48,0 % (12 хворих). Визначення сироваткових протиаспергильозних Ig E у хворих на ХНЗЛ без мікроміцетів (n = 25) у динаміці зменшувалось з 15 випадків (60,0 %) до 12 (48,0 %), тоді як при інфікованості пліснявими мікроміцетами (n = 13), навпроти, – зростало з 3 випадків (23,1 %) до 7 (53,8 %), р<0,05, за рахунок антитіл у середньому/високому титрі – з 2 (15,4 %) до 7 осіб (53,8 %), р<0,05, що свідчило про наявність алергізуючого впливу мікроміцетів.

Вивчення біоптатів легень 43 хворих із хронічним неспецифічним запальним бронхолегеневим процесом показало, що мікроміцети визначались в препаратах легень 34 хворих (79,1 %), серед яких у 27 хворих (79,4 %) фунгальна інвазія спостерігалась в ділянках легень зі зміненою анатомічною структурою (кістах, деформаціях бронхів, фіброзі), тоді як у хворих без фунгальної інвазії подібні зміни спостерігались лише в 3 випадках (33,3 %), р<0,05. Давність захворювання при визначенні мікроміцетів у препаратах легень дорівнювала (3,7 ± 1,0) років, тоді як у хворих без мікроміцетів – (1,3 ± 0,5) років, р<0,05. Запальний процес у патологічному вогнищі був встановлений у 29 хворих (85,3 %) з фунгальною інвазією та лише в 4 хворих (44,4 %) без мікроміцетів, р<0,05. Дріжджоподібні мікроміцети були визначені в 21 спостереженні (48,8 % хворих), плісняві – у 15 хворих (34,9 %). Інвазія пліснявих мікроміцетів характеризувалась більш тяжким запаленням із наявністю зрілих гранульом та некротичних змін, що спостерігалось в 13 осіб (86,7 %) проти 9 хворих (42,8 %) з кандидами, р<0,05, а також виразним “неспецифічним” запальним процесом у 14 хворих (93,3 %) (при кандидозній інвазії – у 14 осіб, або 66,6 %, р<0,05). Наявність кореляційного зв'язку між виразністю фунгального та “неспецифічного” запалення внаслідок основного захворювання (r = 0,49 ± 0,02, p<0,05) свідчила про їх взаємозв'язок та взаємопотенціювання.

У 137 хворих з інфікованістю НДШ мікроміцетами (серед них – 86 хворих на ХОЗЛ, 41 хворий на БА, 10 хворих на ХБ) було проведено повторне дослідження харкотиння при ліквідації загострення ХНЗЛ через 7-10 днів базисного лікування. Санація дихальних шляхів від кандид із 118 хворих спостерігалась в 79 осіб (66,9 %). Це підтверджувало, що інфікування кандидами НДШ хворих із загостренням ХНЗЛ у більшості випадків було вторинним процесом, який залежав від наявності запального процесу (бактеріального, алергічного). У 22 хворих (18,6 %) кандиди не зникали і залишались у високому титрі, а в невеликої частки (17 хворих, або 14,4 %) вони з‘являлись після лікування, що, певно, було обумовлене впливом застосованих ліків, які могли стимулювати розмноження кандид. Ознаки кандидозу НДШ (рясне виділення негнійного харкотиння, стійко високий титр Candida 10³ Од/мл і вище у харкотинні, неповній зворотний розвиток гострих обструктивних бронхіальних порушень) були визначені нами після проведення базисного лікування в 14 хворих на ХНЗЛ (11,8 %), що було показанням для призначення протикандидозних ліків (флуконазолу). Це сприяло зникненню кандид з НДШ у 13 хворих (92,8 ± 7,5) % з більш повним відновленням бронхіальної прохідності. При спостереженні за цими хворими протягом від 10 до 16 місяців було встановлене подовження тривалості клінічної ремісії на 2,2 місяці – з (4,2 ± 0,6) місяців до (6,4 ± 0,5) місяців, р<0,05. Серед 46 хворих з інфікованістю НДШ пліснявими мікроміцетами тільки в 13 хворих (28,3 %) базисне лікування призводило до їх зникнення. Лікування ітраконазолом у 14 хворих з інфікованістю пліснявими мікроміцетами протягом 10 днів практично не призводило до санації від них: плісняві грибки визначались після лікування в 10 осіб (71,4 %) (в контрольній групі – у 8 осіб, або 53,3 %, р>0,05).

