МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ
Маркевич Костянтин Григорович
УДК: 616.992.282:618.15/164+116.64
ДІАГНОСТИКА І КОМПЛЕКСНА ТЕРАПІЯ ГЕНІТАЛЬНОЇ ГЕРПЕТИЧНОЇ ІНФЕКЦІЇ З УРАХУВАННЯМ ПЕРСИСТЕНЦІЇ ЗБУДНИКІВ
ТА ОСОБЛИВОСТЕЙ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ЗАХВОРЮВАННЯ
14.01.20. – шкірні та венеричні хвороби
Автореферат дисертації
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ - 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця Міністерства охорони здоров’я України
Науковий керівник : доктор медичних наук, професор Степаненко Віктор Іванович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України ;
Офіційні опоненти : доктор медичних наук, професор Глухенький Борис Тихонович , Інститут медицини праці АМН України, провідний науковий співробітник відділу професійної патології;
кандидат медичних наук. доцент Федорич Павло Володимирович , Українська військово-медична академія, доцент кафедри військової загальної практики і сімейної медицини.
Провідна установа: Інститут дерматології та венерології АМН України, м. Харків.
Захист дисертації відбудеться 08.05.2008 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.02 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця за адресою: 01023, м. Київ, вул. Шовковична, 39/1, Олександрівська міська клінічна лікарня, корпус 2.
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (03057, м. Київ-57, вул. Зоологічна, 3).
Автореферат розісланий 07.04. 2008 р.
Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради, доктор медичних
наук, профессор Свирид С.Г.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми . На теперішній час на тлі достатньо високого рівня захворюваності на інфекції, що передаються статевим шляхом, досить поширеною є також генітальна герпетична інфекція. Зокрема, згідно з даними ряду авторів, рецидивуючий генітальний герпес (РГГ) діагностується у 2-6% населення та становить понад 13% від загального рівня інфікування на всі інші урогенітальні інфекції людини (Козлова В.И., 2000; Самгин М.А., 2002; Извекова Л.В., 2003; Исаков В.А.,2006;CoreyL., 2000; LoorekK.,2005).
В Україні до теперішнього часу не проводились широкомасштабні дослідження з епідеміології РГГ. Разом з тим, у ряді публікацій вітчизняних авторів з цієї проблеми акцентується увага на зростанні чисельності хворих на РГГ (Мавров І.І., 1998,2002; Міхеєв О.Г., 2000; Лебединська Л.А., 2001; Айзятулов Р.Ф., 2003; Гарбузов Д.А., 2004; Дюдюн А.Д., 2006).
Генітальний герпес спричиняється вірусами простого герпесу (ВПГ): першим типом (ВПГ-1) та другим типом (ВПГ-2). Після інфікування людини, незалежно від характеру клінічного перебігу інфекції, цей вірус пожиттєво персистує в чутливих нервових гангліях (MindelA., 1996;RoestR.,2001). Для ВПГ-1 і ВПГ-2 характерна 50% гомологія, що дозволяє гадати про походження одного типу вірусу від іншого (Кунгуров Н.В., 2001;AurelianL., 2004; LookerK., 2005).
Генітальна герпетична інфекція вражає усі популяційні групи населення. При цьому частота інфікування коливається залежно від вікових, статевих та соціальних характеристик відповідних груп. Крім того, встановлено суттєві відмінності між чисельністю осіб серопозитивних на присутність ВПГ та чисельністю пацієнтів з клінічними проявами РГГ (WaldA., 2000).
Передача ВПГ як правило відбувається при статевому та тісному побутовому контакті з вірусоносієм. ВПГ проникає через слизові оболонки шийки матки, уретри, прямої кишки, кон’юнктиви і ротоголотки, або через мікротріщини на шкірі (Бочарова Е.Н., 2003;KinghornG., 1995).
Генітальний герпес характеризується хронічним рецидивуючим перебігом, поліморфізмом клінічних проявів та різноплановими ускладненнями. Зокрема, його наявність може призводити до розвитку запальних процесів органів і тканин малого тазу, порушень репродуктивної функції, внутрішньоутробного інфікування плоду, а також ускладнювати перебіг інфекцій іншої етіології (Сидорова И.С., 19998; Мавров И.И., 2004; Коновалык В.П., 2005; RouseD., 200; TidemanR., 2001). Крім того, внаслідок хронічного, рецидивуючого перебігу генітального герпесу у хворих можуть виникати суттєві психосоматичні розлади (Федякова Е.В,2003; Шульженко А.Е., 2007; MelvilleJ., 2003).
