Для створення коректної експериментальної моделі для порівняння клінічної антицитокінової ефективності плацентарного гормону нами використаний N-ацетилцистеїн, який крім муколітичної дії і виражених антиоксидантних властивостей володіє підтвердженою в багатоцентрових дослідженнях антицитокіновою активністю – інгібує продукцію прозапальних цитокінів IL-1в і TNF-б [Bernard G., 2002].
Нами встановлено, що під впливом курсу ін'єкцій плацентарного гормону у хворих 3-ї групи статистично значущо зростає рівень ендогенного тестостерону і достовірно знижуються рівні прозапальних цитокінів IL-1в (на 27,1 %, р1 < 0,001) і TNF-б (на 12,9 %, р1 < 0,05). У хворих 4-ї групи, котрі отримували препарат з підтвердженою антицитокіновою активністю (додаткова контрольна група до 3-ї групи хворих) N-ацетилцистеїн, виявлено статистично значуще зниження рівня IL-1в (на 33,6 %) і TNF-б (на 18,8 %).
Вказані лабораторні зрушення супроводжувалися позитивною динамікою ОФВ1 , зменшенням задишки, кашлю, а також полегшенням відділення мокротиння і/або зниження його добового об'єму.
ВИСНОВКИ
Результати дослідження розкривають особливості дисбалансу імуноендокринної (гормони репродуктивної сфери) системи, цитокінового гомеостазу і гормоно-опосередкованої імунозалежної дисфункції судинного ендотелію у хворих на ХОЗЛ, котрі перенесли туберкульоз легенів. Розроблений і впроваджений в клінічну практику метод застосування плацентарного гормону як екстраімунного імунокоректора і модулятора цитокінового потенціалу у подібних хворих.
1. Ендокринний контроль функціональної активності імунної системи і цитокінового потенціалу у хворих на ХОЗЛ реалізується, зокрема, на рівні гормонів репродуктивної сфери – тестостерону і плацентарного гормону.
2. Після клінічного лікування туберкульозу легенів у хворих чоловічої статі з еугонадотропним гіпогонадизмом, котрі страждають на ХОЗЛ, особливістю патогенезу неспецифічного бронхолегеневого захворювання є істотно вищий (порівняно із хворими без туберкульозу легенів в анамнезі) системний цитокіновий потенціал (рівні IL-1в, IL-4 і TNF-б), підвищений синтез прозапальних цитокінів мононуклеарними лейкоцитами, а також залежний від рівня синтезу ендогенного тестостерону дефіцит основного чинника нейтралізації ЛПС – анти-ЛПС-IgM, що поєднується з дисбалансом в системі анти-Re-антитіл того ж класу.
3. У хворих на ХОЗЛ, котрі перенесли туберкульоз легенів, наявність підвищеного рівня антигена CD14 формує умови для індукції синтезу і реалізації біологічних ефектів прозапальних цитокінів. Виявлена система тестостерон- і гонадотропін-залежної регуляції рівня прозапального антигена CD14 у хворих на ХОЗЛ з гіпогонадизмом.
4. Наявність гіпогонадизму у хворих на ХОЗЛ після перенесеного туберкульозу легенів характеризується розвитком глибокого дисбалансу у фібронектин-опосередкованій системі елімінації ЛПС – виснаженням системи циркулюючих комплексів ЛПС -ФН.
5. У хворих на ХОЗЛ з дефіцитом синтезу ендогенного тестостерону формується дисбаланс в системі гемокоагуляція/фібриноліз у бік переважання гіперкоагуляційних зрушень на рівні вогнища запалення за рахунок порушення фібринолітичної і прокоагулянтної активності мононуклеарних лейкоцитів. Доведено те, що модулює функціональну активність мононуклеарів (синтез активаторів і інгібіторів фібринолізу) вплив гормонів репродуктивної сфери.
6. Перебіг ХОЗЛ характеризується порушенням лімфоїдної регуляції функціональної активності ендотеліальних клітин судин (включаючи синтез цитокінів, прокоагулянтний і фібринолітичний потенціал), найбільш вираженим у осіб з дефіцитом синтезу ендогенного тестостерону.
7. Доведено існування системи тестостерон- і гонадотропін-залежної інгібіції синтезу прозапальних цитокінів ендотеліальними клітинами судин легенів. Функціонування системи гормонозалежної регуляції ендотелій-опосередкованого цитокінового потенціалу регламентується рівнем ендогенного тестостерону в системному кровотоку.
8. У хворих на ХОЗЛ, котрі перенесли туберкульоз легенів, з гіпогонадизмом дано патофізіологічне обгрунтування доцільності використання замісної терапії препаратами тестостерону, а також хоріонічного гонадотропіну з метою екстраімунної імунокорекції, корекції патофізіологічних проявів дії бактерійних ЛПС, а також функціональній (цитокінопродукуючої, фібринолітичної і прокоагулянтної) активності мононуклеарних лейкоцитів і ендотеліальних клітин судин.
