ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
„ІНСТИТУТ ДЕРМАТОЛОГІЇ ТА ВЕНЕРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ”
ГАРБУЗОВ ДМИТРО ОЛЕКСАНДРОВИЧ
УДК 616.523 – 002.828:616.64:618.1] –07–085.282
Особливості клініки, діагностики та терапії змішаної кандидо-герпетичної
урогенітальної інфекції
14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Федотов Валерій Павлович,
Дніпропетровська державна
медична академія МОЗ України,
професор кафедришкірних та
венеричних хвороб
Офіційні опоненти: доктор медичних наук,
старший науковийспівробітник
Волкославська Валентина Миколаївна,
ДУ „Інститут дерматології та
венерології АМН України”,
зав. відділом науково-аналітичної
роботи в дерматології та венерології
кандидат медичних наук, доцент
Савоськіна Вікторія Олександрівна ,
Харківська медична академія
післядипломної освіти МОЗ України,
доцент кафедри дерматовенерології
Захист дисертації відбудеться “27” листопада 2008 року о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.603.01 при ДУ „Інститут дерматології та венерології АМН України” за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці ДУ „Інститут дерматології та венерології АМН України” (61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9).
Автореферат розісланий “22”жовтня 2008 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
канд. фарм. наук, с. н. с. Т.Д. Носовська
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Збільшення кількості хворих на урогенітальний кандидоз, особливо жінок, труднощі терапії, пов’язані зі складністю і неясністю багатьох питань механізму розвитку захворювання, відсутність чітких критеріїв діагностики і впливу інфекції на репродуктивну функцію роблять цю проблему надзвичайно актуальною [И.И. Мавров, 2005; Л.Д. Калюжна, Н.В. Горбасенко, 2005; Н.П. Елинов, 2001; H. Butura-Gabryeletal., 2003].
Багато авторів причину росту уражень урогенітального тракту грибами роду кандида пов’язують із широким застосуванням антибактеріальних препаратів, гормональних засобів, контрацептивів, цитостатиків та інших засобів, що спричинюють дисбактеріоз [Г.И. Мавров, Г.М. Бондаренко, 1999; В.Г. Коляденко, В.Г. Радионов, 1999; В.П Федотов, А.Д. Дюдюн, 2002].
Аналіз робіт по вивченню урогенітального кандидозу свідчить про складність механізму розвитку кандидозного вульвіту і пов’язані з цим труднощі лікування хворих [В.І. Степаненко, О.О. Витловська, 2000; H. Chudamirova, G. Zizova, 2002].Одним із шляхів підвищення ефективності лікування хворих на кандидозний вульвіт є вплив на імунологічну реактивність організму [О.А. Притуло с соавт., 2002; В.Н. Романенко и соавт., 2002].
Однією з важливих проблем венерології є змішана інфекція, яка згадується багатьма авторами [А.А. Зубанов, 1999; Л.Н. Ковалева, 2003].
Враховуючи широку розповсюдженість вірусних інфекцій, на наш погляд, перспективно дослідити змішані процеси урогенітальних кандидозів і герпесвірусної інфекції.
Субклінічні форми герпесу характеризуються реактивацією віруса без розвитку симптомів захворювання, що сприяє акушерській патології: невиношування вагітності, самовільні викидні, передчасні пологи, розвиток неонатального герпесу [Н.В. Кунгуров с соавт., 2001; А.Р. Шабалин, 2002; И.И. Мавров, Г.П. Чинов, 2003].
Незважаючи на численні дослідження, багато важливих питань механізму розвитку i, особливо, терапії генітальної ВПГ-інфекції, особливо у сполученні з кандидозною, залишаються недостатньо з’ясованими, дискусійними і потребують вирішення [Ю.С. Бутов с соавт., 2001; Г.И. Лобановский, Г.С. Аврамов, 2002; А.А. Халдин, М.А. Самгин, 2003]. Визначення особливостей клінічного перебігу, механізму розвитку даної мікст-інфекції дозволить цілеспрямовано застосовувати науково обґрунтовану терапевтичну корекцію.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Проведене дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри шкірних та венеричних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії ІН 0600 “Порушення адаптаційних механізмів при дерматозах та інфекціях, що передаються статевим шляхом, та методи їх корекції”, № державної реєстрації 0100U000395. Дисертант вивчав особливості клініки, діагностики, стан імунного статусу кандидо-герпетичної урогенітальної інфекції, виконував клінічне дослідження хворих та провів клінічну апробацію запровадженого методу комплексної терапії, вивчав показники його ефективності.