Інкубаційний період при інфікуванні ВПГ становить від 2 до 20 днів (Кунгуров Н.В., 2001; ObaraY., 1994). Клінічні прояви генітального герпесу видозмінюються, а також визначаються наявністю первинного клінічного епізоду або рецидиву захворювання. Ряд авторів вказують, що для первинного епізоду РГГ характерною є чисельна генітальна та ектрагенітальна симптоматика, у асоціюванні з загальноклінічними проявами. Зокрема, на шкірі та видимих слизових оболонках з’являється чисельна висипка у вигляді згрупованих міхурців, які мають схильність до злиття, а також ерозії і кірочки. Провідними місцевими симптомами є відчуття пекоти, свербежу і болю, а також регіональний болісний лімфаденіт. Термін між утворенням вогнищ та формуванням кірочок становить, в середньому, 10 днів. Повна епітелізація вогнища настає через 17-20 днів (Козлова В.И., 2000; Дробышева Н.Н., 2001; CoreyL., 1990).
Рецидиви генітального герпесу характеризуються більш легким перебігом порівняно з його первинним епізодом. У чоловіків герпетична висипка, як правило, локалізується на головці і стволі статевого члена та припутні, а у жінок-на малих і великих статевих губах, піхві, кліторі, шийці матки, промежині, стегнах, сідницях. Частота рецидивів інфекції у хворих жінок і чоловіків практично однакова, але клінічні прояви мають відмінності. Зокрема, у чоловіків їх перебіг більш подовжений та характеризується наявністю більшої чисельності вогнищ ураження. Разом з тим, у жінок клінічна симптоматика рецидивів є більш гострою, ніж у чоловіків (Исаков В.А., 1996; Борисенко К.К., 1997; NazourN., 2002; ScoularF., 2002).
Залежно від частоти загострень та тривалості ремісій РГГ було запропоновано виділяти три ступені його тяжкості: легкий перебіг ( рецидиви 1-3- рази на рік, ремісія не менше 4 місяців); середньо-тяжкий перебіг ( рецидиви 4-6 разів на рік, ремісія 2 місяці); тяжкий перебіг (рецидиви частіше 6 разів на рік, ремісії не більше 6 тижнів) (Гребенюк В.Н., 1983).
Згідно з результатами досліджень ряду авторів, досить часті рецидиви генітального герпесу можуть обумовлюватись наявністю у хворих інших інфекцій урогенітального тракту, що потребує комплексного лабораторного обстеження цих пацієнтів (Радченко И.Д., 2001; Самгин М.А., 2002; Гарбузов Д.А., 2004; Мавров Г.И., 2006).
Проблема генітальної герпетичної інфекції поглиблюється зростанням чисельності випадків її безсимптомного і атипового клінічного перебігу, а також складністю діагностики (Семенова Т.Б., 1999; Герасимова Н.М., 2004;BartonS., 1999). Інфіковані ВПГ особи з безсимптомним та атиповим перебігом захворювання є основним джерелом подальшого розповсюдження інфекції ( Зудин А.Б., 2000; RodriguesA., 2000).
На теперішній час з метою індикації та ідентифікації ВПГ найбільш раціональним є використання комплексних методів лабораторної діагностики, зокрема цитологічного, серологічного, імунофлюоресцентного, молекулярно-біологічного, електронно-мікроскопічного та культурального (Козлова В.И., 2000; Дробышева Н.Н., 2002; Масюкова С.А., 2003; Герасимова Н.М., 2004).
Серед комплексу проблем, пов’язаних з РГГ, особливої уваги потребують підходи до лікування рецидивів та профілактики загострень інфекції. Складність проблеми обумовлюється відсутністю повного розуміння патогенезу цього інфекційного процесу. Всі існуючі на теперішній час методи лікування РГГ не дозволяють досягати повного виліковування.
Аналіз фармакологічної дії сучасного арсеналу лікарських препаратів протигерпетичної спрямованості вказує на наявність тільки двох пріоритетних напрямків відповідної терапії- етіотропного та імунного. При цьому етіотропний напрямок ґрунтується на порушенні реплікації ВПГ за умов його виходу з-під імунного контролю, а імунний напрямок- на відновленні контролю системи імунітету над латентним станом ВПГ у сенсорних паравертебральних гангліях.
