Наукове обгрунтування епідеміологічного нагляду за hib-інфекцією в умовах впровадження вакцинопрофілактики

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ "ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ім. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО "

МАРКОВИЧ ІРИНА ГРИГОРІВНА

УДК - 616.98-036.22-084: 579.843.94: 615.371

НАУКОВЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЕПІДЕМІОЛОГІЧНОГО НАГЛЯДУ

ЗА Hib-ІНФЕКЦІЄЮ В УМОВАХ ВПРОВАДЖЕННЯ ВАКЦИНОПРОФІЛАКТИКИ

14.02.02 - епідеміологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в ДУ "Інститут епідеміології та інфекційних хвороб

ім. Л.В. Громашевського АМН України"

Науковий керівник:

доктор медичних наук,

старший науковий співробітник

Поліщук Олена Іванівна,

ДУ "Інститут епідеміології та інфекційних хвороб

ім. Л.В. Громашевського АМН України",

завідувач лабораторії загальної мікробіології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор,

заслужений діяч науки і техніки України

Бондаренко Валентина Іванівна,

ДУ "Інститут епідеміології та інфекційних хвороб

ім. Л.В. Громашевського АМН України",

провідний науковий співробітник лабораторії поліомієліту та інших ентеровірусних інфекцій

кандидат медичних наук

Аронова Марія Миколаївна,

Верховна Рада України,

секретаріат Комітету з питань охорони здоров’я,

головний консультант

Захист відбудеться " 26 " травня 2008 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д-26.614.02 при ДУ "Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України" (03038,

м. Київ, вул.М. Амосова, 5

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ "Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України"

(03038, м. Київ, вул.М. Амосова, 5)

Автореферат розісланий " " 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, старший

науковий співробітник В.В. Таран

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання, етіологічним чинником яких є Haemophilus influenzae серотипу b (так звані Ніb-інфекції), менш відомі широкому медичному загалу, ніж інші інфекції, але є небезпечнішими, ніж більшість із них, зокрема, для дітей віком до 5 років. За оцінкою ВООЗ, Ніb-інфекція зумовлює в світі 3 млн. важких захворювань щорічно, з яких близько 700 тисяч закінчуються летально.

У сучасний період відомо більше 20 різних клінічних форм цієї інфекції, з яких найбільш тяжкий перебіг мають менінгіт, септицемія, пневмонія, епіглотит. Із загальної кількості дітей, захворілих на Hib-менінгіт, 10–30% помирає, а серед тих, що вижили, у 10–35% випадків виникають інвалідизуючі невроло-гічні ускладнення. Більш того, Hib також є основним серотипом H. influenzae, який викликає тяжку інвазивну форму пневмонії у дітей раннього віку з летальністю до 25%. Hib-пневмонії виникають у 4–10 разів частіше, ніж Hib-менінгіт, однак діагностується значно гірше. Hib є однією з провідних причин септицемії та епіглотиту, які також мають тяжкий перебіг та можуть призвести до смерті інфікованої дитини. У розвитку загострень хронічного бронхіту, на долю Hib припадає близько 30% від загальної кількості всіх інфекційних чинників загострень (Peltola H., 2003; Корольова І.С., 2007; Козлов Р.С., 2007).

Накопичений досвід свідчить, що єдиним ефективним захистом дітей від 3 місяців до 5 років проти Hib-інфекції є вакцинація з використанням кон’югованих вакцин на основі капсульного полісахариду бактерій. Саме завдяки імунізації дитячого населення, впровадженій на сьогодні більш, ніж у 85 переважно розвинених країнах світу, в яких захворюваність лише на Hib-менінгіт у довакцинальний період коливалась від 21 до 100 випадків на 100 тис. дітей віком до 5 років, вдалося знизити захворюваність на 90–95%, носійство – на 60%, сформувати специфічний колективний імунітет (Wenger J. D, 1998; Покровський В.І., 2002). Позиція ВООЗ (2007 р) щодо кон’югованих вакцин проти гемофільної інфекції типу b полягає в тому, що відсутність даних про захворюваність не повинна спричинювати затримку впровадження Hib-вакцин у програми планової імунізації, особливо в країнах, де в частині регіонів встановлена висока захворюваність на Hib-інфекцію.

