаприд [N. Ueno, 2002].
Таблиця 1
Предиктори порушення спорожнення шлунку від напіврідкої їжі у пацієнтів 1-ї та 2-ї груп
| Групи пацієнтів | Предиктор | Коефіцієнт регресії | Стандартна похибка | Рівень значимості, p | |
| 1-а група | 1а підгрупа | G-17 | 0,15 | 0,06 | 0,01 |
| Ghr | 0,05 | 0,01 | 0,001 | ||
| Глікемія | -0,42 | 0,14 | 0,006 | ||
| Константа регресії | 38,33 | 1,50 | 0,0001 | ||
| 1б підгрупа | G-17 | 0,47 | 0,17 | 0,02 | |
| Константа регресії | 26,82 | 1,73 | 0,0001 | ||
| 1г підгрупа | Ghr | 0,13 | 0,04 | 0,003 | |
| Константа регресії | 56,74 | 3,98 | 0,0001 | ||
| 2-а група | Ghr | 0,01 | 0,01 | 0,02 | |
| G-17 | 0,29 | 0,12 | 0,02 | ||
| Константа регресії | 32,85 | 1,79 | 0,0001 | ||
Згідно фармакологічній характеристиці, мосаприд є селективним агоністом 5-НТ4 та частковим антагоністом 5-НТ3 [В. Н. Коваленко, 2005]. Завдяки активуючому впливу на 5-НТ4 рецептори досягається вивільнення ацетилхоліну з холінергічних нервових закінчень, розташованих у гастроінтестинальній стінці, що приводить до стимуляції моторики верхнього відділу ШКТ. Часткова блокада 5-НТ3 рецепторів зумовлює невелике пригнічення активності блювотного центру та незначну антиеметичну дію. Мосаприд не впливає на D2 рецептори, тобто прийом цього препарату не супроводжується розвитком екстрапірамідних реакцій, галактореї, гінекомастії, головного болю, сухістю в роті. Також, за даними літератури [A.C. Skold, 2002], мосаприд має високий профіль безпеки щодо розвитку брадикардії та фатальних шлункових аритмій.
У нашій роботі ми використовували препарат «Мосид МТ» (Torrent Pharmaceuticals Ltd, Індія). Прокінетик призначали хворім, в яких, за даними УЗД МЕФШ, було діагностовано уповільнене спорожнення шлунку. Індивідуально-орієнтована прокінетична терапія полягала в призначенні мосаприду залежно від ступеня порушення ШСШ. У тому випадку, якщо мало місце помірне уповільнення ШСШ, пацієнтові призначали мосаприд per os у дозі 7,5 мг/добу; при значнішому порушенні МЕФШ (виражене уповільнене ШСШ) дозу мосаприду підвищували до 15 мг/добу. Тривалість лікування в обох випадках складала 30 діб, після закінчення прокінетичної терапії проводили повне повторне обстеження пацієнта. Проведену терапію вважали ефективною, якщо хворі відзначали поліпшення самопочуття, ШСШ досягала нормативних значень – ((-45,0)-(-55,0)) %, показники вуглеводного обміну не зазнавали негативних змін.
Додатково частина хворих на ЦД 2-го типу отримувала пероральні цукрознижуючі препарати за призначенням ендокринолога (глимепірід – 12 особи, гліклазид – 10 осіб). Згідно з Римським консенсусом ІІІ, хворім на ФД проводили кислотосупресивну терапію з використанням інгібітору протонної помпи в стандартному дозуванні – рабепразол 20 мг або пантопразол 40 мг на добу [RomeIIISymposium, 2006, В. Г. Передерий, 2006].
На момент контрольного обстеження після закінчення прийому мосаприду більшість пацієнтів, як 1а, 1б підгруп, так і 2-ї груп, констатувала нівелювання неприємного відчуття переповнення в епігастрії після прийому їжі (64 особи, 86,5 %). П’ятдесят одна особа (68,9 %) відзначала зменшення відчуття здуття та бурчання у верхній половині живота, 66 осіб (89,2 %) вказували на відсутність відрижки повітрям або з’їденою їжею. Крім того, частина пацієнтів (8,1 %) вказувала на деяке підвищення апетиту під час прийому прокінетика, що, однак, не спричинило виникнення відчуття ненажерливості.