Провідним напрямком в лікуванні РГГ є етіотропна терапія препаратами прямої противірусної дії, зокрема ациклічними нуклеозидами системного застосування. Вибір відповідних препаратів є досить обмеженим. Зокрема, на теперішній час на фармацевтичному ринку України зареєстровано ацикловір та валацикловір . Результати клінічної ефективності застосування цих препаратів в терапії РГГ обговорюються в публікаціях чисельних авторів (Зудин А.Б., 2000; Лебединская Л.А., 2000; Самгин М.А., 2002; Мавров И.И., 2004; BraidS., 2001; ScottL., 2002; ReyesM., 2003; WattD., 2003; LindbackM., 2004). При цьому більшість дослідників вказують, що призначення противірусних препаратів короткими курсами не зменшує частоту виникнення рецидивів захворювання в подальшому.
Дослідженнями, проведеними в останнє десятиліття, встановлено формування вторинного імунодефіциту в організмі хворих на РГГ, що обґрунтовує доцільність проведення імунокоригуючої терапії, спрямованої на нормалізацію порушень клітинного і гуморального імунітету та інтерферонового статусу (Сухих Г.Т., 1997; Міхеєв О.Г., 2000; Бутов Ю.С., 2001; Шабалин А.Р.. 2002; Дробышева Н.Н., 2003; Запольский М.Э.2004; EriksonK., 2004).
Виявлення феномену інтерференції, який ґрунтується на перехресній активації вірусами продукції ендогенного інтерферону, слугувало підставою для розробки з’єднань, які сприяють підвищенню продукції ендогенного інтерферону. На теперішній час в терапії РГГ досить широко застосовуються ряд синтетичних з’єднань індукторів ендогенного інтерферону, зокрема аміксин, циклоферон, неовір, полудан, а також природних з’єднань – рідостін, ларіфан, госсіпол, кагоцел. Згідно з чисельними літературними даними застосування цих препаратів у перші дні рецидиву генітального герпесу сприяє скороченню термінів клінічних проявів (Ершов Ф.И., 1995; Міхеєв О.Г, 2000; Аврамов П.С., 2001; Яковенко Г.Т., 2001; Махмудов Ф.Р., 2001). Разом з тим, аналіз відповідних даних щодо ефективності існуючих індукторів інтерферону вказує на нерівноцінність терапевтичних результатів.
У останні роки обговорюється питання щодо доцільності призначення хворим на РГГ пролонгованих курсів противірусної та імунокоригуючої терапії з метою запобігання рецидивів захворювання (Губанова Е.И., 2000; Зуйкова И.Н., 2007). Разом з тим, визначення раціональності та термінів проведення відповідних профілактичних курсів лікування є дискутабельним, що потребує подальшого дослідження.
Таким чином, подальше комплексне клініко-лабораторне і спеціальне обстеження хворих на генітальний герпес, з урахуванням етіології, патогенезу та рецидивуючого клінічного перебігу захворювання, буде сприяти розробці удосконаленої комбінованої терапії, а також раціональних заходів профілактики розповсюдження цієї інфекції.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертація виконана у відповідності з основним науковим напрямком кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету імені О.О.Богомольця і комплексної теми „Патогенез та лікування розповсюджених хронічних дерматозів та захворювань, що переважно передаються статевим шляхом” (державний реєстраційний номер 0105U006874). Дисертантом в комплексній темі виконано окремі фрагменти.
Мета дослідження.
Підвищення рівня діагностики та ефективності лікування і профілактики генітальної герпетичної інфекції з урахуванням вивчення особливостей патогенезу, хронічного рецидивуючого перебігу та чинників ризику розповсюдження захворювання.
Задачі дослідження:
1. Провести аналіз рівня захворюваності на генітальну герпетичну інфекцію серед мешканців м. Києва, які проходили обстеження та лікування в державних дерматовенерологічних закладах, за термін 2004-2007 рр., в тому числі з урахуванням віку, статі хворих та тривалості перебігу захворювання.
2. Дослідити особливості клінічного перебігу генітальної герпетичної інфекції у обстежених хворих з урахуванням чисельності рецидивів протягом року, локалізації та характеру герпетичної висипки, а також терміну тривалості клінічних проявів рецидиву захворювання.
3. Провести порівняльний аналіз чутливості та специфічності існуючих методів діагностики вірусів простого герпесу та визначити найбільш раціональні підходи щодо лабораторної діагностики рецидивуючого генітального герпесу (РГГ).
4. Вивчити рівень та характер асоціативних мікстінфекційних уражень сечостатевого тракту у обстежених хворих на РГГ.
5. Провести порівняльний аналіз клінічної і противірусної ефективності різних запропонованих комбінованих схем лікування хворих на РГГ на стадії загострення захворювання та визначити найбільш раціональні підходи щодо проведення відповідних терапевтичних заходів.