В Україні протягом тривалого часу Hib-інфекції були предметом лише поодиноких наукових досліджень. За даними офіційної реєстрації останніх років, можливим було тільки визначення частки Hib серед бактеріальних менінгітів (БМ), яка, навіть за умови бактеріологічної розшифровки захворювань на рівні 13–50%, складає 2–3%. Оскільки на підставі клінічних проявів етіологічний діагноз встановити важко, більшість випадків інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів (ВДШ) залишаються без етіологічного підтвердження, що утруднює визначення особливостей та активності епідемічного процесу Hib-інфекції. Таким чином, в Україні існує нагальна потреба у розробці системи епідеміологічного нагляду (ЕН) за менінгітами та іншими клінічними формами Hib-інфекції з метою встановлення реальної картини щодо поширеності цих захворювань в Україні, розробки та оцінки ефективності профілактичних та протиепідемічних заходів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дане дослідження є фрагментом планових науково-дослідних робіт лабораторії загальної мікробіології Державної установи "Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України":

- № державної реєстрації 0104U000214 "Вивчення біологічних властивостей музейних та актуальних штамів умовно-патогенних мікроорганізмів – збудників опортуністичних інфекцій, оцінка ефективності нових лікувально-профілактичних засобів";

- № державної реєстрації 0106U011335 "Дослідження біологічних властивостей, які визначають адаптивні можливості збудників опортуністичних, в тому числі внутрішньолікарняних інфекцій, на сучасному етапі епідемічного процесу".

Здобувач був виконавцем окремих фрагментів названих робіт.

Мета дослідження. Наукове обґрунтування системи епідеміологічного нагляду за Ніb-інфекцією на основі вивчення епідеміологічних характеристик Ніb-інфекції, бактеріальних менінгітів нез’ясованої етіології та ефективності застосування вакцинопрофілактики.

Для реалізації вказаної мети поставлені такі завдання:

1. Оцінити ефективність системи епідеміологічного нагляду за Ніb-інфекцією та бактеріальними менінгітами в довакцинальний період та на початку впровадження вакцинопрофілактики.

2. Вивчити поширеність носоглоткового носійства гемофільної палички, зокрема типу b, серед дітей віком до 5 років та персоналу дитячих спеціалізованих закладів.

3. Проаналізувати вплив вакцинації на рівні носоглоткового Ніb-носійства серед дітей молодшого віку.

4. Дослідити реактогенність кон’югованих полісахаридних моновакцин для профілактики Ніb-інфекції.

5. Вивчити захворюваність на інфекції органів дихання дітей молодшого віку до - та в динаміці після вакцинації.

6. Дослідити обізнаність медичних працівників та батьків щодо Ніb-інфекції та її вакцинопрофілактики.

7. Розробити підходи до створення системи епідеміологічного нагляду за Ніb-інфекцією.

Об’єкт дослідження: епідемічний процес Ніb-інфекції, епідеміологічний нагляд, вакцинопрофілактика Ніb-інфекцій.

Предмет дослідження. Захворюваність на Ніb-менінгіти, бактеріальні менінгіти; носоглоткове носійство Ніb; серологічне типування виділених штамів H. influenzae; захворювання органів дихання у дітей молодшого віку; прояви побічної післявакцинальної дії; обізнаність медичних працівників щодо Ніb-інфекції.

Методи дослідження: епідеміологічні, бактеріологічні, серологічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні на моделі м. Києва встановлено частку Hib-менінгітів в етіологічній структурі бактеріологічно розшифрованих менінгітів, ураженість населення різних вікових груп, динаміку та сезонність Hib-менінгітів. Визначено, що групою ризику щодо розвитку Hib-менінгітів є діти віком від 0 до 2 років. Статистично доведено, що недостатня бактеріологічна розшифровка БМ безпосередньо пов’язана із недооцінкою етіологічної ролі Hib у розвитку цієї патології.

