Диференційована імунотерапія хронічного гломерулонефриту

Отже, ідентифікована нами різниця імунних механізмів при ураженні нирок при ХГН з проліферативними та непроліферативними морфологічними варіантами визначає ефективність терапії даної патології.

Примітка: 1 – МЗ; 2 – ФСГС; 3 – МН; 4 – МезПГН; 5 – МПГН.

Рисунок 7. Ефективність комбінованого застосування ММФ та преднізолону у хворих на ХГН з НС.

З метою визначення значущості клініко-лабораторних та імунних параметрів для прогнозування ефективності активної терапії ХГН нами проведено роздільну оцінку вірогідності та сили зв’язку між вивченими показниками при первинному обстеженні в клініці та відсотком випадків позитивних наслідків терапії. Вибіркові коефіцієнти та величина ч2 обчислювалась на підставі частот з таблиць спільного розподілу досліджуваних ознак.

Безпосередня ефективність лікування у хворих на ХГН суттєво не залежала від рівнів гематурії, загального холестерину сироватки крові, ферментів сечі, ПОЛ сечі (ч2 відповідно складав 0,88; 0,95; 0,48; 0,78; 0,96; 0,59 и 0,91, для всіх значень ч2 – р > 0,05). Виявлено вірогідний зв’язок ефективності терапії ХГН з рівнями протеїнурії (ч2=15,22, р < 0,05), САТ (ч2=19,12, р < 0,05) и ДАТ (ч2=18,87, р < 0,05), характером АГ (зростання, зниження) – ч2=18,68, р < 0,05, зростанням CD4 (ч2=27,56, р < 0,05) (проліферативні), CD54 (ч2=18,33, р < 0,05) (проліферативні), ІФН-г (ч2=15,57, р <0,05) (непроліферативні), зниженням CD95 (ч2=16,34, р < 0,05) (проліферативні), ТФР-в (ч2=18,22, р <0,05) (непроліферативні), значенням К (ІФН-г/ІЛ-10) (проліферативні), з призначенням «пульс-доз» циклофосфану з малими дозами преднізолону, Селл-Септу (проліферативні),(ч2=27,32, р < 0,05 та ч2=21,58, р < 0,05 відповідно), з призначенням преднізолону, сандимуну, Селл-Септу (непроліферативні) (ч2=18,67, р < 0,05; ч2=16,43, р < 0,05 та ч2=19,12, р < 0,05 відповідно), включенням у терапію статинів (ч2=22,59, р <0,05), а також віком (ч2=11,13, р < 0,05).

Для оцінки факторів, що визначають ефективність лікування, використовували покроковий множинний лінійний регресійний аналіз. У якості залежної змінної використовували відсоток випадків позитивних клінічних ефектів терапії, у якості незалежних змінних – вік, рівні протеїнурії, гематурії, циліндрурії, ліпоїдурії, загального холестерину, САТ, ДАТ, дефіцит CD4, CD54, зростання CD8, CD95, рівні ІФН-г, ІЛ-10, ТФР-в, ФНП-б, значення К (ІФН-г/ІЛ-10), методи імуносупресії, включення у комплексну терапію статинів, стать, вік хворих.

При проведенні покрокового множинного лінійного регресійного аналізу даних пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН відмічено вірогідний зв’язок між кількістю випадків позитивних клінічних результатів імуносупресивної терапії з одного боку та рівнями протеїнурії САТ и ДАТ, методами імуносупресії, дефіцитом CD4+- та CD54+-клітин, значенням коефіцієнта К (ІФН-г/ІЛ-10) та віком – з іншого боку (табл. 6).

Таблиця 6

Фактори, що визначають ефективність імуносупресивної терапії проліферативних морфологічних форм ХГН з НС та збереженою функцією нирок (покроковий множинний лінійний регресійний аналіз).

Примітка:

САТ – систолічний артеріальний тиск;

ДАТ – діастолічний артеріальний тиск;

При проведенні покрокового множинного лінійного регресійного аналізу даних пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН відмічено вірогідний зв’язок між кількістю випадків позитивних клінічних результатів імуносупресивної терапії з одного боку та рівнями протеїнурії САТ и ДАТ, методами імуносупресії, рівнями ТФР-в, ІФН-г та віком – з іншого боку (табл. 7).

Таблиця 7

Фактори, що визначають ефективність імуносупресивної терапії непроліферативних морфологічних форм ХГН з НС та збереженою функцією нирок (покроковий множинний лінійний регресійний аналіз).

