Ми використовували з метою специфічної терапії герпесвірусної інфекції Герпевір (ацикловір), ВАТ „Київмедпрепарат” Україна. Призначали внутрішньо після їжі по 800мг тричі на добу протягом 10 днів і потім по 800мг 1 раз на добу – до 1 місяця.
Специфічне лікування урогенітального кандидозу проводили препаратом натаміцин (Пімафуцин) – Astellas (Японія). Призначали його по 100мг 3-4 рази на добу, 7-10 днів.
Диференційовано використовували імуномодулятори Кагоцел, Протефлазид, Аміксин, Тіотриазолін.
Кагоцел (Alexpharma, Gmbh , ТОВ “Ниармедик плюс” Росія) призначали внутрішньо після їжі по 2 таб. 3 рази на добу протягом 5 днів.
Аміксин (“Інтерхім” Україна) призначали по 0,125г у добу протягом 2 днів, потім по 0,125г через день протягом 14 днів. Курс лікування – 16 днів.
Протефлазид (“Фітодерм”, Україна) застосовується внутрішньо у краплях за схемою протягом 4 тижнів.
Вітчизняний препарат Тіотриазолін (“Галичфарм”, Україна) призначали по 2,0мл 2,5% розчину внутрішньом’язово протягом 10 днів як гепатопротектор з імуномодулюючим ефектом.
Хлорхінольдол (5-7 дихлор – 8 - гідроксихінольдол) – похідне хіноліну, діє на бактерії, найпростіші, гриби.
30 хворих на урогенітальний кандидоз (група порівняння №1) отримували специфічне лікування Пімафуцином внутрішньо у таблетках. Як імуномодулятор був рекомендований Аміксин, 16 днів. 30 хворих на урогенітальний герпес (група порівняння №2) отримували специфічне лікування Герпевіром і місцево 2% мазь Герпевір. Із імуномодуляторів використовували Протефлазид внутрішньо і місцево.
Хворі на кандидо-герпетичну інфекцію дослідної групи (68 хворих) отримували специфічне лікування Пімафуцином і Герпевіром одночасно. Як імуномоделюючу терапію хворим першої клініко-терапевтичної групи (36 жінок) використовували Кагоцел і одночасно ін’єкції Тіотриазоліну, другої групи (32 жінки) – лише Кагоцел.
Слід відзначити, що усі хворі дослідної групи (68 жінки) отримували супозиторії, що містять хлорхінольдол, по 150мг 1 раз на добу, 14-22 дні.
Для виявлення фунгіцидної активністі антимікотиків, які широко представлені в різних офіцінальних супозіторіях ми провели порівняльне фармакологічне дослідження їх, враховуючи діаметр зон затримки росту Candida, а також мінімальну інгібуючу концентрацію. На базі кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету на першому етапі була виявлена фунгіцидна активність хлорхінольдолу y відношенні дріжджеподібних грибів ( зона затримки росту – 40,0±2,5 проти 30,0±1,5 для ністатину, 5,0±0,5 – для нітроксоліну, 25,0±2,1 – для леворину та 35,0±2,5 - для міконазолу). МІК була 15,5мкг/мл проти 35,5 мкг/мл, 60,0 мкг/мл, 20,1 мкг/мл та 17,5 мкг/мл, відповідно.
Нами був використан хлорхінольдол, який випускається вітчизняною фармацевтичною промисловістю у вигляді супозиторіїв по 150 мг.
Слід зазначити, що переносимість лікування у досліджених пацієнтів була задовільною, ускладнень не зареєстровано. Цьому сприяло одночасне призначення хворим у терапевтичних дозах Гепарсилу, Вобензиму, Біфі-форму, вітамінів групи В у різних комбінаціях.
Оцінка ефективності лікування проводилась 3 рази – після лікування, через 1 місяць, через 3 місяці, а також проводилось спостереження 1-3 року.
Критеріями виліковності були:
- зникнення клінічних симптомів захворювання та скарг хворих;
- елімінація збудника;
- кількість, тривалість та перебіг рецидивів;
- стійка нормалізація лейкоцитарної та цитологічних реакцій.