Вперше в Україні проведено порівняльне вивчення реактогенності двох моновакцин для профілактики Hib-інфекції та оцінено їх безпеку.

Встановлено, що імунізація дітей призводить до достовірного зниження носоглоткового носійства Hib у 16,7 разів через 6 місяців після завершення первинного комплексу вакцинації (p<0,01) та до зменшення захворюваності дітей на інфекції органів дихання у 1,5 раз (p<0,05). Це опосередковано свідчить про можливу етіологічну роль Hib у розвитку цих захворювань, оскільки бактеріологічна розшифровка інших, крім менінгіту, клінічних форм Hib-інфекції не проводиться.

На підставі аналізу медико-соціологічного дослідження серед медичних працівників та батьків, обґрунтовано необхідність поліпшення їх обізнаності щодо Hib-інфекції та засобів її профілактики, як заходу підвищення ефективності програм імунопрофілактики.

Вперше в Україні розроблено підходи до створення системи епідеміологічного нагляду за Hib-інфекцією.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що удосконалення лабораторної діагностики бактеріальних менінгітів найбільше необхідно для повноти виявлення захворювань Hib-етіології.

Доведено інформативність визначення рівнів носоглоткового носійства, як показника поширеності Hib-інфекції серед різних вікових і соціальних груп населення та ефективності специфічної профілактики.

Показано безпечність кон’югованих полісахаридних моновакцин для профілактики Hib-інфекції, які вперше застосовувались для щеплень дітей в Україні.

Визначені напрямки проведення просвітньої роботи серед медпрацівників та населення для підвищення ефективності імунопрофілактики.

Розроблено схеми рутинного та дозорного епідеміологічного нагляду за Hib-інфекцією на моделі м. Києва.

Результати роботи використано при підготовці інформаційних листів та пам’яток для фахівців лікувально-профілактичних та санітарно-епідеміологічних закладів м. Києва (№4391 від 20.07.06 р., № 5093 від 05.07.07 р. та №7029 від 07.09.07 р), а також при проведенні міських семінарів за участю лікарів-епідеміологів, інфекціоністів, педіатрів, терапевтів, імунологів та бактеріологів (25.10. 2006 р., 12.12. 2006 р. та 24.05. 2007 р).

Рекомендації щодо удосконалення порядку проведення щеплень та ЕН за Ніb-інфекцією були враховані при складанні нового календаря щеплень, затвердженого Наказом МОЗ України №48 від 03.02. 2006 р. "Про порядок проведення профілактичних щеплень в Україні та контроль якості й обігу медичних імунобіологічних препаратів", та увійшли до наказу МОЗ України № 159 від 02.04. 2007 р. "Про порядок організації дозорного епідеміологічного нагляду за бактеріальними менінгітами та рентгенологічно підтвердженими пневмоніями в період впровадження імунізації проти Ніb-інфекції".

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено епідеміологічний аналіз захворюваності на Ніb-інфекцію та БМ в м. Києві за 275 статистичними звітами про інфекційні захворювання за 1996–2006 роки. У 295 дітей молодшого віку проаналізовано захворюваність на інфекції органів дихання (за історіями розвитку дитини – форма 112/о), організовано та проведено бактеріологічні дослідження більше 600 змивів носоглотки. Здійснено серотипування більше 120 штамів H. influenzae. Проведено спостереження за 304 щепленими дітьми за розробленими особисто автором щоденниками за побічною дією Ніb-вакцин. За складеною автором схемою анкетовано 310 респондентів з числа медичних працівників та батьків. Самостійно здійснено узагальнення матеріалу, статистичну обробку отриманих даних, інтерпретацію результатів та спільно з науковим керівником сформульовано висновки. Особистий внесок автора при підготовці матеріалів до опублікування становить значну частину.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи було висвітлено на: нараді з актуальних питань роботи бактеріологічних лабораторій установ державної санепідслужби МОЗ України (Хмельницький, 1–2 червня 2005 р), нараді з актуальних питань роботи епідеміологічних відділів і вірусологічних лабораторій установ державної санепідслужби МОЗ України (Вінниця, 31 жовтня – 1 листопада 2006 р), 9-й підсумковій науково-практичній конференції (Харків, 2006 р), науково-практичній конференції "Вакцино-профілактика керованих інфекцій та її безпека" (Київ, 13–14 квітня 2006р), науково-практичній конференції "Епідеміологія, сучасні методи діагностики та профілактики гострих інфекцій дихальних шляхів" (Київ, 7–8 лютого 2007 р).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових праць, із них 4 − у наукових фахових виданнях, що входять до переліку, затвердженого ВАК України.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 145 сторінках машинописного тексту, складається із вступу, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, 5 додатків, ілюстрована 7 таблицями і 53 рисунками. Список використаної літератури містить 321 джерело (62 вітчизняних, 259 зарубіжних авторів, у тому числі країн СНД).