Мета дослідження: підвищити ефективність лікування хворих із змішаною кандидо-герпетичною урогенітальною інфекцією за допомогою розробки науково-обгрунтованих показань і методики диференційованої комплексної загальної і місцевої терапії з урахуванням етіології, клінічних особливостей, стану імунного статусу.
Задачі дослідження:
1. Визначити особливості клінічних проявів і перебігу урогенітального кандидозу, сполученого з герпетичною інфекцією, супутню патологію, етіологічні фактори за допомогою сучасних методів діагностики.
2. Вивчити у динаміці спостереження стан неспецифічних факторів захисту, активності нейтрофілів, показників клітинного і гуморального імунітету, а також рівень фактору некрозу пухлини б, б-інтерферону, секреторної фракції IgA (sIgA) у крові та вагінальному виділенні у обстежених хворих на мікст-інфекцію (кандидо-герпетичну).
3. На підставі виявлених нами різних рівней клініко-лабораторних порушень у спостережуваних хворих за допомогою порівняльного аналізу клінічних особливостей, перебігу захворювання і стану імунного статусу обгрунтувати показання до призначення диференційованої терапії.
4. За допомогою мікробіологічних та фармакологічних досліджень обґрунтувати вибір препаратів м’яких лікарських форм місцевого застосування при лікуванні кандидо-герпетичної урогенітальної інфекції.
5. У відповідності до виділених нами рівнів клініко-лабораторних порушень, об’єднати хворих на мікст-інфекцію у конкретні клініко-терапевтичні групи і розробити методику індивідуалізованої комплексної терапії з диференційованим призначенням специфічних засобів, патогенетичних препаратів, імуномодуляторів а також місцевих лікарських форм, дати клініко-лабораторну оцінку її ефективності.
Об’єкт дослідження: герпесвірусна, кандидозна а також мікст-інфекція (кандидо-герпетична).
Предмет дослідження: особливості клініки, перебігу, діагностики, а також терапії хворих на герпесвірусну інфекцію, урогенітальний кандидоз та їх поєднання, стан імунного статусу.
Методи дослідження: клініко-анамнестичні, загальноклінічні, імунологічні, серологічні, мікроскопічні, бактеріологічні, інструментальні, фармакологічні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в динаміці спостереження комплексно вивчено стан імунного статусу, рівень фактору некрозу пухлини б (ФНП-б), б-інтерферону (б-ІФН), рівень секреторної фракції IgA (sIgA) у сироватці крові і у вагінальному виділенні при мікст-інфекції (кандидо-герпетичній).
Вперше на підставі зіставного аналізу комплексно вивчених клінічних особливостей і перебігу урогенітального кандидозу, сполученого з герпесвірусною інфекцією, стану імунного статусу виділені різні рівні клініко-лабораторних порушень і хворі були об’єднані у науково- обґрунтовані клініко-терапевтичні групи.
У відповідності до виділених клініко-терапевтичних груп науково обгрунтовані показання і методика комплексної диференційованої терапії хворих на мікст-інфекцію з індивідуалізованим одночасним застосуванням етіотропних засобів та імуномодуляторів.
Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано комплекс засобів і методик до адекватної діагностики урогенітальної кандидо-герпетичної інфекції.
Вперше запропонована доступна методика об’єднання хворих на урогенітальний кандидоз із сполученою герпесвірусною інфекцією у клініко-терапевтичні групи з урахуванням етіології, клінічних проявів захворювання і стану імунного статусу.
Вперше практичній охороні здоров’я запропоновані та впроваджені диференційовані показання і методика комплексної диференційованої терапії хворих на змішану кандидо-герпетичну інфекцію з індівідуалізованим використанням етіотропних засобів (Пімафуцін, ацикловір, місцево – супозіторії з хлорхінольдолом) і сучасних імуномодуляторів (Кагоцел, Аміксин, Протефлазід, Тіотриазолін).
За матеріалами дисертації виданий інформаційний лист “Комплексна терапія хворих на змішану кандидо-герпетичну урогенітальну інфекцію”.
Результати роботи впроваджені у практику роботи міської лікарні №17 м. Дніпропетровська, Одеського, Полтавського і Дніпропетровського обласних шкірно-венерологічних диспансерів та в навчальний процес Буковинського, Вінницького, Донецького і Харківського медичних університетів МОЗ України.
Особистий внесок автора. Дисертантом особисто проведений науково-інформаційний пошук у медичній і патентній літературі, клінічні дослідження і статистичні розрахунки.
