Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено аналіз даних літератури, визначено мету і завдання роботи, складено план досліджень, здійснено клінічні та лабораторні дослідження. Окремі вірусологічні та електронно-мікроскопічні дослідження проведені при консультативній допомозі співробітників кафедри мікробіології, вірусології і імунології НМУ імені О.О.Богомольця.
Автор висловлює вдячність і повагу завідувачу кафедри мікробіології, вірусології і імунології НМУ імені О.О.Богомольця, академіку НАН та чл.-кор. АМН України, професору В.П.Широбокову , а також асистенту кафедри, канд. мед.наук В.В.Бобиру за методологічну та технічну допомогу при виконанні фрагментів досліджень за темою дисертаційної роботи.
Дисертантом самостійно розроблено удосконалені методи терапії і проведено комплексне лікування хворих на РГГ, а також здійснено статистичну обробку і аналіз отриманих результатів, та разом з науковим керівником зроблено відповідні заключення і висновки.
Апробація результатів дослідження. Головні положення дисертації та результати досліджень доповідались і обговорювались на: засіданнях кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету імені О.О.Богомольця у 2005 - 2007 рр..; І з’їзді Української асоціації лікарів-дерматовенерологів і косметологів з міжнародною участю (м.Київ, 20-23 вересня 2005р.); всеукраїнських науково-практичних конференціях Української асоціації лікарів дерматовенерологів і косметологів :„Клініка і лікування шкірних і статевих захворювань з урахуванням патології шлунково-кишкового тракту” (м.Київ, 16-17 квітня 2004 р.); „Стандарти діагностики та лікування в дерматовенерології як етап впровадження формулярної системи в медичну практику” (м.Херсон, 19-20 жовтня 2006р.); „Дерматовенерологія та косметологія на рубежі століть: наука, практика, навчання ( м.Київ, 19-20 квітня, 2007р.); «Інфекції, що передаються статевим шляхом, та хвороби шкіри – наукове, медичне, соціальне та суспільне значення» (м.Рівне, 27-28 вересня 2007 р.).
Публікація матеріалів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, в тому числі 5 журнальних статей у виданнях, рекомендованих ВАК України. Отримано Патент №30903 України, А61К 39/39. Спосіб комплексного лікування рецидивуючого генітального герпесу. Заявл. 26.12.2007.Зареєстровано в Державному реєстрі патентів України на корисні моделі 11 .03.2008 р.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, аналізу результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних літературних джерел. Загальний обсяг роботи складає 185 сторінок, включаючи 12 таблиць і 7 рисунків та список літературних джерел з 301 найменування, зокрема 182 кирилицею, 119 латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ
Згідно з аналізом статистичних даних в дерматологічних закладах м. Києва у 2004 р. було зареєстровано 3055 хворих на РГГ, у 2005 р.-3277 хворих, а у 2006 р.-3402 хворих, що вказує на достатньо високий рівень та тенденцію зростання захворюваності на відповідну вірусну інфекцію.
Протягом 2004-2007 рр. було комплексно обстежено та проліковано 226 хворих з підтвердженим діагнозом РГГ, зокрема 134 (59,3%) жінок та 92 (40,7%) чоловіків.
За віком обстежені хворі розподілялись наступним чином: від 18 до 20 років – 18 (7,9%) пацієнтів, від 20 до 30 років -109 ( 48,3%), від 30 до 40 років – 62 (27,5%), від 40 до 50 років – 24 ( 10,7%), від 50 до 60 років – 13 (5,6%). Аналіз відповідних даних свідчить, що серед хворих на РГГ переважали особи молодого, репродуктивного віку, зокрема від 20- до 40 років (75,8%).
Враховуючи важливе значення соціологічних досліджень для проведення розробки раціональних профілактичних заходів, спрямованих на зниження розповсюдження інфекцій, що передаються статевим шляхом, було проведено анонімне анкетування хворих на РГГ. У розробленій анкеті вміщувались питання, які дозволили визначити чинники ризику, епідеміологічно значимі у розповсюдженні РГГ, особливості перебігу та клінічних проявів захворювання, а також соціальний статус хворих та їх психологічне і поведінкове реагування на інформацію щодо інфікованості ВПГ та необхідності дотримання ряду профілактичних заходів у статевому житті.