Примітка:

САТ – систолічний артеріальний тиск;

ДАТ – діастолічний артеріальний тиск;

Виявлені результати дослідження підтверджують та обгрунтовують найефективніший корегуючий вплив на імунний дисбаланс при ХГН з МЗ та МН глюкокортикоїдів та циклоспорину.

Позитивну дію преднізолон виявив у пацієнтів з ФСГС, але негативним ефектом тут являється виражене зростання ТФР-в, що володіє просклеротичною дією. Позитивна динаміка клінічного перебігу та імунних показників виявлена у пацієнтів з МН під дією циклоспорину. Під впливом преднізолону у даних хворих з МН також відбувалося зростання рівня ТФР-в.

Аналіз проведених досліджень виявив позитивну дію ЦФ, або комбінацію ЦФ+преднізолон у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН при умові мінімальних явищ дефіциту та дисбалансу в системі Т-клітинного імунітету. При наявності вираженого дефіциту та дисбалансу Т-клітинної ланки імунітету у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН позитивну дію виявив ММФ. ММФ може з успіхом використовуватись для імуносупресивної терапії хворих з МН. У хворих з ФСГС позитивні зміни були менш значними в результаті прийому ММФ, але враховуючи повну відсутність нефротоксичності, відсутність інших ускладнень та побічних ефектів у нашому дослідженні від прийому даного препарату та наявність опосередкованого протисклеротичного ефекту у нього, ММФ можна рекомендувати як препарат вибору при даній морфологічній формі ХГН. Зниження АТ під дією ММФ дозволяє з ефективністю призначати його пацієнтам з наявністю АГ.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне обгрунтування і нове вирішення актуальної проблеми нефрології – диференційованого підходу до імунотерапії у хворих на ХГН з НС на підставі вивчення патогенетичних механізмів прогресування ХГН, розробки прогнозування ефективності лікування даної патології.

1. Дисбаланс в системі Т-клітинного імунітету є характерною патологічною ознакою ХГН, що має різний ступінь вираженості та різну направленість залежно від морфологічної форми ХГН, віку хворих. Найвагоміше пригнічення CD4+-лімфоцитів відмічене у хворих на проліферативні форми ХГН з НС, що найбільше проявилося у пацієнтів раннього періоду старості порівняно з іншими віковими групами (р<0,05).

2. При первинному обстеженні виявлено відмінності співвідношення показників Т-клітинного імунітету у хворих з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами ХГН, що проявилося вірогідним зниженням рівнів CD4+-, CD54+-клітин (р<0,05) та вірогідним підвищенням вмісту CD8+-, CD95+-клітин у пацієнтів з проліферативними формами ХГН. У хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН вірогідних змін з боку CD4+ (р>0,05) не спостерігалося, а порушення співвідношень вмісту інших CD-маркерів було подібним.

3. У всіх хворих на ХГН з НС зареєстровано підвищення вихідного рівня прозапальних цитокінів ІФН-г, ФНП-б та зниження вмісту протизапального ІЛ-10 (р<0,05). У хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН з НС виявлено виражене зростання вмісту ТФР-в крові, що вірогідно відрізняється від значень цього цитокіну у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН (p<0,05) та найбільш виражене у хворих з ФСГС. Виявлена кореляційна залежність між рівнем ФНП-б та віком хворих (r = - 0,47); між рівнем ІФН-г та віком хворих (r = - 0,57) (р < 0,05); між рівнем ТФР-в та зростанням добової протеїнурії (r= 0,58; р<0,05), ступенем вираженості гіпертензивного синдрому і рівнем ТФР-в ( r= 0,45; р<0,05), а також обернену кореляційну залежність з рівнем ШКФ (r= - 0,82; р<0,05).

4. Наявність НС у хворих на ХГН супроводжується значним підвищенням рівня продуктів ПОЛ в крові та сечі і зниженням вмісту показників АОС, що найінтенсивніше проявляється у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН з НС. Виявлено кореляційну залежність МДА сечі з добовою протеїнурією (r=0,85; р<0,05); з ДК сечі (r= 0,92; р<0,05).