Автор брав безпосередню участь у розробці лікувально-діагностичних, профілактичних програм, самостійно провів узагальнення та інтерпретацію результатів дослідження, підготував публікацію отриманих даних, сформулював висновки і практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації повідомлені та обговорені на засіданнях Дніпропетровської обласної асоціації дерматологів і венерологів (Дніпропетровськ, 2003, 2004, 2007), Четвертого Всеросійського конгресу з медичної мікології (Москва, 2006), науково-практичної школи “Розробки молодих вчених-дерматовенерологів” (Київ, 2005), науково-практичних конференціях (Київ, 2005, 2007), науково-практичної конференції з міжнародною участю ”Сучасні методи діагностики та лікування дерматозів й захворювань, що передаються переважно статевим шляхом” (Чернівці, 2005), Всеросійського конгресу з медичної мікології (Москва, 2006), науково-практичної конференції “Актуальні проблеми дерматовенерології та косметології” (Одеса, 2005).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових робіт (7 – у моноавторстві), з яких 6 – в наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, видано 1 інформаційний лист.
Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 145 сторінках машинописного тексту, з яких список літератури займає 34 сторінки, ілюстрована 20 таблицями (2 з яких займають окрему сторінку кожна), складається зі вступу, огляду літератури, п’яти глав власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури складається з 308 робіт, із них 234 – кирилицею, 74 – латиною.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Під наглядом перебувало150 жінок, серед них 90 хворих на урогенітальний кандидоз та герпесвірусну інфекцію одночасно. Також, окрім 25 здорових осіб, як групи порівняння обстежено 30 хворих тільки на герпесвірусну інфекцію та 30 хворих тільки на урогенітальний кандидоз
Основну масу хворих (56,7%) становлять жінки у віці від 20 до 40 років, тобто у віці найбільшої статевої активності. Діагноз урогенітального кандидозу встановлювали на підставі клінічних проявів, мікроскопічного дослідження на елементи гриба, при якому особливу увагу звертали на кількість клітин кандида з почками і наявність псевдоміцелію. Також проводився висів на середовище Сабуро і цукровий бульйон, визначення КУО(позитивний тест - понад 1000 в 1мл3 патологічного матеріалу). Одночасно ідентифікація штаму Candida проводилась за типами росту і здатності до зброджування п’яти стандартних цукрів. В окремих сумнівних випадках ідентифікацію грибів роду Candida проводили за допомогою комерційного тесту “Auxacolor” фірми BioRad. В окремих випадках проводили дослідження сечі, взятої стерильно катетером, із подальшим засівом осаду її після центрифугування на середовище Сабуро.
Одночасно за допомогою спеціальних методів (мікроскопія, ПІФ, ІФА, ПЛР) проводили ретельне обстеження, як правило, неодноразово і після комбінованої провокації на наявність гонореї, трихомоніазу, хламідіозу, уреаплазмозу, бактеріального вагінозу та інших інфекцій. Якщо подібні інфекції виявлялись поряд із герпетичною і кандидозною, таких хворих із дослідження виключали.
Діагноз урогенітального герпесу встановлювали за даними клінічної картини, досліджень ПІФ, ІФА у тесті “Вектор –ВПГ-IgG – стрип.”, а також ПЛP.
У всіх 120 хворих був комплексно діагностований урогенітальний кандидоз. Як збудник у 76% хворих ідентифікований C.albіcans ( 76%), C. tropicalis (12%), C.glabrata (8%), C. ferusе та C. parapsibosis (4%). За допомогою комплексу імунологічних діагностичних тестів на герпес-вірусну інфекцію встановлена наявність антитіл до ВПГ-1 і відсутність антитіл до ВПГ-2 у 20 (23%), а антитіл до ВПГ-2 – у 70 (77%) хворих.
Підвищена продукція антитіл спостерігалась у 69 жінок із тяжким перебігом кандидо-герпетичної інфекції і визначалась у межах 48,1±6,8 МО/мл, у той час як у решти 21 жінок із середнім і легким перебігом рівень антитіл був невисоким – 3,4±0,8 МО/мл.
Ми чітко визначили критерії відбору пацієнтів для обстеження і їх виключення.
Із перенесених захворювань найчастіше виявлялись застудні хвороби (92,6%) і гнійно-запальні (20%).Не було виявлено суттєвих патологічних змін з боку периферійної крові. Прискорена РОЕ в межах 18-40 мм/г спостерігалась лише у 15 (10%) хворих, незначний лейкоцитоз – у 14%, еозинофілія – у 5%. При дослідження сечі у 9 хворих виявлені поодинокі еритроцити, у 7 – сліди білка, у 3 – цукор.