Середня тривалість лікування хворих на урогенітальний кандидоз – 18-20 днів (19,2±1,2 дня), на урогенітальний герпес – 20-30 днів (25,2±1,8 дня), основної групи (мікст-інфекція) – 30-32 дня (31,3±2,1 дня) у першій групі та 28-30днів (29,5±2,2 дня) – у другій групі.
У той же час у 22 хворих на мікст-інфекцію групи порівняння №3 тривалість лікування становила 38-42 дні (40,0±3,1 дня).
Зменшення клінічної симптоматики спостерігалось уже на 4-5 день лікування. Клінічні прояви усувались до 10-12 дня лікування у 85,8% пацієнтів. Зникали виділення з уретри і дизуричні прояви до 12-14 дня лікування (89,3%).
Негативні реакції на Candida на кінець курсу лікування отримані у 92% хворих першої клініко-терапевтичної групи і у 86% - другої. При дослідженні через місяць – у 96% і 90% відповідно; через 3 місяці – у 94,3% і 86,9%, а у групі порівняння №3 – у 78,2% і 72,4% відповідно.
При спостереженні за хворими протягом 1-3 років рецидиви зареєстровані у 4 хворих першої групи, 3 хворих другої групи і 7 - у групі порівняння №3.
При спостереженні за хворими на герпесвірусну инфекцію протягом 1-3 років головними критеріями оцінки ефективності лікування було зменшення кількісті рецидивів, їх перебіг та тривалість. У хворих на мікст-інфекцію, особливо в дослідній групі, спостеригалося різке зниження кількісті рецидивів на протязі року в 2,1 рази, а також їх тривалісті с 6,7 до 3,3 днів, а у групі порівняння №3 ці показники відповідно були в 1,5 рази зниження кількісті рецидивів та зменьшення тривалісті рецидива до 4,1 дня. У хворих дослідної групи спостерігалось зменшення площі ураженої ділянки та виразністі клінічних проявів, інколи рецидив герпесвірусної інфекції спостеригався в абортивній формі, а частіше не реєструвався.
Після лікування сприятливі зрушення отримані в імунному статусі. Так, у хворих на урогенітальний кандидоз, відмічено статистично значущий ріст ФЧ до 3,2±0,03, ПФЛ до 62,4±1,4%, НСТ-тесту – до 2,05±0,4% і зниження ЦІК до 64,3±3,8 од. оп. щільн., однак вони не досягали показників у здорових осіб. У хворих на урогенітальний герпес, ми не відзначили статистично вірогідних зрушень після лікування ФЧ, ПФЛ, НСТ-тесту, титру комплементу і ЦІК. У хворих на мікст-інфекцію статистично значуще після лікування зростала ФЧ до 3,1±0,2, ПФЛ – до 58,2±1,4%, знижувалась ЦІК до 68,4±4,1 од. оп. щільн., залишались без змін титр комплементу і НСТ-тест.
При вивченні імунної системи у хворих на кандидоз статистично вірогідно підвищувався рівень CD3+ до 42,3±0,6% (0,98±0,01 109 /л ) за рахунок збільшення CD4+ до 23,4±0,2% (0,51±0,005 109 /л. Статистично значуще збільшувалось число CD16+ до 15,8±0,24% (0,38±0,01 109/л), знижувався рівень ФНП-б до 82,0±11,4 нкг/мл проти 128,0±24,5 нкг/мл до лікування і залишались без змін рівень б-ІФН (7,8±1,1нкг/мл). Однак всі показники не досягали рівня здорових людей.
У хворих на герпесвірусну інфекцію статистично вірогідно зменшувався рівень ФНП-б до 86,2±12,8 нкг/мл і б-ІФН до 7,9±1,2 (233,1±44,6 нкг/мл і 8,89±1,6 нкг/мл відповідно до лікування). Також збільшувався рівень CD16+ до 16,2±0,7% і 0,4±0,01 109/л (проти 14,1±0,92% і 0,35±0,03 109/л до лікування).