При аналізі динаміці інфікованості пневмоцистами під впливом базисного лікування у 173 хворих на ХНЗЛ (серед них 123 хворих на ХОЗЛ, 31 хворий на БА, 19 хворих на ХБ) встановлено, що у 57 пацієнтів початково спостерігалось багато пневмоцист у НДШ (>200 Од/мл харкотиння). Зменшення кількості пневмоцист після лікування було встановлено у більшості з них – 38 осіб (66,7 %). Для визначення причин цього процесу всі хворі були розділені на 3 групи: 1 групу склали 116 хворих на ХНЗЛ з відсутністю або стійко низькою інфікованістю НДШ пневмоцистами (<200 Од/мл до і після лікування); 38 хворих 2 групи характеризувались інтенсивною інфікованістю пневмоцистами до лікування (>200 Од/мл) і суттєвим зменшенням їх кількості у динаміці (<200 Од/мл); 3 групу (19 осіб) склали хворі зі значною кількістю пневмоцист (>200 Од/мл) як до, так і після курсу базисного лікування. Характерними рисами хворих 1 групи були (табл. 3): більш молодий вік, менш тяжкі функціональні порушення легень (найвищий ОФВ₁ ), виділення слизового харкотиння з невеликою кількістю штамів бактерій, помірне пригнічення ПФ моноцитів крові.

Таблиця 3

Клінічні параметри хворих на ХНЗЛ у залежності від інтенсивності та стійкості інфікованості нижніх дихальних шляхів пневмоцистами (M ± m), (n = 173)

Показник	Група донорів (n = 20)	1 група (n = 116)	2 група (n = 38)	3 група (n = 19)
Вік хворих (роки)	–	45,6 ± 1,4 Р1,3 < 0,02	43,1 ± 2,7 Р2,3 < 0,01	54,1 ± 3,0
Тривалість загострення (місяці)	–	1,4 ± 0,1 Р1,2 < 0,05	2,6 ± 0,6	1,1 ± 0,3 Р3,2 < 0,05
ОФВ1 (%) (загострення)	–	74,2 ± 2,8 Р1,3 < 0,05	71,9 ± 5,1	59,9 ± 6,4
Кількість штамів бактерій у харкотинні хворих (у.о.)	–	0,86 ± 0,10	1,42 ± 0,20 Р1,2 < 0,02	1,88 ± 0,33 Р1,3 < 0,02
Сироватковий Ig А (г/л) (фаза загострення)	2,2 ± 0,2	3,0 ± 0,1 Р1,3 < 0,01	3,1 ± 0,1 Р2,3 < 0,02	3,6 ± 0,2
ПФ моноцитів крові (%) (фаза ремісії)	36,4 ± 2,4	27,5 ± 2,9 Р1,3 < 0,01	31,7 ± 5,3 Р2,3 < 0,02	16,9 ± 2,6

Примітки:

1. Р1,2 – рівень вірогідності різниці показників 1 і 2 груп.

2. Р2,3 – рівень вірогідності різниці показників 2 і 3 груп.

3. Р1,3 – рівень вірогідності різниці показників 1 і 3 груп.