6. Вивчити вплив короткочасних курсів противірусної терапії, проведеної хворим на стадії загострення генітального герпесу, на характер подальшого клінічного перебігу захворювання, зокрема частоти виникнення рецидивів.
7. Дослідити показники рівня імунокомпетентних клітин в організмі хворих на РГГ в динаміці проведення противірусної та імунокоригуючої терапії.
8. Розробити удосконалену, патогенетично обґрунтовану тактику комбінованої терапії РГГ на стадії ремісії, яка дозволить зменшувати чисельність рецидивів інфекції та тяжкість їх клінічних проявів.
9. Дослідити соціально-поведінкові чинники, що є сприятливими у подальшому розповсюдженні РГГ та розробити раціональні протиепідемічні заходи, а також заходи психологічної підтримки та реабілітації хворих на відповідну інфекцію.
Предмет дослідження. 1. Хворі на рецидивуючий генітальний герпес. 2. Вміст міхурців герпетичної висипки, зішкребки з уретри та піхви, кров хворих, вірус простого герпесу (ВПГ).
Об’єкт дослідження.
1.Збудники генітальної герпетичної інфекції.
2.Сприятливі чинники розповсюдження генітального герпесу та виникнення рецидивів захворювання.
3. Імунопатологічні зрушення в організмі хворих на рецидивуючий генітальний герпес.
4. Противірусні хіміопрепарати і препарати групи індукторів ендогенного інтерферону та їх вплив на клінічний перебіг генітального герпесу.
Методи дослідження.
1. Клінічні - оцінка характеру перебігу генітального герпесу та терапевтичної ефективності лікарських засобів, що застосовуються.
2. Лабораторні - бактеріоскопічні, бактеріологічні, імунофлюоресцентні, імуноферментні, серологічні, імунологічні, ДНК-діагностики, електронно-мікроскопічні.
3. Інструментальні - уретроскопія, кольпоскопія, ультразвукова діагностична ехографія.
4. Статистичні – оцінка достовірності та визначення кореляційних зв’язків між отриманими результатами досліджень.
Наукова новизна отриманих результатів . Підтверджено, що рецидивуючий генітальний герпес (РГГ) за розповсюдженістю посідає одне з провідних місць серед інших захворювань, які передаються статевим шляхом. Виявлено зростання рівня захворюваності на РГГ серед мешканців м. Києва. При цьому, генітальний герпес частіше реєструвався у жінок та чоловіків молодого репродуктивного віку. У 226 обстежених хворих на РГГ встановлено достатньо тривалий термін перебігу захворювання ( від 1 року до 10 років і більше), що свідчить про недостатню ефективність існуючих методів лікування цієї вірусної інфекції.
У хворих на генітальний герпес встановлено відмінності щодо чисельності рецидивів захворювання протягом року, а також їх тривалості та клінічних проявів. При цьому, у більшості пацієнтів (72,1%) кількість рецидивів генітального герпесу становила від 6 до 12 разів на рік ( в середньому 7,9±1,6), розсіяна локалізація (генітальна та екстрагенітальна) герпетичної висипки реєструвалась у 54,4% хворих, а тривалість клінічних проявів рецидиву у 73,9% пацієнтів становила понад 8 днів, що вказує на домінування тяжких форм перебігу РГГ.
Доведено, що можливими супутніми етіологічними чинниками, які впливають на частоту виникнення та тяжкість клінічних проявів загострень захворювання є діагностовані у більшості обстежених хворих на РГГ мікстінфекційні ураження сечостатевого тракту. Підтвердженням цього є виявлені у 45, 1% хворих на РГГ асоціації ВПГ з Clamydiatrachomatis, у 19, 0% - з Mycoplasmahominis , у 23,8% - з Ureaplasmaurealyticum , у 12,4% - з Trichomonasvaginalis, у 34,0% - з Candidaalbicans.
З урахуванням даних анонімного тестування визначено можливі провокуючі фактори ризику виникнення клінічних рецидивів генітального герпесу у осіб, інфікованих ВПГ. Зокрема, переважна більшість пацієнтів (73,0%) вважали провокуючим фактором статеві контакти з новим або постійним партнером без застосування бар’єрних контрацептивів, 8,4% пацієнтів вказували на переохолодження, 7,1% - на нервово-психологічний струс. Крім того, провокуючим чинником виникнення загострень герпесу 53,8% жінок вважали менструацію, а 22,8% чоловіків-вживання алкоголю.