Особливо показові зміни имунного статусу відмічені у хворих на мікст-інфекцію дослідної групи: статистично вірогідно збільшелась кількість СД3+ до 41,4±0,28% (0,92±0,01 10 9/л) за рахунок збільшення СД4+ до 24,5±0,2% (0,51±0,005 10 9/л), імунорегуляторного індексу до 1,2±0,005 проти 1,05±0,01 до лікування при практично незмінному СД8+ (20,4±0,12% проти 17,52±0,2% до лікування); статистично вірогідно збільшелась кількість СД16+ до 15,3±0,6% (12,13±0,7% до лікування) та СД25+ до 16,1±1,16% (9,8±2,1% до лікування); статистично вірогідно різко знизився рівень ФНП-б до 102±21,4 нкг/мл (до лікування 249,1±42,3 нкг/мл) при незмінному б-ІФН (7,9±1,1 нкг/мл після і 7,8±1,2 нкг/мл до лікування).
Імуноглобулін М не зазнавав значних зрушень після лікування у всіх групах хворих. У той же час зареєстровано збільшенняIgGпісля лікування у хворих основної групи до 9,6±0,8 г/л.
На відміну від цього, достатньо показово змінився рівеньsIgAу сироватці крові. У хворих на урогенітальний кандидоз він статистично значуще зростав до 58,6±7,2 нг/мл, у хворих на герпесвірусну інфекцію зростав до 42,4±5,4 г/л та у хворих на мікст-інфекцію зростав до 68,6±6,4, суттєво перевищуючи показники у здорових осіб (30,4±4,2 г/л).
Після лікування зростав рівень sIgAу вагінальному вмісті у хворих на кандидоз до 40,5±4,1 нг/мл та, особливо, на кандидо-герпетичну інфекцію – до 54,4±4,4нг/мл (р > 0,05), у той час як у здорових осіб він становив 44,6±5,1 нг/мл. Зріст sIgAу сироватці при паралельному збільшенні його у вагінальному виділенні ми розцінюємо як сприятливе зрушення місцевого імунітету.
Таким чином, проведена диференційована терапія жінок хворих на мікст-інфекцію (кандидо-герпетичну) з використанням за показниками специфічних препаратів (Герпевір, Пімафуцин), місцево супозиторіїв з хлорхінольдолом, а також різних за спрямованістю імуномодуляторів (Протефлазид, Кагоцел, Тіотриазолін, Аміксин) дозволила одержати сприятливий терапевтичний ефект (як клінічний, так і мікробіологічний), який перевищує результати лікування традиційними методами. Також, відзначені позитивні зрушення у показниках імунного статусу, які наближалися у більшості випадків до показників у здорових людей.
ВИСНОВКИ
У дисертації подано теоретичне обґрунтування і нове рішення наукового та практичного завдання, що полягає у підвищенні ефективності лікування шляхом розробки комплексного методу терапії хворих на змішану герпесвірусну та кандидозну інфекцію урогенітального тракту із диференційованим призначенням специфічних препаратів системної і місцевої дії, засобів імуномодулюючої терапії з урахуванням взаємозв’язку етіологічних чинників, клінічних даних та перебігу запального процесу, особливостей імунного статусу.
1. У зв’язку зі значною розповсюдженістю урогенітального кандидозу та герпесвірусної інфекції серед населення, відсутністю у літературі даних про особливості механізму розвитку і лікування цих інфекцій при їх поєднанні (мікст-інфекція), що викликає в останні дні підвищений інтерес у дослідників і практичних лікарів, дослідження цього є надзвичайно актуальними для сучасної дерматовенерології.
2. Клініко-анамнестичне дослідження 120 жінок, хворих на урогенітальний кандидоз, дозволив виявити Candidaяк етіологічний фактор, у 90 з них за допомогою ПІФ, ІФА і ПЛР встановлений урогенітальний герпес (ВПГ-1 – у 20 і ВПГ-2 – у 70); встановлені клінічні особливості перебігу мікст-інфекції: значний білувато-сірий наліт у 89% жінок, папуловезикульозні висипання на шкірі, ерозії – у 81%, шкіра ліхеніфікована з екскоріаціями і геморагічними кірками – у 74%, атипові прояви: атрофія – у 5%, крауроз – у 4,2%, лейкоплакія – у 3,3%.