Для хворих 3 групи був характерним старший вік, виразне зниження ОФВ₁ , наявність гнійного харкотиння з великим бактеріальним навантаженням НДШ, більш виразні зміни у стані імунної системи (високий рівень Ig А крові, зниження ПФ моноцитів крові). Хворі 2 групи, як і хворі 1 групи, були більш молодшими, без виразного зниження ОФВ₁ та пригнічення ПФ моноцитів. Але наявність гнійного харкотиння з великою кількістю штамів бактерій, а також високий рівень сироваткового Ig А – наближали їх до 3 групи хворих. Велика тривалість загострення ХНЗЛ (більше 2 місяців) у хворих 2 групи свідчила про зростання інфікованості пневмоцистами при відсутності ефективного лікування. Отже, інфікування пневмоцистами спостерігалось паралельно зі збільшенням бактеріальної інфікованості НДШ на тлі інтенсивних запальних реакцій (зростання Ig А) та пригнічення фагоцитарної ланки імунітету (ПФ моноцитів крові).

З метою санації від пневмоцист хворих на ХНЗЛ була застосована лікарська форма людського лейкоцитарного рекомбінантного б-2в-інтерферону, який активізує головні ланки фагоцитарної активності. Інгаляційне та ін`єкційне введення б-2в-інтерферону 28 хворим на ХБ та ХОЗЛ з інфікованістю НДШ пневмоцистами сприяло активації фагоцитів крові: збільшилась відносна кількість моноцитів – з (2,4 ± 0,5) % до (5,0 ± 0,8) %, р<0,05, в контрольній групі – з (2,6 ± 0,7) % до (2,7 ± 0,7), р<0,05 відносно показнику основної групи та групи донорів – (4,6 ± 0,6) %. Зросла поглинальна активність (ПФ) нейтрофілів крові – з (38,8 ± 4,2) % до (56,0 ± 3,2) %, р<0,05, в контрольній групі –з (40,0 ± 3,5) % до (42,4 ± 3,8) %, р>0,05, у донорів – (49,2 ± 3,3) %. При цьому спостерігалась повна санація від пневмоцист у 19 осіб (67,9 %) основної групи та у 9 (28,1 %) хворих контрольної, р<0,05, що супроводжувалось зникненням кашлю і харкотиння відповідно у (78,6 ± 7,9) % та (46,9 ± 9,0) % хворих, р<0,05. Стійка клінічна ремісія на протязі від 6 до 12 місяців спостерігалась додатково в 26,8 % випадків – у (62,5 ± 8,7) % хворих основної групи та (35,7 ± 9,2) % хворих контрольної групи, р<0,05.

Для зменшення тривалих запальних процесів в НДШ (як фактору інфікованості мікроміцетами) нами запропоноване застосування суміші лікарських засобів із антиоксидантними властивостями – природного фосфатидилхоліну та аскорбінової кислоти (АК), з метою посилення їх дії за рахунок сполучення ліпофільних та гідрофільних властивостей, а також утворення ліпосом, які сприяють більш тривалому знаходженню та подовженню ефекту дії в легеневій тканині. Вірогідне зниження в напрямку нормалізації рівня СОД у хворих основної групи – з (17,8 ± 3,7) од. акт./мл до (10,7 ± 2,2) од. акт./мл, р<0,05, свідчило про різке посилення антиоксидантного ефекту порівняно з ізольованим використанням кожного з препаратів у контрольних групах, де рівень СОД достовірно не змінювався, а в 1 контрольній підгрупі зростав (р<0,05)