Засвідчуємо щиру вдячність за сприяння у виконанні роботи співробітникам лабораторії загальної мікробіології ДУ "Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України", голові робочої групи МОЗ України по супроводженню роботи по впровадженню дозорного епідеміологічного нагляду (ДЕН) в Україні Глушкевич Т.Г., головним лікарям дитячих спеціалізованих закладів "Берізка", "Ворзель", "Малятко", дитячої поліклініки №1 Дарницького району м. Києва, заступнику головного лікаря Київської міської СЕС Колос Л.А., завідувачці епідеміологічного відділу Київської міської СЕС Кракович А.В., лікарям-епідеміологам, які курують крапельну групу інфекцій у Дарницькій, Оболонській, Подільській та Святошинській районних СЕС м. Києва.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Робота виконана з комплексним застосуванням епідеміологічних, мікробіологічних, статистичних методів дослідження. У роботі представлено матеріали вивчення епідемічного процесу гемофільної інфекції, бактеріальних менінгітів за період 1996–2006 рр. на моделі м. Києва. Обсяг проведених досліджень та їх спрямованість визначались основними задачами, поставленими у роботі. Для розробки системи епідеміологічного нагляду за Hib-інфекцією проведено:

визначення характеристик епідемічного процесу Hib-інфекції, БМ за період з 1996 по 2006 рік на підставі аналізу випадків захворювань, зареєстрованих згідно з галузевою статистичною звітністю МОЗ України "Звіт про окремі інфекційні захворювання" (форма № 2-річна), форма № 40-здоров районних СЕС м. Києва, Київської міської СЕС;

визначення річної динаміки захворюваності на Ніb-менінгіти та бактеріальні менінгіти іншої етіології з урахуванням вікових та соціальних груп на підставі галузевих статистичних звітів міської СЕС м. Києва "Звіт про окремі інфекційні захворювання" (форма № 1-місячна), оперативних звітів з районів м. Києва з 1996р. по 2006 р.

Враховуючи той факт, що більшість випадків БМ в Україні та м. Києві залишаються нерозшифрованими, для визначення частки Ніb-інфекції проведено порівняльну оцінку багаторічної та річної динаміки, вікової структури хворих на БМ, менінгококову інфекцію; вивчення ролі Ніb у виникненні БМ. Дослідження проводились на підставі вивчення галузевої статистичної звітності Київської міської СЕС (форма № 40-здоров) щодо структури розшифрованих випадків бактеріальних менінгітів. Обсяг проведених досліджень представлено в таблиці 1.

Таблиця1

Обсяг виконаної роботи

Бактеріологічне дослідження біологічного матеріалу з носоглотки дітей групи спостереження та персоналу дитячих закритих закладів проводили шляхом посіву носоглоткового слизу на чашки Петрі з агаром з додаванням 5% баранячої крові та шоколадний агар з подальшою інкубацією при 37° С в умовах підвищеного вмісту СО2 та відбором колоній мікроорганізмів, характерних за морфологічними та ростовими ознаками. Визначення потреби у факторах росту проводили за допомогою комерційних дисків з Х і V факторами (виробництво LACHEMA, Чехія), біохімічну ідентифікацію бактерій роду Haemophilus здійснювали за допомогою комерційних наборів API NH (виробництво bioMerieux, Франція). Серологічне типування ідентифікованих штамів H. influenzae здійснювали в реакції ко-аглютинації зі стафілококовим реагентом, виготовленим в лабораторних умовах з використанням 4 специфічних гіперімунних неадсорбованих сироваток до сероварів a, b, d, f, отриманих за методикою Н.І. Храмової та в реакції латекс-аглютинації за допомогою комерційної тест-системи Slidex meningite-Kit 5 (виробництво bioMerieux, Франція).