За сімейним станом хворі на РГГ розподілялись наступним чином: одружені – 109(48,2%), неодружені – 46(20,4%), розлучені -71(31,4%). Про наявність одного постійного статевого партнера повідомили 19% чоловіків та 7% жінок від загальної кількості обстежених хворих . Від 2 до 5 статевих партнерів було у 34% чоловіків та у 76% жінок, від 5 більше статевих партнерів було у 47% чоловіків та у 17% жінок.
З урахуванням даних анкетування хворих на РГГ щодо соціального статусу та статевої поведінки були визначені групи підвищеного ризику , значимі у розповсюдженні інфекції.
При аналізі типів першого психологічного реагування хворих на інформацію про наявність у них РГГ було встановлено, що у 76(33,6%) з 226 пацієнтів це викликало відчуття страху, у 53 (23,5%) – психологічного шоку, у 36(15,9%) - обурення, у 24(10,6%) – провини, у 21(9,3%) – відчаю, у 16(7,1%) - здивованості. У відповідному аспекті 38% хворих на РГГ вказували, що вони постійно перебували у знервованому стані, який пов’язувався з постійними думками про захворювання, 32% пацієнтів скаржились на чергування стану депресії та тривоги, 3% вказували на думки про безнадійність. Крім того, 43% анкетованих хворих висловлювали побоювання щодо можливості інфікування своїх статевих партнерів, а 26% були стурбовані острахом народження хворої дитини. Потрібно також відзначити, що 116(86,6%) зі 134 жінок та 73(89,4%) з 92 чоловіків, хворих на РГГ, вказували на помірний та суттєвий вплив захворювання на порушення їх статевого життя.
Аналіз варіантів психологічного реагування при повідомленні про наявність у пацієнтів РГГ вказує на потужний емоційний вплив, який чинить відповідна інформація на хворих, що потребує проведення заходів індивідуалізованої психологічної підтримки та реабілітації.
Тривалість перебігу РГГ у 129(57,1%) з 226 пацієнтів становила від 1 до 3 років, у 48(21,2%) – від 3 до 5 років, у 32 (14,2%) – від 5 до 10 років, у 17(7,5%) – понад 10 років.
Згідно з характером перебігу генітального герпесу у 226 хворих було встановлено, що чисельність клінічних рецидивів захворювання у 89(39,4% пацієнтів становила від 10 до 12 разів протягом року, у 74 (32,7%) – від 6 до 9 разів протягом року, у 63(27,9%) – від 3 до 5 рецидивів протягом року. Середній показник кількості рецидивів на рік у обстежених хворих становив 7,9±1,6.
Термін тривалості клінічних загострень генітального герпесу у 59 хворих становив від 5 до 7 днів, у 72 – від 8 до 10 днів, у 95 пацієнтів-понад 10 днів.
Клінічна картина рецидиву генітального герпесу у 123 (54,4%) хворих характеризувалась наявністю обмежених вогнищ з типовою герпетичною висипкою (міхурці, ерозії, кірочки) на шкірних покривах та видимих слизових оболонках зовнішніх статевих органів. У 91(40,3%) пацієнта реєструвалась розсіяна локалізація типових для герпетичного ураження морфологічних елементів висипки, зокрема на зовнішніх статевих органах та ектрагенітальних ділянках шкірного покриву. Атипова клінічна картина проявів загострення РГГ (виразки, тріщини, папуло-везикули) була встановлена у 12(5,3%) хворих.
У всіх обстежених хворих клінічне загострення генітального герпесу супроводжувалось больовими відчуттями, свербежем, печією та дискомфортом у ділянках запального процесу.
Провокуючими чинниками ризику виникнення клінічних рецидивів генітального герпесу 73,0% обстежених хворих вважали статеві контакти з новим або постійним партнером без застосування бар’єрних контрацептивів. Частина пацієнтів вказували, що чинниками рецидиву захворювання були переохолодження та нервово-психологічний струс, 8,4%, 7,1% відповідно. Крім того, 53,8% хворих жінок вважали менструацію чинником виникнення рецидивів, а 22,8% чоловіків - вживання алкоголю.