Позитивна клінічна дія інгаляцій суміші ФХЛ з АК підтверджувалась впливом на легеневу гемодинаміку з вірогідним збільшенням відносного об'ємного пульсу, що спостерігалось лише у хворих основної групи – з (3,0 ± 0,4) % до (4,5 ± 0,5) %, р<0,05, та 2 контрольної підгрупи – з (2,4 ± 0,2) % до (3,2 ± 0,5) %, р<0,05, у здорових – (4,2 ± 0,2) %, і, очевидно, було обумовлено ефектом дії ФХЛ. Було відзначено також полегшення виділення харкотиння, мікробіологічне дослідження якого показало суттєве зменшення інфікованості НДШ хворих мікрофлорою: середня кількість штамів мікроорганізмів в основній групі зменшувалась з (2,70 ± 0,74) од. до (0,90 ± 0,31) од. (на 66,7 %), р<0,05 відносно контрольної групи, де також спостергілась достовірна, але менш інтенсивна динаміка цього показника – відповдіно (2,87 ± 0,26) од. та (1,80 ± 0,16) од., р<0,05 (зменшення на 37,3 %). У тому числі кількість штамів мікроміцетів суттєво змінювалась як в основній групі – з (1,10 ± 0,23) од. до (0,20 ± 0,13) од., р<0,05, так і в контрольній – з (1,00 ± 0,12) од. до (0,53 ± 0,09) од., р<0,05. Отже, при застосуванні інгаляцій суміші ФХЛ з АК спостерігалось додаткове зменшення інфікованості НДШ мікрофлорою, включаючі мікроміцети, на 29,4 % (р<0,05). Це супроводжувалось зниженням рівню сироваткових ЦІК у хворих основної групи з (96,8 ± 8,7) у.о. до (68,8 ± 4,8) у.о., р<0,05, тоді як у контрольній групі зберігався підвищений рівень ЦІК – відповідно (99,9 ± 8,3) у.о. та (101,9 ± 9,1) у.о., р<0,05 відносно основної групи та групи донорів – (78,6 ± 4,1) у.о., що могло бути обумовлено впливом мікрофлори НДШ. При наступному спостереженні за хворими протягом від 12 до 14 місяців кількість загострень в основній групі складала (2,5 ± 0,2) разів/рік, у контрольній – (3,4 ± 0,3) разів/рік, р<0,05, – тобто зменшувалась на 26,5 % за рахунок позитивного терапевтичного ефекту інгаляцій.

Таким чином, встановлені значущі функціональні та імунологічні порушення при інфікованості НДШ хворих мікроміцетами та пневмоцистами, що дозволило розробити нові ефективні терапевтичні методи.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішення важливої наукової проблеми – оптимізація лікування хворих на хронічні неспецифічні захворювання легень на основі виявлення інфікованості нижніх дихальних шляхів мікроміцетами і пневмоцистами та встановлення їх патогенетичної ролі у перебігу захворювання.

1. Інфікованість нижніх дихальних шляхів мікроміцетами визначається в більшості хворих із загостренням ХНЗЛ (у 56,0 %). Найбільше вона виражена у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень (у 69,0 %, р<0,05), у тому числі кандидами – у 60,0 %, пліснявими мікроміцетами – у 26,9 % хворих. При бронхіальній астмі вона спостерігається у 47,8 % (кандидами – у 42,6 %, пліснявими мікроміцетами – у 9,6 % хворих), при хронічному бронхіті – у 31,6 % (кандидами – у 23,7 %, пліснявими мікроміцетами – у 15,8 % хворих). Частота інфікованості пневмоцистами не відрізняється при різних формах ХНЗЛ (у 75,2 % – 81,6 % хворих).

2. Інфікованість нижніх дихальних шляхів хворих на ХНЗЛ кандидами виникає при використанні інгаляційних кортикостероїдних засобів (у 42,9-43,7 % хворих), великої кількості системних антибіотиків – (2,8 ± 0,4) видів, пов'язана з виділенням гнійного харкотиння (у 71,4-78,2 % хворих), інфікованістю умовнопатогенними бактеріями (53,1 % хворих) та надмірною кисеньзалежною активацією фагоцитів [НСТ-тест нейтрофілів – (70,8 ± 1,8) % та моноцитів крові – (32,1 ± 2,4) %, альвеолярних макрофагів – (75,3 ± 3,6) % при хронічному обструктивному захворюванні легень], що свідчить про зв'язок кандид з інтенсивними запальними процесами, супроводжується зниженням легеневої функції [ОФВ₁ – (52,0 ± 0,3) % в ремісії хронічного обструктивного захворювання легень] і віддзеркалює їх негативний вплив на перебіг ХНЗЛ.