5. Підвищення вмісту ХЕ в сечі та зниження його у крові характеризує активність патологічного процесу в нирках у хворих на ХГН з НС, що найінтенсивніше проявляється у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН. Виявлено кореляційну залежність ХЕ сечі від рівня ТФР-в крові хворих (r=0,75) і обернену залежність ХЕ крові від рівня ТФР-в крові (r=-0,48). Виявлено кореляційну залежність між рівнями протеїнурії та ХЕ сечі (r= 0,62; р <0,05), а також між вмістом ГГТП крові та рівнем Гл-SH крові хворих на ХГН з НС (r= 0,49; р<0,05). Оцінка рівнів ХЕ сечі та ГГТП крові у хворих на ХГН з НС може бути використана для виявлення активності патологічного процесу в нирках.

6. Висока ефективність глюкокортикоїдної монотерапії виявлена тільки у хворих з МЗ (74,1% позитивних результатів - ПКЛР+ЧКЛР), у хворих з ФСГС (48,2% ПКЛР+ЧКЛР). При застосуванні преднізолону у вигляді комбінованого прийому, позитивний ефект спостерігався при поєднанні: ЦФ+преднізолон - у хворих з МезПГН (ПКЛР + ЧКЛР 62%) та у хворих з МПГН (51% ЧКЛР); циклоспорин +преднізолон – у хворих з МН (61% ПКЛР+ЧКЛР) та ММФ+преднізолон – у хворих з ФСГС (58,2% ЧКЛР.

7. Застосування «пульсових» доз ЦФ у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН було ефективним: у хворих з МПГН -38,4% ПКЛР + ЧКЛР; МезПГН – 61,1% ПКЛР + ЧКЛР. При дуже низьких вихідних значеннях CD4+ (нижче 18%) ефективність терапії була низькою.

8. Застосування циклоспорину було ефективним у гормонорезистентних пацієнтів з МЗ (79,5% ПКЛР+ЧКЛР) та у хворих з МН (61,3% ПКЛР+ЧКЛР).

9. Застосування ММФ було ефективним у пацієнтів з ФСГС (41,2% ПКЛР+ЧКЛР); МН (44,4% ПКЛР+ЧКЛР); МезПГН (більш як 59% ПКЛР+ЧКЛР); МПГН (38,3% ПКЛР+ЧКЛР). Позитивні ефекти ММФ супроводжувалися стабілізацією рівня ТФР-в.

10. Включення статинів у терапію ХГН з НС протягом не менш, як 6 місяців сприяє підвищенню ефективності лікування хворих, що особливо показовим є у пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН та відіграє дуже важливу позитивну роль у покращенні результатів лікування у пацієнтів старших вікових груп та проявляється стабілізацією рівня ТФР-в і зниженням вмісту МДА крові, що корелювало зі зниженням рівня протеїнурії (r = 0,45; р<0,05).

11. Вірогідне зниження рівня ІФН-г та відповідне підвищення вмісту ІЛ-10 у крові хворих на ХГН з НС в динаміці лікування з урахуванням значення коефіцієнта їх співвідношення К<1 зареєстровано у хворих з проліферативними морфологічними формами ХГН з НС, у яких в процесі лікування спостерігалося настання ПКЛР та протягом 1 року не відмічено рецидиву НС. У хворих з частими рецидивами НС відмічене К>1, що реєструвалося на 3-му та 6-му місяцях імунотерапії. У хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН зростання рівня ТФР-в в динаміці захворювання може бути використано як фактор негативного прогнозу перебігу ХГН з НС.

12. Критеріями прогнозування ефективності імунотерапії проліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є відсутність стійкої АГ, вік менш, як 40 років; серед імунних особливостей – стабілізація рівнів CD4+-, CD54+-клітин, зниження рівня CD95+-клітин, значення К (ІФН-г/ІЛ-10 < 1). Критеріями прогнозування ефективності імунотерапії непроліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є відсутність стійкої АГ, вік менш, як 40 років; серед імунних особливостей – зростання рівня ІФН-г, зниження рівня ТФР-в.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на ХГН з НС з метою визначення та прогнозування ефективності імунотерапії рекомендована комплексна оцінка:

для хворих з проліферативними морфологічними формами: рівнів CD4+, CD54+, CD95+, значення К (ІНФ-г/ІЛ-10 < 1) (критерієм позитивного прогнозу слід вважати К<1);

для хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН: рівня ТФР-в (критерієм позитивного прогнозу слід вважати зниження рівня ТФР-в<100 пг/мл).