Відповідно до результатів комплексних клініко-лабораторних досліджень встановлено, що на збільшення чисельності рецидивів генітального герпесу суттєво впливали супутні запальні процеси урогенітального тракту, які були діагностовано у більшості хворих на РГГ з тяжким клінічним перебігом захворювання. Це підтверджується діагностованими у 45,1% хворих на РГГ асоціаціями ВПГ з Chlamydia trachomatis, у 19,0% - з Mycoplasma hominis, у 23,8% - з Ureaplasma urealyticum, у 12,4% - з Trichomonas vaginalis, у 34,0%- з Candida albicans.
З урахуванням встановлених особливостей клінічного перебігу РГГ, варіабельності клінічної картини рецидивів та локалізації вогнищ запального процесу, а також впливу ряду супутніх етіологічних та інших чинників на тяжкість проявів захворювання, запропонована раціональна методологія комплексного загальноклінічного, лабораторного і спеціального обстеження хворих на відповідну інфекцію. При цьому першочергове значення має приділятись проведенню лабораторних досліджень на виявлення збудників РГГ. Враховуючи різну чутливість та специфічність запропонованих на теперішній час методів діагностики вірусів простого герпесу (ВПГ) раціональним є застосування (при можливості) декількох спеціальних лабораторних досліджень, зокрема цитологічних, імунофлюлоресцентних, імуноферментних, молекулярно-генетичних, а також електронно-мікроскопічних. Проведення відповідних лабораторних досліджень є також доцільним в динаміці специфічного лікування хворих на РГГ з метою прискореної оцінки ефективності терапії та її корекції.
На теперішній час більшість профільних спеціалістів притримуються думки, що найбільш ефективним при рецидиві генітального герпесу є проведення комплексної противірусної та імунокоригуючої терапії. Вагомими підґрунтям раціональності відповідного комбінованого лікування є літературні повідомлення окремих авторів, які вказують на існування синергічної дії препаратів прямої противірусної дії ( ацикловір, валацикловір) та деяких препаратів групи індукторів ендогенного інтерферону, зокрема спрямованого на пригнічення реплікації ВПГ.
Для порівняльної оцінки клінічної та етіотропної (противірусної) ефективності запропонованих нами різних комбінованих схем лікування хворих на РГГ на етапах загострення та ремісії захворювання усі 226 обстежених хворих були рівноцінно розподілені у першу та другу групи спостереження. Лікування хворих першої групи проводилось препаратом ацикловір, а пацієнтів другої групи препаратом валацикловір. Крім того, хворі першої та другої групи були додатково розподілені у 1А і 1Б підгрупи першої групи, та у 2А і 2Б підгрупи другої групи спостереження. Доцільність виділення відповідних підгруп визначалась відмінностями у проведенні імунокоригуючої терапії. Зокрема, в терапії хворих 1А і 2А підгруп паралельно з препаратами прямої противірусної дії застосовувався індуктор ендогенного інтерферону препарат аміксин, в пацієнтам 1Б і 2Б підгруп призначався препарат відповідної імунокиригуючої терапії- кагоцел.
Згідно з результатами клінічного спостереження за пацієнтіами на етапі рецидиву захворювання, найбільш суттєве скорочення термінів регресу морфологічних елементів герпетичної висипки (повне загоювання), зокрема, в середньому до 3,2 ±0,8 днів, та прискорення негативації місцевих суб’єктивних симптомів, в середньому до 2,8 ±0,4 дні, було зареєстровано у хворих 2Б підгрупи другої групи, комплексне лікування яких проводилось препаратом валацикловір по 500 мг перорально, 2 рази на добу, протягом 5-10 днів, а також препаратом кагоцел по 2 таблетки 3 рази на добу, протягом 5 днів.