3. Інфікованість нижніх дихальних шляхів хворих на ХНЗЛ пліснявими мікроміцетами спостерігається при використанні інгаляційних кортикостероїдних препаратів (у 64,1 % хворих), великій тривалості загострення [(3,5 ± 0,8) місяців при хронічному обструктивному захворюванні легень], ускладнюється виділенням гнійного харкотиння у 89,7 % хворих, яке містить грамнегативні бактерії у 51,3 % та пневмоцисти у 97,4 %, на тлі виразних і стійких змін у стані імунної системи [зменшення в крові вмісту Т-лімфоцитів, дисфункція В-клітин, зниження поглинальної здатності нейтрофілів крові до (38,7 ± 3,0) %], і характеризується підтриманням тривалих запальних реакцій (в фазі ремісії – зсув лейкоцитарної формули вліво, надмірна активація кисеньзалежного метаболізму нейтрофілів крові до (73,9 ± 2,3) % в НСТ-тесті], що супроводжується значними порушеннями легеневої функції [ОФВ₁ – (47,2 ± 1,8) % в ремісії хронічного обструктивного захворювання легень] і свідчить про негативний вплив пліснявих мікроміцетів на перебіг ХНЗЛ.

4. Інфікування нижніх дихальних шляхів хворих на ХНЗЛ мікроміцетами є вторинним процесом, який пов'язаний з інфікованістю умовнопатогенними бактеріями (у 49,1 % хворих), зокрема – грам-негативними (у 29,3 % хворих). Особливістю інфікованості пліснявими мікроміцетами є одночасна наявність бактерій і кандид (у 44,6 % випадків).

5. Структурним підґрунтям для фунгальної інвазії є наявність анатомічних порушень у легенях (порожнин, деформацій бронхів, ділянок пневмофіброзу – в 79,4 % випадків), значна тривалість запального процесу у бронхолегеневій тканині – (3,7 ± 1,0) років.

6. Інфікованість пліснявими мікроміцетами нижніх дихальних шляхів хворих із загостренням ХНЗЛ сприяє зростанню частоти визначення середніх та високих рівнів протиаспергильозних Ig E з 15,4 % у фазі загострення до 53,8 % у фазі ремісії; інфікованість дріжджоподібними мікроміцетами сприяє тривалому збереженню протикандидозних сироваткових Ig E на рівні 48,0 % обстежених.

7. Інфікування пневмоцистами нижніх дихальних шляхів хворих на ХНЗЛ здійснюється при несприятливих умовах зовнішнього та внутрішнього середовища (холодозалежність, вплив професійної шкідливості, алергізації організму); супроводжується інтенсивною бактеріальною інфікованістю нижніх дихальних шляхів [(1,88 ± 0,33) штамів бактерій у харкотинні]. Кількість пневмоцист корелює з давністю останнього загострення (r = -0,28 ± 0,07), пов’язана зі станом функціональної недостатності альвеолярних макрофагів [пригніченням їх поглинальної активності (r = -0,28 ± 0,09) та життєздатності (r = -0,28 ± 0,12)], а також підвищеною кількістю клітин крові у фазі ремісії: Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій [CD3+ (r = 0,59 ± 0,09), CD4+ (r = 0,69 ± 0,07), CD8+-лімфоцитів (r = 0,50 ± 0,10)], фагоцитів [моноцитів (r = 0,63 ± 0,07), нейтрофілів (r = 0,40 ± 0,07)], – що відображає підтримання пневмоцистами тривалих запальних реакцій та їх вплив на несприятливий перебіг ХНЗЛ, який підтверджується наявністю кореляційного зв’язку їх кількості з падінням легеневої функції (ОФВ₁ : r = -0,34 ± 0,05).

8. Базисне комплексне лікування загострення ХНЗЛ із використанням за показаннями системних антибіотиків і/або системних кортикостероїдних ліків веде до зникнення кандид у нижніх дихальних шляхах 66,9 % хворих, пліснявих мікроміцетів – у 28,3 % хворих, суттєвого зменшення кількості пневмоцист у 66,7 % хворих, що обумовлено зменшенням запального процесу та бактеріальної


9-09-2015, 00:05