У хворих з проліферативними формами ХГН з НС рекомендовано з метою вибору методу імунотерапії використовувати визначення CD4+-лімфоцитів:

- при низьких значеннях CD4+ (< 30,18%) імунотерапію доцільно починати з призначення:

- вперше діагностований МезПГН - щомісяця «пульс-терапія» ЦФ + преднізолон 10-20 мг/добу протягом 6 місяців, після чого продовжити лікування ще 9-12 місяців («пульси» ЦФ 1 раз в 3 місяці).

- вперше діагностований МПГН - розпочинати терапію у вигляді монотерапії преднізолоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом не менше 6-8 тижнів, у разі досягнення позитивного ефекту дозу преднізолону поступово зменшувати до 0,5 мг/кг/добу; за наявності гормонорезистентності методом вибору є «пульс-терапія» ЦФ.

- при дуже низьких значеннях CD4+ (< 18,00%) імунотерапію доцільно проводити:

- вперше діагностований МезПГН - із застосуванням ММФ у дозі 2 г/добу + преднізолон 10-20 мг/добу протягом 6 місяців, після чого продовжити лікування ще 9-12 місяців («пульси» ЦФ 1 раз в 3 місяці).

- вперше діагностований МПГН - розпочинати терапію у вигляді монотерапії преднізолоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом не менше 6-8 тижнів, у разі досягнення позитивного ефекту дозу преднізолону поступово зменшувати до 0,5 мг/кг/добу; за наявності гормонорезистентності методом вибору є ММФ у дозі 2 г/добу.

3. У пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН слід проводити імуносупресію із застосуванням:

- у хворих з вперше діагностованими МЗ лікування рекомендовано розпочинати у вигляді монотерапії преднізолоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом не менше 6-8 тижнів, але не більше 12-16 тижнів, надалі дозу преднізолону поступово зменшувати до 0,5 мг/кг/добу; за наявності гормонорезистентності препаратом вибору є циклоспорин у дозі 5 мг/кг/добу до досягнення ремісії, після чого продовжити прийом препарату ще 6-12 місяців.

- у хворих з вперше діагностованим МН рекомендовано проводити імунотерапію із застосуванням циклоспорину у дозі 5 мг/кг/добу + преднізолон 10-20 мг/добу до досягнення ремісії, після чого продовжити прийом препаратів ще 6-12 місяців; при наявності ускладнень від прийому циклоспорину – ММФ у дозі 2 г/добу + преднізолон 10-20 мг/добу до досягнення ремісії, після чого продовжити прийом препаратів ще 6-12 місяців.

- у хворих з вперше діагностованим ФСГС лікування рекомендовано розпочинати у вигляді монотерапії преднізолоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом 12-16 тижнів, у разі досягнення позитивного ефекту дозу преднізолону поступово зменшувати до 0,5 мг/кг/добу на 8 тижнів, надалі дозу преднізолону поступово знижують до повної відміни^{; за наявності} гормонорезистентності методом вибору є ММФ у дозі 2 г/добу + преднізолон 10-20 мг/добу.

4. Рекомендується застосування симвастатину (ловастатину, аторвастатину) у хворих з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами ХГН із збереженою функцією нирок протягом тривалого часу (не менш, як 6 місяців):

- при наявності високого рівня ЛПНЩ (вище 2,6 ммоль/л) у дозі 40 мг/добу;

- при досягненні цільового рівня ЛПНЩ < 2,6 ммоль/л – у дозі 10 мг/добу під контролем рівня ліпідемії.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Зуб Л.О. Неінвазивні методи контролю за інтенсивністю запалення у хворих на хронічний гломерулонефрит// Клінічна та експериментальна патологія.- 2004.- №2.- С. 35-38.

2. Зуб Л.О. Стан клітинного та гуморального імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит залежно від методу імуносупресивної терапії// Буковинський медичний вісник.- 2005.- №4.- С. 27-29.

3. Зуб Л.О. Динамічне дослідження показників клітинного імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит з нефротичним синдромом// Український журнал нефрології та діалізу.- 2005.- №3.- С. 11-13.

4. Зуб Л.О. Імунопатологічні механізми розвитку та прогресування гломерулонефриту// Актуальні проблеми нефрології: Збірник наукових праць (Вип.11) /За ред. Т.Д. Никули.-Київ: Задруга, 2005.-С. 18-26.

5. Зуб Л.О. Динаміка інтенсивності імунозапального процесу у хворих на хронічний гломерулонефрит під впливом імуносупресивної терапії// Клінічна та експериментальна патологія.- 2006.- №3.- С. 32-34.

6. Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Фесенкова В.Й., Савченко В.С.,


8-09-2015, 22:01