Контрольне УЗД ШСШ в усіх хворих проводили за тими ж принципами, що і при первинному обстеженні з використанням того ж тестового сніданку. Призначення мосаприду сприяло відновленню перистальтичної активності шлунку та нормалізації показників ШСШ. Під час аналізу показників ШСШ залежно від добової дози мосаприду та ґенезу уповільнення шлункової моторики відзначили, що призначення мосаприду як у добовій дозі 7,5 мг, так і 15 мг дозволило досягти бажаного критерію ефективності лікування (підвищити ШСШ до ((-45,0)-(-55,0)) %) практично в усіх хворих. ШСШ у пацієнтів 1а підгрупи та 2-ї групи, що отримували мосаприд в однаковому дозуванні – 7,5 мг на добу, нормалізувалася та склала в середньому відповідно ((-59,9) ± 13,8) та ((-57,2) ± 8,1) %. Хворі 1а підгрупи дещо краще відреагували на лікування мосапридом – ШСШ у цих осіб була вірогідно вища (р < 0,005), порівняно з показниками ШСШ у пацієнтів 2-ї групи. У пацієнтів 1б підгрупи, яким з метою корекції вираженого уповільнення спорожнення шлунку були рекомендовані вищі дози мосаприду – 15 мг на добу, ШСШ не тільки нормалізувалася, але й трохи прискорювалася – ((-77,1) ± 4,8) %. При порівнянні показників спорожнення шлунку у пацієнтів 1а та 1б підгруп відзначили, що ШСШ після лікування мосапридом була вірогідно вища (р < 0,001) в осіб 1б підгрупи, які споконвічно мали виражене уповільнене ШСШ на тлі ЦД.
В динаміці лікування відзначили значні коливання сироваткових концентрацій Ghr. Так, найвищий рівень Ghr після лікування спостерігався у пацієнтів 2-ї групи, що отримували 7,5 мг мосаприду на добу; він змінювався від (163,4 ± 76,4) до (192,9 ± 96,9) пг/мл, але ці зміни не мали вірогідного характеру (R = (-1,8); p < 0,07). У хворих 1а підгрупи, котрі приймали мосаприд по 7,5 мг на добу, показники Ghr в динаміці спостереження змінювалися невірогідно від (78,3 ± 28,6) до (89,8 ± 33,4) пг/мл (R = (-1,8); p > 0,7). Максимальних змін зазнала концентрація Ghr у пацієнтів 1б підгрупи, які отримували найвищу добову дозу мосаприду – 15 мг – рівень Ghr у сироватці крові коливався від (70,2 ± 49,0) до (131,2 ± 47,0) пг/мл (R = (-3,4); p < 0,001).
В динаміці спостереження не було відзначено вірогідних змін сироваткових концентрації G-17 у жодній з підгруп. Найзначніші коливання рівня G-17 зафіксовані у хворих 1а підгрупи: концентрація G-17 зменшувалась (p > 0,5) з (11,4 ± 6,2) до (9,5 ± 3,1) пмоль/л. Дещо менше змінювався рівень G-17 в осіб 1б підгрупи: з (9,3 ± 4,5) до (8,7 ± 1,0) пмоль/л (p > 0,8). Концентрація G-17 у хворих 2-ї групи практично не змінювався: спочатку вона складала (12,8 ± 3,2) пмоль/л, а після закінчення лікування – (12,4 ± 3,6) пмоль/л.
З метою вивчення можливого впливу мосаприду на стан вуглеводного обміну оцінювали показники глікемії натще, HbA1 c, Ins та індексу HOMA-IR в динаміці лікування. У хворих 1а підгрупи спостерігали недостовірне (R = (-1,1); p > 0,3) підвищення рівня глікемії натще після закінчення прийому мосаприду: від (9,0 ± 2,6) до (9,9 ± 2,3) ммоль/л, в той час як в осіб 2-ї групи відзначали невірогідне (R = (-0,4); p > 0,7) зниження показника глікемії з (5,4 ± 1,2) до (5,2 ± 1,1) ммоль/л. Єдина група, в якій зафіксовано вірогідну зміну умісту глюкози в плазмі крові, є 1б підгрупа. Прийом цими хворими мосаприду в добовій дозі 15 мг сприяв вірогідному (R = (-2,3); р < 0,02) зниженню показника глікемії натще з (10,8 ± 3,1) до (8,5 ± 1,3) ммоль/л.
Незважаючи на наявність вірогідних змін у показниках глікемії натще в динаміці лікування у хворих 1б підгрупи, подібних змін у значеннях HbA1 c в цієї когорти пацієнтів відзначено не було (R = (-0,7); p > 0,5): на початку лікування – (6,4 ± 1,2) %, а при контрольному дослідженні – (6,8 ± 0,9) %. У пацієнтів 1а підгрупи та 2-ї групи не було зафіксовано вірогідних змін (р > 0,05) показників HbA1 c в динаміці лікування: до призначення мосаприда – (6,0 ± 1,4) та (4,0 ± 0,9) %, а після лікування – (5,5 ± 1,3) та (3,9 ± 0,9) % відповідно.
Концентрація Ins у динаміці лікування вірогідно не змінювалась. Аналіз рівня Ins з урахуванням основного захворювання та ступеня уповільнення моторики шлунку виявив невірогідне (R = (-0,5); p > 0,6) підвищення концентрації Ins у пацієнтів 1а підгрупи з (106,2 ± 51,7) до (111,9 ± 42,3) пмоль/л. В осіб 1б підгрупи відзначали тенденцію (R = (-1,8); р < 0,08) до зниження умісту Ins у сироватці крові: вона зменшувалась з (138,5 ± 62,4) до (120,5 ± 48,8) пмоль/л. У групі порівняння рівень Ins не зазнав значних змін (R = (-0,1); p > 0,9): до початку лікування його вміст дорівнював (64,4 ± 15,1) пмоль/л, а після закінчення прийому прокінетика – (64,4 ± 17,2) пмоль/л.