9. Доведена клінічна ефективності застосування плацентарного гормону для корекції цитокінового потенціалу і ендокринного дисбалансу (тестостеронової недостатності) у хворих на ХОЗЛ чоловічої статі з гіпогонадизмом, котрі перенесли туберкульоз легенів.
Рекомендації по науково-теоретичному і практичному використанню одержаних результатів
1. Для уточнення важкості перебігу ХОЗЛ в осіб чоловічої статі, перенесших туберкульоз легенів, рекомендується оцінка системного рівня тестостерону й цитокінів IL-1β, IL-4 и TNF-α.
2. У хворих ХОЗЛ чоловічої статі, перенесших туберкульоз легенів, формування лікувальної тактики необхідно проводити з урахуванням наявності гіпогонадизма. Корекція останнього в комплексній терапії ХОЗЛ дозволить підвищити ефективність базисної терапії захворювання.
3. Для корекції ендокринного и цитокінового дисбалансу при загостренні ХОЗЛ у осіб чоловічої статі з гіпогонадизмом, котрі перенесли туберкульоз легенів, рекомендується використання курсу ін'єкцій гонадотропіну хоріонічного (прегніл) по 1000 од внутрішньом'язово 3 рази на тиждень (на курс – 9-10 ін'єкцій).
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ
1. Тимченко О.Б. Гормоно-зависимая функциональная активность клеточного иммунитета у больных ХОЗЛ после клинического излечения туберкулеза легких // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И.Георгиевского. – Симферополь, 2007. – Т. 143, Ч. 1. – С.124 – 128.
2. Тимченко О.Б. Особенности функционирования системы элиминации эндотоксина грамнегативной флоры кишечника у больных ХОЗЛ после клинического излечения туберкулеза легких // Таврический медико-биологический вестник. – 2007. – Т.10, №1. – С. 102 – 104.
3. Тимченко О.Б. Сравнительная клиническая эффективность использования плацентарного гормона и N-ацетилцистеина для коррекции цитокинового дисбаланса у больных ХОЗЛ, перенесших туберкулез легких // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2007. – Спецвыпуск. – С. 31 – 33.
4. Тимченко О.Б. Цитокиновый потенциал и уровни половых стероидных и гонадотропных гормонов у больных хроническим обструктивным заболеванием легких, перенесших туберкулез легких // Актуальные вопросы курортологии физиотерапии и медицинской реабилитации: Труды Крым. респуб. НИИ им. Сеченова. – Ялта: КР НИИ им. Сеченова, 2006. - Т. ХYII, Ч. 2. - С. 100 – 108.
5. Тимченко О.Б. Гормоно-зависимая лимфоидная регуляция функциональной активности эндотелиальных клеток сосудов легких у больных хроническим обструктивным заболеванием легких, перенесших туберкулез легких // Актуальні питання медичної науки та практики: Збірник наукoвих праць. – Запоріжжя, 2007. – Вип. 71. – Т. 2, Кн. 1. – С.93-99.
6. Тимченко О.Б. Особенности эндотоксин- и гормоно-зависимой лимфоидной регуляции синтеза ТNF-6 эндотелиальными клетками сосудов легких (в культуре клеток) у больных хроническим обструктивным заболеванием легких после клинического излечения туберкулеза легких // Імунологічні аспекти в клініці внутрішньої медицини та фтизіатрії: Матер. наук.-практ. конф.9-10 жовтня 2007 року. –Тернопіль: ТДМУ, 2007. – С. 64-67.
Тімченко О.Б. Клініко-імунологічне обгрунтування комплексної терапії хронічного обструктивного захворювання легенів у хворих, котрі перенесли туберкульоз легенів. - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.27 - пульмонологія. Кримський республіканський науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І.М. Сеченова МОЗ України, Ялта, 2008.
Дисертація присвячена вивченню особливостей формування дисбалансу ендокринного і цитокінового гомеостазу, функціональної активності судинного ендотелію та функціональної інтеграції гормонів репродуктивної сфери і системи імунітету у хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів після перенесеного туберкульозу легенів. Дано наукове обгрунтування доцільності застосування і доведена клінічна ефективність використання плацентарного гормону як модулятора цитокінової активності та екстраімунного імунокоректора у хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів, котрі перенесли туберкульоз легенів.
Ключові слова: хронічне обструктивне захворювання легенів, цитокіни, імунітет, ендотелій судин, туберкульоз легенів.
Тимченко О.Б. Клинико-иммунологическое обоснование комплексной терапии хронического обструктивного заболевания легких у больных, перенесших туберкулез легких. - Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.27 - пульмонология. Крымский республиканский научно-исследовательский институт физических методов лечения и медицинской климатологии им. И.М. Сеченова МЗ Украины, Ялта, 2008.
Диссертация посвящена изучению особенностей формирования дисбаланса эндокринного и цитокинового гомеостаза, функциональной активности сосудистого эндотелия и функциональной интеграции гормонов репродуктивной сферы и системы иммунитета у больных хроническим обструктивным заболеванием легких после перенесенного туберкулеза легких.