Разом з тим, у пацієнтів, зарахованих у інші підгрупи спостереження, лікування яких передбачало проведення інших схем комбінованої противірусної та імунокоригуючої терапії, досягнутий терапевтичний ефект був меншим. Зокрема, у пацієнтів 1А підгрупи на тлі проведення противірусної терапії препаратом ацикловір по 200 мг перорально, 5 разів на добу, протягом 5-10 днів, та імунокоригуючої терапії препаратом аміксин по 0,25 мг перорально, 1 раз на добу протягом 2 днів, а потім по 0,125 г через день протягом 10 днів, терміни регресу герпетичної висипки скоротились, в середньому, до 5,3± 0,9 днів, а терміни негативації суб’єктивних симптомів, в середньому, до 4,2±0,1 днів.
Враховуючи доведений потужний психо-емоційний вплив виникнення рецидивів генітального герпесу на пацієнтів, прискорена негативація клінічних проявів та суб’єктивних симптомів загострення інфекції при комбінованій терапії препаратами валацикловір та кагоцел суттєво збільшує задоволення хворих результатами проведеного лікування та підвищує якість їх життя.
З метою прискореної порівняльної оцінки етіотропної (противірусної) ефективності запропонованих різних комбінованих схем лікування РГГ на стадії загострення захворювання, у 15 хворих першої групи та у 13 хворих другої груп спостереження через 24 та 48 годин від початку терапії було проведено забір матеріалу ( вміст міхурців у вогнищах герпетичної висипки) для дослідження методами електронної мікроскопії та імунофлюоресценції на присутність ВПГ.
Згідно з результатами електронної мікроскопії у дослідженому матеріалі, взятому у всіх 15 хворих першої групи через 24 та 48 годин від початку лікування препаратом ацикловір у комбінації з імунокоригуючими препаратами , у більшості досліджених квадратів виявлялись ВПГ. Разом з тим, у матеріалі, взятому від 13 хворих другої групи через 24 години від початку лікування препаратом валацикловір у комбінації з імунокоригуючими препаратами, виявлялись поодинокі віріони, а у досліджених зразках матеріалу, взятого через 48 годин від початку терапії, було встановлено відсутність ВПГ.
Результати відповідних електронно-мікроскопічних досліджень співпадали з результатами досліджень на виявлення ВПГ, проведених методом прямої імунофлюоресценції.
Аналіз результатів електронно-мікроскопічних та імунофлю-оресцентних досліджень, проведених в динаміці лікування хворих на етапі рецидиву захворювання, вказує на більш потужну та прискорену противірусну дію препарату валацикловір у порівнянні з препаратом ацикловір, зокрема щодо припинення виділення ВПГ на поверхню слизових оболонок та шкірний покрив в ділянки герпетичного ураження.
Після завершення комбінованих курсів лікування ( на 12-14 день від початку терапії) у всіх пацієнтів першої та другої груп спостереження в мазках зі слизової оболонки сечостатевих органів методом ПЛР було повторно проведено дослідження на наявність ВПГ. Згідно з результатами проведених досліджень відсутність ВПГ було встановлено у 78,2% пацієнтів 1А підгрупи, лікування яких проводилось препаратами ацикловір та аміксин, а також у 87,7% 1Б підгрупи першої групи спостереження, в терапії яких застосовувались препарати ацикловір та кагоцел. При цьому ,у дослідженому матеріалі, взятому у 21,8% хворих 1А підгрупи та у 12,3% пацієнтів 1Б підгрупи було діагностовано наявність ВПГ.
Разом з тим, згідно з результатами відповідних лабораторних досліджень відсутність ВПГ у матеріалі зі слизових оболонок сечостатевого тракту було встановлено у всіх 100% пацієнтів 2А підгрупи, лікування яких проводилось препаратами валацикловір та аміксин, а також у всіх 100% пацієнтів 2Б підгрупи другої групи спостереження, в терапії яких застосовувались препарати валацикловір і кагоцел.
Результати контрольних лабораторних досліджень дають підставу гадати, що вірогідними чинниками продовження виходу ВПГ на слизові оболонки сечостатевих органів у частини хворих 1А та 1Б підгрупи, після завершення комбінованої ( етіотропної, імунокоригуючої) терапії на стадії рецидиву генітального герпесу, є досить низька біодоступність ацикловіру, а також резистентність деяких штамів цього вірусу до відповідного противірусного препарату.