Із супутніх захворювань переважали гінекологічні – 40%, шлунково-кишкового тракту – у 22,7%, ендокринні – у 9,3%.
Хворих із різними формами гострого кандидозного ураження сечостатевих органівбуло 9(7,5%), хронічного – 111(92,5%). Саме у групі пацієнтів із хронічним процесом були хворі, що страждають на герпесвірусну інфекцію.
Основна маса хворих (92,5%) страждала на хронічний процес, із них 72,5% - на вульвовагініт. Вагініт спостерігався у 5,8% хворих, вульвіт – у 1,7%, уретрит – у 16,7%, проктит – у 3,3%. Крім того, у 6 (5%) хворих виявлена наявність глоситу і у 4(3,3%) – ураження шкірних складок.
Хворі на хронічний вульвовагініт при мікст-інфекції скаржились на свербіж, печіння і виділення з піхви. При огляді на шкірі відмічали висипання папуло-везикульозних елементів, ерозії, гіперемію слизової піхви з переходом на вульву. У окремих хворих були ерозії, тріщини, схильні до кровоточивості. Виділення з піхви були сироподібні або вершковоподібні, білувато-сірого кольору з неприємним запахом. У 15 хворих відмічено атипові варіанти ураження сечостатевих органів: у 5 із них переважали явища атрофії, що нагадують крауроз; у 4 – явища лейкоплакії з герпетичними висипаннями, білясті плівки; у 6 хворих - шкіра ліхенифіцирувана, вкрита екскоріаціями і гемогарічними кірками, слизова піхви і губ – синюшно-червона, суха, в’яла, атрофічна.
Гострий вульвовагініт і проктит характеризувалися типовою клінічною картиною, лише при проктиті спостерігалась мацерація, ліхенифікація.
Імунний статус вивчений до лікування у 30 хворих на урогенітальний кандидоз (група порівняння №1) та у 30 хворих на герпесвірусну інфекцію (група порівняння №2), а також у 90 хворих сполучним ураженням цими інфекціями (основна група). У хворих на герпесвірусну інфекцію ми не відзначили статистично вірогідних змін фагоцитозу, титру комплементу, НСТ-тесту, ЦІК. У той же час у хворих на урогенітальний кандидоз статистично значуще пригнічувалося ФЧ до 2,5±0,04 проти здорових осіб (3,9±0,02%) при р<0,05, ПФ – до 52,3±1,1% і 64,4±1,0 відповідно. НСТ-тест був пригнічений до 1,68±0,02% (2,27±0,23% - у здорових) при р<0,05. ЦІК був збільшений до 82,1±4,1 од.опт.щільн.(41,2±3,9 од. опт. щільн. у здорових), при р<0,01.
Найбільш суттєві зміни спостерігались у хворих основної групи із мікст-інфекцією. Так, ФЧ становило 2,1±0,03, ПФЛ – 46,1±1,0%, НСТ-тест – 1,41±0,01% при р<0,05. Статистично значуще був різко підвищений рівень ЦІК – до 102,4±3,2 од. опт. щільн. при р<0,001. Пригнічення НСТ-тесту і фагоцитозу при урогенітальному кандидозі і мікст-інфекції, що відображає резервні можливості внутрішньоклітинних систем усіх фагоцитів, свідчить про зниження функціонального стану природнього імунітету.
При вивченні клітинного і гуморального імунітету найменьш виразні зміни зареєстровані у хворих на урогенітальний герпес (група порівняння №2). Так, спостерігалось статистично значуще зниження абсолютних і відносних показників СД16+ до 14,14±0,92% і 0,35±0,03 109 /л (17,74±0,26% і 0,43±0,01 109 /л – у здорових) при р< 0,05. Крім того, у цій групі був різко підвищений показник ФНП-б до 233,1±44,6 нкг/мл проти 5,33±0,8 нкг/мл у здорових, а також б-ІФН до 8,89±1,6 нкг/мл (7,7±1,87 нкг/мл у здорових).
У хворих на урогенітальний кандидоз (група порівняння №1) статистично вірогідно (р<0,05) було зменшене число СD3+ до38,2±0,5% і 0,82±0,01 109 /л проти 48,6±0,4% і 1,15±0,01 109 /л у здорових людей, CD4+ до 20,1±0,16% і 0,45±0,01 109 /л (26,9±0,03% і 0,6±0,01 109 /л – у здорових). Також, у хворих цієї групи статистично значуще пригнічувався індекс CD4+/CD8+ до 1,15±0,01 (1,49±0,01 у здорових). У хворих на урогенітальний кандидоз зменшувався рівень CD16+ до 13,18±0,83% і 0,32±0,02 109 /л (при 17,74±0,26% і 0,43±0,01 109 /л у здорових), а також CD25+ - 15,5±3,8% і 0,37±0,02 109 /л (при 21,7±1,3% і 0,5±0,01 109 /л у здорових) відповідно. У хворих цієї групи був різко підвищений рівень ФНП-б до 128±24,5 нкг/мл при р <0,001.