Установлено, что особенностями патогенеза ХОЗЛ после перенесенного туберкулеза легких являются формирование эндокринного дисбаланса (эугонадотропного гипогонадизма), достоверно более высокие уровни IL-1β, IL-4 и TNF-α в системном кровотоке, повышенный синтез провоспалительных цитокинов мононуклеарными лейкоцитами, выраженные нарушения антиэндотоксинового иммунитета (дефицит анти-ЛПС-IgM и увеличение уровня анти-Re-антител класса М), повышенный уровень провоспалительного антигена CD14, дисбаланс в фибронектин-опосредованной системе элиминации бактериальных липополисахаридов.
Выявлено наличие эндокринного (гормоны репродуктивной сферы) контроля функциональной активности иммунной системы и цитокинового потенциала у больных ХОЗЛ, перенесших туберкулез легких: в эксперименте с культурой мононуклеарных клеток под влиянием введения в культуральную среду тестостерона и хорионического гонадотропина уровни IL-1β и TNF-α в культуральной среде статистически значимо снижаются.
После перенесенного туберкулеза легких у больных ХОЗЛ с дефицитом синтеза эндогенного тестостерона формируется более глубокий (в сравнении с больными ХОЗЛ без туберкулеза в анамнезе) дисбаланс в системе лейкоцитарной регуляции системы гемокоагуляция/фибринолиз in loko morbi в сторону преобладания гиперкоагуляционных сдвигов, что создает условия для хронизации (прогрессирования) воспалительного процесса у подобных больных. В культуральных экспериментальных моделях выявлено модулирующее синтез мононуклеарами активаторов и ингибиторов фибринолиза влияние гормонов репродуктивной сферы – тестостерона и хорионического гонадотропина.
При изучении культуральной среды культуры эндотелиальных клеток сосудов микроциркуляторного русла легких, полученных intra operationem при резекции доброкачественной опухоли, кисты легкого и др. из участков здоровой резецируемой ткани у лиц с дефицитом синтеза эндогенного тестостерона, выявлено более глубокое нарушение лимфоидной регуляции функциональной активности эндотелиальных клеток сосудов – синтеза цитокинов, фибринолитических и прокоагулянтных факторов. Это может способствовать ремоделированию сосудов и, как следствие, прогрессированию ХОЗЛ. Доказано существенное модулирующее влияние тестостерона и гонадотропина на синтез провоспалительных цитокинов эндотелиальными клетками сосудов легких.
Выявленные факты, свидетельствующие о модулирующем влиянии гормонов репродуктивной сферы на иммунный (включая антиэндотоксиновый и цитокиновый) дисбаланс, а также функциональную активность мононуклеарных лейкоцитов и эндотелиальных клеток сосудов, послужили научной аргументацией для обоснования целесообразности использования хорионического гонадотропина в комплексной терапии ХОЗЛ у лиц, перенесших туберкулез легких. Доказана клиническая эффективности применения плацентарного гормона для коррекции цитокинового потенциала и тестостероновой недостаточности у перенесших туберкулез легких больных ХОЗЛ мужского пола с гипогонадизмом.
Ключевые слова: хроническое обструктивное заболевание легких, цитокины, иммунитет, эндотелий сосудов, туберкулез легких.
SUMMARY
Tymchenko О.B. Clinical and immunological grounds of complex therapy of obstructive pulmonary diseases in patients with lung tuberculosis in anamnesis. - Manuscript.
The dissertation is for scientific degree of Candidate of Medical Sciences on the speciality of pulmonology – 14.01.27. Crimean Republican Research Institute of Physical Methods of Treatment and Medical Climatology named after I.M.Sechenov, Yalta, 2008.
The thesis is devoted to studying of peculiarities of forming of misbalance of endocrine and cytokine homeostasis, functional activity of vascular endothelium and functional integration of reproductive hormones and immune system in patients with chronic obstructive pulmonary disease after cured lung tuberculosis. The advisability and clinical efficacy of placental hormone usage for modulation of cytokine activity and extraimmune immunocorrection in patients with chronic obstructive pulmonary disease and lung tuberculosis in anamnesis were scientifically grounded.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, cytokines, immunity, vascular endothelium, lung tuberculosis.
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
НЗЗЛ - неспецифічні запальні захворювання легенів
ЕТ – ендотоксин
ЛГ – лютеїнізуючий гормон
ЛПС – ліпополісахариди
ОФВ1 – об'єм форсованого видиху за 1 секунду
ФН - фібронектин
ФА – фібринолітична активність
ЧВ – чинник Віллебранда
ФСГ – фолікулостимулюючий гормон
ХОЗЛ – хронічне обструктивне захворювання легенів
CD – cluster of differentiation (кластер диференціювання)
Et – ендотелін
IL – інтерлейкін(и)
TNF-б – туморнекротичний чинник б
8-09-2015, 22:15