Порушення імунної відповіді є важливою ланкою патогенезу РГГ. Згідно з думкою ряду дослідників порушення в макрофагальній ланці імунітету та у системі інтерферону відображають ступінь тяжкості перебігу РГГ, а також підтверджують доцільність проведення імунокоригуючої терапії .
Для оцінки показників вмісту імунокомпетентних клітин у периферичній крові 47 хворих , перед проведенням курсу лікування на стадії загострення захворювання, визначали кількість лейкоцитів, нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів, Т-лімфоцитів (CD3+), Т-хелперів (CD4+), Т-супресорів ( CD8+), В-лімфоцитів ( CD 19+), природних кілерів (CD16+). Вираховували також імунорегуляторний індекс (IPI): CD4+/ CD8+.
Аналіз результатів досліджень вказував, що до лікування у всіх обстежених хворих на РГГ, у порівнянні з групою практично здорових людей (15 донорів крові), реєструвалось зниження CD3+ , а також тенденція до зниження CD4+ і CD16+ та зниження IPI .
Повторні імунологічні дослідження проводились у хворих через два тижні після завершення запропонованих нами різних комбінацій противірусної та імунокоригуючої терапії.
Порівняльний аналіз результатів імунологічних досліджень у хворих на РГГ перед проведенням та після завершення різних комбінованих схем терапії на етапі клінічного загострення інфекції вказував , що більш суттєва позитивна динаміка змін рівня показників імунокомпетентних клітин, яка також корелювала з достатньо високою клінічною ефективністю, спостерігалась у пацієнтів , лікування яких проводилось препаратом прямої противірусної дії - валацикловір, та препаратом імунокоригуючої дії - кагоцел.
Таким чином, узагальнений та порівняльний аналіз результатів клінічних спостережень і лабораторних досліджень свідчить , що на етапі рецидиву генітального герпесу у обстежених нами хворих найбільш ефективною була комплексна терапія шляхом комбінованого застосування препаратів валацикловір та кагоцел.
Разом з тим, згідно з чисельними літературними повідомленнями, проведення противірусної терапії короткими курсами на стадії рецидиву генітального герпесу не впливає на частоту виникнення загострень захворювання у подальшому. В зв’язку з цим після завершення індивідуалізованого курсу етіотропної та імунокоригуючої терапії на етапі рецидиву захворювання усім обстеженим хворим рекомендувалось продовжити курс лікування з метою профілактики загострень інфекції у подальшому.
Згідно з аналізом результатів проведеної пролонгованої противірусної та імунокоригуючої терапії було встановлено, що комбіноване застосування препарату валацикловір по 500 мг перорально 1 раз на добу та препарату кагоцел по 0,2 г перорально 2 рази на тиждень, протягом 3 місяців достовірно знижувало кількість рецидивів, в середньому до 2,4 ±0,7 разів протягом року. Разом з тим, після проведення хворим комбінованої терапії препаратом ацикловір по 400 мг, 2 рази на добу та препаратом аміксин по 0,125 г, 2 рази на тиждень, протягом 3 місяців, було зареєстровано незначне зниження кількості рецидивів, в середньому до 5,3 ±0,9 разів протягом року.
У відповідному аспекті заслуговують також обговорення результати клінічного спостереження протягом 1 року за групою пацієнтів, які після завершення короткого курсу комбінованої противірусної та імунокоригуючої терапії на етапі рецидиву генітального герпесу відмовились від проведення пролонгованого курсу лікування.
Згідно з результатами диспансерного спостереження у частини пацієнтів відповідної контрольної групи, в лікуванні яких застосовувався препарат валацикловір, кількість рецидивів становила, в середньому, 4,2 ±2,1 разів на рік. У іншої частини пацієнтів цієї групи спостереження, лікування яких проводилось препаратом ацикловір, кількість рецидивів захворювання становила, в середньому, 6,8± 1,4 разів на рік.
Аналіз результатів проведеного диспансерного спостереження вказує, що проведення на стадії рецидиву
9-09-2015, 00:43