При вивченні реактогенності вакцин проводили облік місцевих (гіперемія, набряк, болючість) та загальних (підвищення температури тіла, висипка, роздратованість, тривалий крик, діарея, нудота, сонливість) проявів побічної дії протягом 30 днів після щеплення.

Для визначення середніх багаторічних рівнів, тенденції вивчених нозологічних форм захворюваності та кореляційного зв'язку між явищами використовувалися клініко-статистичні та клініко-інформаційні методи: анамнестичний кількісний аналіз та анкетування з подальшим кількісним аналізом отриманих результатів. Анкетування проводили за допомогою спеціально розроблених анкет.

Результати роботи оброблені методом варіаційної статистики з визначенням середньої арифметичної, середньоквадратичного відхилення, середньої похибки, довірчих інтервалів, з використанням критеріїв Стьюдента-Фішера, коефіцієнту кореляції, чотирьохпольної таблиці. Графічна і статистична обробка отриманих даних виконана з використанням комп’ютерної програми Microsoft Officeхр, пакет Excel 2002.

Результати дослідження та їх обговорення.

З усього різноманіття клінічних проявів гемофільної інфекції для аналізу доступна лише інформація щодо гемофільних менінгітів (галузева форма № 40-здоров). З цієї причини, для розробки ефективної системи епідеміологічного нагляду за бактеріальною інфекцією, спричиненою H. influenzae типу b, нами вивчено закономірності проявів БМ в сучасних умовах.

В результаті аналізу захворюваності за 1996–2006 рр. виявлено основні риси епідемічного процесу БМ різної етіології у м. Києві. Так, за період спостереження показники захворюваності на БМ (без менінгококової інфекції) у м. Києві складали від 0,92 до 2,8 випадків на 100 тис. населення. Зареєстровано 2 епідемічні підйоми захворюваності на БМ з проміжком у 4 роки: у 1998 р., коли показник сягнув 2,8 випадки на 100 тис. населення та у 2004 р. (показник 2,3 на 100 тис. населення).

Оскільки, менінгококова інфекція (МІ) не входить до переліку БМ у обліково-звітних формах (форма № 40-здоров) і показники захворюваності на неї значно перевищують показники щодо бактеріальних менінгітів іншої етіології, то і аналіз проводився для цієї інфекції окремо від БМ. Детальний аналіз захворюваності на МІ в м. Києві виявив, що протягом кожного наступного десятиріччя спостерігалась тенденція до зниження показників захворюваності. Так, у 1970-ті роки показник складав 7,6–8,8 випадків на 100 тис. населення, 1980-ті роки від 4,6 до 8,8, у 1990-ті роки показник захворюваності не перевищував 7,1, а після 2000 р. − 2,3–3,2 випадків на 100 тис. населення.

Навіть за умови значної різниці у показниках, тенденції щодо розвитку епідемічного процесу БМ та МІ співпадають, періоди підйомів та спадів захворюваності, практично аналогічні (рис.1). Це дозволило, враховуючи наближеність цих інфекцій за клініко-епідеміологічними характеристиками, використовувати дані щодо епідеміологічних особливостей БМ та МІ для оцінки епідемічної ситуації і стосовно гемофільної інфекції.

Рис.1. Динаміка захворюваності на БМ та МІ в м. Києві за 1996–2006 рр.

На БМ хворіють частіше діти. Так, серед дитячого населення захворюваність на БМ (без МІ) реєструвалась у межах від 3,1 до 10,5 на 100 тис. населення. Найвищий показник було зафіксовано у 1998 р. – 10,5 на 100 тис. населення, переважали діти. Частка хворих дітей у віковій структурі захворілих протягом 1996–2001 рр. складала від


8-09-2015, 22:28