Вперше з використанням електронно-мікроскопічних досліджень, проведених в динаміці лікування хворих на стадії рецидиву генітального герпесу, отримано прискорені дані з етіотропної ефективності запропонованих різних комбінованих схем противірусної та імунокоригуючої терапії, зокрема щодо термінів пригнічення реплікації ВПГ та припинення проникнення вірусів у ділянки герпетичних міхурців.
На підставі результатів клінічних та комплексних вірусологічних досліджень встановлено, що з метою прискорення зникнення клінічних проявів рецидиву генітального герпесу та зниження репродукції ВПГ найбільш раціональним на сучасному етапі є проведення короткочасних курсів системної противірусної терапії препаратом валацикловір протягом 5-10 днів у комбінації з індуктором ендогенного інтерферону, препаратом кагоцел протягом 5 днів.
Розроблено удосконалений, патогенетично обґрунтований метод пролонгованої терапії РГГ на етапі ремісії, який передбачає комбіноване застосування препарату прямої противірусної дії- валацикловір та препарату імунокоригуючої дії-кагоцел, протягом 3 місяців, що дозволяє суттєво зменшити кількість клінічних рецидивів захворювання та знизити ризик інфікування статевих партнерів. На розроблений метод отримано Патент №30903 України, А61К 39/39. Спосіб комплексного лікування рецидивуючого генітального герпесу. Заявл. 26.12.2007.Зареєстровано в Державному реєстрі патентів України на корисні моделі 11 .03.2008 р.
Практичне значення отриманих результатів.
Встановлено достатньо високий рівень та тенденцію до зростання захворюваності на РГГ серед мешканців м. Києва, а також особливості перебігу, частоти рецидивів та клінічних проявів загострень цієї інфекції. Визначено, що згідно віку, серед контингенту обстежених хворих на РГГ переважали особи молодого, репродуктивного віку, а чисельність жінок була більшою у порівнянні з чоловіками.
Доведено, що на частоту виникнення та тяжкість клінічних проявів рецидивів генітального герпесу впливають супутні мікстінфекційні ураження сечостатевого тракту, а також ряд чинників ризику, зокрема статеві контакти з новим або постійним партнером без застосування бар’єрних контрацептивів, переохолодження, нервово-психологічний струс, вживання алкоголю.
З урахуванням особливостей клінічного перебігу, відмінностей локалізації вогнищ запального процесу (обмежена, розсіяна) та характеру морфологічних елементів герпетичної висипки (типова, атипова), а також наявності супутніх та провокуючих чинників ризику виникнення рецидивів захворювання, для практичної охорони здоров’я запропонована раціональна методологія комплексного загальноклінічного, лабораторного і спеціального обстеження хворих та контролю ефективності лікування.
Розроблено удосконалені, патогенетично обґрунтовані підходи до лікування РГГ на різних етапах перебігу захворювання. Зокрема, з метою прискорення зникнення клінічних проявів рецидиву генітального герпесу визначено раціональність проведення короткочасних курсів противірусної терапії препаратом валацикловір протягом 5-10 днів у комбінації з індуктором ендогенного інтерферону, препаратом кагоцел, протягом 5 днів. Розроблено також пролонгований курс комбінованої етіотропної та імунокоригуючої терапії РГГ на стадії ремісії захворювання, проведення якого дозволяє суттєво зменшувати кількість рецидивів та їх тяжкість, а також знижувати ризик інфікування статевих партнерів.
Запропоновано комплекс профілактичних заходів, спрямованих на зниження розповсюдженості РГГ, що включає консультування хворих з роз’ясненням симптомів і проявів генітального герпесу, в тому числі інформування про можливість атипової клінічної картини загострення та безсимптомного вірусовиділення, а також пропагування безпечних статевих стосунків та рекомендацій щодо обстеження припустимих джерел інфікування і постійних статевих партнерів.
Впровадження в практику роботи профільних медичних закладів України запропонованих удосконалених методів діагностики, терапії і профілактики РГГ сприяє підвищенню ефективності лікування та психологічної реабілітації хворих, а також запобіганню подальшого розповсюдження цієї вірусної інфекції, що має важливе медичне та медико-соціальне значення.
Результати роботи, в тому числі клініко-лабораторних і спеціальних досліджень, та запропоновані удосконалені методи лікування РГГ на різних стадіях перебігу захворювання впроваджені в практику роботи Київського міського і обласного шкірно-венерологічних диспансерів та шкірно-венерологічного відділення Центральної міської клінічної лікарні м.Києва, а також у навчальний процес при викладанні курсу венерології студентам і
9-09-2015, 00:43