Найбільш суттєві зміни імунітету відмічені у хворих основної групи на мікст-інфекцію. Так, статистично значущим було зниження рівня Т-лімфоцитів до 32,3±0,3% і 0,67±0,01 109 /л за рахунок зменшення кількості Т-хелперів (CD4+) до 18,4±0,2% і 0,37±0,01 109/ л . Пригнічувався рівень індексу CD4+/CD8+ до 1,05±0,01, а також CD16+ до 12,13±0,71% і 0,28±0,03 109 /л та CD25+ до 9,8±2,1% і 0,23±0,01 109 /л . Одночасно у хворих на мікст-інфекцію спостерігалось різке збільшення ФНП-б до 249,1±42,3 109 /л .
Особливої уваги вимагало вивчення рівня імуноглобулінів A, G, M, а також секреторної фракції IgA (sIgA). У хворих на герпесвірусну інфекцію показники рівня IgG, IgA, IgM у сироватці крові не відрізнялись статистично значуще від рівня у здорових людей. У той же час, у сироватці крові відмічено статистично вірогідне збільшення рівня sIgA до 38,4±6,0 нг/мл, проти 31,2+3,2 нг/мл у здорових. У хворих на урогенітальний кандидоз було більш виразне збільшенняsIgAдо 50,4+ 8,0 нг/мл.
Найбільш суттєві зсуви рівня імуноглобулінів відмічено у хворих на мікст-інфекцією. Так, у цих хворих статистично вірогідно був збільшений у сироватці крові рівень IgAдо 2,25±0,24 нг/мл (проти 1,62±0,09 нг/мл у здорових), зниження IgGдо 8,2±0,8 нг/мл ( 9,7±0,95 нг/мл у здорових) і збільшення концентрації sIgA до 52,4±7,0 нг/мл (31,2±3,2 нг/мл у здорових) при р< 0,05. Це свідчить про деяке напруження гуморального імунітету при мікст-інфекції, особливо місцевого імунітету.
На відміну від цього, рівень sIgA у вагінальному вмісті статистично вірогідно (р<0,05) був знижений у хворих на урогенітальний кандидоз до 33,6±3,4 нг/мл (45,3±4,8 нг/мл у здорових), а у хворих на мікст-інфекцію – до 32,1±2,8 нг/мл при нормальному рівні у хворих на урогенітальний герпес (41,8±4,8 нг/мл).
При проведенні порівняльного аналізу у обстежених хворих рівня секреторної фракції IgA (sIgA) у сироватці крові і у вагінальному вмісті виявилось, що при високому рівні sIgAу сироватці крові у хворих усіх груп, більш виразному у хворих на урогенітальний кандидоз і мікст-інфекцію, спостерігалось зниження цих показників у вагінальному вмісті при нормальних показниках у хворих на герпесвірусну інфекцію.
Ми рекомендуємо диференційований підхід до комплексної терапії хворих на герпетичну, кандидозну інфекцію та їх сполучення.
В основній групі, що складалась із 90 хворих на мікст-інфекцію, ми провели у кожного хворого порівняльний аналіз клінічних особливостей і перебігу захворювання, локалізації патологічних змін, стану імунного статусу. В результаті проведеного аналізу 90 хворих були об’єднані у дві клініко-терапевтичні групи. Перша клініко-терапевтична група складалася з 48 хворих із хронічним, тривалого перебігу процесом, багато- вогнищевими ураженнями, з більш виразними зрушеннями фагоцитозу, з різким збільшенням рівня ЦІК. У них спостерігалось суттєве пригнічення Т-ланки імунітету, зрушення ФНП-б, збільшення концентрації sIgAу сироватці крові і зниження її у вагінальному вмісті. У другій клініко-терапевтичній групі, що складається з 42 хворих на мікст-інфекцію, перебіг процесу був більш підгострим або відзначалось загострення хронічного процесу, не було багатовогнищевості, а зрушення в імунітеті торкались в основному Т-ланки імунітету, фагоцитарних реакцій, змін sIgА у вагінальному виділенні.
Для отримання порівнянних результатів і більш об’єктивної оцінки ефективності
8-09-2015, 22:37