В динаміці лікування найзначніших змін показник HOMA-IR зазнав у пацієнтів 1б підгрупи, що отримували 15 мг мосаприду на добу: індекс HOMA-IR вірогідно (р < 0,04) знизився з (9,1 ± 5,0) до (6,4 ± 2,8) одиниць. У хворих 1а підгрупи, які приймали мосаприд у добовій дозі 7,5 мг, відзначили тенденцію (R = (-1,9); р < 0,06) до збільшення індексу HOMA-IR: показник HOMA-IR зростав з (5,7 ± 2,5) до (7,1 ± 3,9) одиниць. У пацієнтів групи порівняння, що також отримували мосаприд у дозі 7,5 мг на добу, індекс HOMA-IR практично не змінювався (R = (-0,8); p > 0,4): до початку фармакотерапії він дорівнював (2,2 ± 0,7) одиниць, а після лікування цей показник склав (2,1 ± 0,7) одиниць.
ВИСНОВКИ
У дисертаційному дослідженні наведено теоретичне узагальнення та клініко-лабораторно-інструментальну оцінку шлункових дисритмій на тлі цукрового діабету 2-го типу, запропоновано нове вирішення актуальної наукової проблеми щодо корекції вторинного уповільнення спорожнення шлунку з використанням сучасного гастропрокінетика мосаприду на підставі визначення ультразвукових та біохімічних ознак повільної евакуації їжі з порожнині шлунку.
1. Клінічною особливістю вторинного порушення спорожнення шлунку (незалежно від виду шлункових дисритмій) є наявність поодиноких диспепсичних скарг; первинне порушення моторики шлунку асоціюється з більш вираженим диспепсичним синдромом, що супроводжується яскравим суб’єктивним забарвленням скарг.
2. Хворим на цукровий діабет 2-го типу властиві різноманітні види шлункових дисритмій: 56,9 % мають порушення моторно-евакуаторної функції шлунку, зокрема її помірне (63,4 % випадків) або виражене (36,6 % випадків) уповільнення, 23,6 % пацієнтів притаманні ультразвукові ознаки прискореної евакуації їжі з порожнині шлунку, 19,4 % хворих на цукровий діабет 2-го типу мають незмінене спорожнення шлунку.
3. Уповільнене спорожнення шлунку при цукровому діабеті 2-го типу пов’язано зі зниженням рівнів G-17 (rs = 0,4; р < 0,005) та Ghr (rs = 0,4; р < 0,002), а також з поганою компенсацією рівня глікемії натще (rs = (-0,4); р < 0,005) та значною інсулінорезистентністю (rs = (-0,4); р < 0,01); в той час як повільна евакуація їжі з порожнини шлунку при функціональній диспепсії асоціюється з менш вираженими змінами сироваткових концентрацій G-17 (rs = 0,5; p < 0,008) і Ghr (rs = 0,4; p < 0,02) та не супроводжується порушенням вуглеводного обміну; прискорення шлункової перистальтики при цукровому діабеті 2-го типу обумовлене підвищенням концентрації Ghr (rs = 0,8; p < 0,0001).
4. Призначення прокінетику мосаприду сприяє вірогідному нормалізуванню швидкості спорожнення шлунку у хворих з помірним (R = (-4,5); p < 0,0001) та значним (R = (-3,4); p < 0,001) уповільненням моторики шлунку на тлі цукрового діабету 2-го типу, а також відновленню показників перистальтичної активності шлунку (R = (-5,0); p < 0,0001) у хворих з функціональною диспепсією.
5. Призначення мосаприду у добовому дозуванні 15 мг сприяє зменшенню диспепсичного синдрому, що супроводжується вірогідним підвищенням рівня сироваткового Ghr (R = (-3,4); p < 0,001) та не асоціюється з негативними змінами показників вуглеводного обміну, що обґрунтовує доцільність призначення мосаприду хворим зі значним уповільненням моторики шлунку на тлі цукрового діабету 2-го типу у дозі 15 мг на добу.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Хворим на цукровий діабет 2-го типу доцільно проводити обстеження стану моторно-евакуаторної функції шлунку за допомогою ультразвукового дослідження з метою визначення наявності порушення швидкості спорожнення шлунку та оцінки ступеня уповільнення шлункової моторики.
2. Оцінювати моторно-евакуаторну функцію шлунку слід на основі ультрасонографічного визначення швидкості спорожнення шлунку: ((-45,0)-(-55,0)) % – не змінене спорожнення шлунку, ((-35,0)-(-44,9)) % – помірне уповільнення спорожнення шлунку,
8-09-2015, 22:16