3. У хворих на мікст-інфекцію, на відміну від урогенітального кандидозу або герпесу, відзначаються певні особливості змін імунного статусу: при пригніченні фагоцитозу (зниження ФЧ, ПФЛ та НСТ) і підвищенні рівня ЦІК зареєстровано зниження Т-лімфоцитів за рахунок Т-хелперів (CD4+), пригнічення індексу CD4+/CD8+, зменшення натуральних кілерів (CD16+) та рецепторів до інтерлейкіну-2 (CD-25), різке збільшення ФНП-б, зріст рівня IgA, без змін б-ІФН, зниження IgG, зріст рівня sIgAу сироватці крові при його зниженні у вагінальному вмісті.
4. Порівняльний аналіз клінічних проявів, перебігу інфекції, локалізації патологічного процесу, загального та місцевого імунітету у кожного обстеженого хворого виявив різні рівні клініко-лабораторних порушень, що дозволило розподілити хворих із мікст-інфекцією на дві клініко-терапевтичні групи: перша (48 хворих) – хворі з хронічним довготривалим процесом, багатовогнищевістю уражень, з виразними зрушеннями фагоцитозу, збільшенням ЦІК, пригніченням Т-ланки імунітету, різким збільшенням ФНП-б, збільшенням концентрації sIgA у сироватці крові і зниженням у вагінальному вмісті; друга (42 хворих) - перебіг захворювання був загострений, не було багатовогнищевості, був незначно пригнічений фагоцитоз, Т-ланка імунітету, при помірному зниженні рівня sIgА тільки у вагінальному вмісті.
5. Методом двошарових агарних пластинок и методом колодців встановлена висока антимікотична активність при мінімальній інгибуючій концентрації хлорхінольдолу у порівнянні з ністатином, нітроксоліном, міконазолом, леворином, що дозволило рекомендовати офіцінальні супозиторії з 150мг хлорхінольдолу 1 раз на добу, 14-22 дня, для місцевої терапії кандидо-герпетичної інфекції.
6. Враховуючи наявність таких рівнів клініко-лабораторних порушень рекомендувалося, одночасно з традиційною терапією, призначати хворим із мікст-інфекцією першої клініко-терапевтичної групи Герпевір та Пімафуцин одночасно, а також Кагоцел і ін’єкції Тіотриазоліну. Хворим другої групи – Герпевір та Пімафуцин одночасно, Кагоцел; місцево – супозиторії з хлорхінольдолом. Це дозволило при відсутності ускладнень і небажаних ефектів отримати на 30-32 день лікування виразний терапевтичний ефект, на протилежність хворим группи порівняння, які отримували Пімафуцін, Герпевір – послідовно, Циклоферон; зменшити кількість рецидивів герпесвірусної інфекції на протязі року в 2,1 рази, а також їх тривалість з 6,7 до 3,3 дня; досягти клініко-лабораторного одуження від кандидозу у 86,9% хворих, при цьому в 3,2 рази скоротити кількість рецидивів.
Практичні рекомендації
1. Для діагностики урогенітального кандидозу рекомендується проводити мікроскопічне дослідження виділень, особливо на підрахунок числа брунькотвірних клітин і псевдоміцелію, підрахунок КУО, ідентифікувати штам Candida за типом росту і здатністю зброджування на 5 основних цукрах, при змозі використовувати діагностикум Auxacolor (BioRad), а також дослідження на Candida сечі, стерильно взятої катетером.
2. Для діагностики герпесвірусної інфекції рекомендується використовувати тести ІФА (Вектор - IgG), ПІФ і ПЛР.
3. Рекомендувати в якості додаткових критеріїв в діагностичному та прогностичному аспекті у хворих на кандидо-герпетичну інфекцію визначати: концентрацію протигерпетичних антитіл в реакції ІФА; концентрацію ФНП-б в сироватці крові; кількість СД25+ лимфоцитів; кількість СД16+ лимфоцитів, рівень sIgA.
4. Критеріями для включення хворих на мікст-інфекцію у першу клініко-терапевтичну групу були хронічний, довготривалий процес, багатовогнищевість ураження сечостатевих органів, пригнічення ФАЛ, НСТ-тесту, збільшення ЦІК, зниження числа лімфоцитів у крові, збільшення концентрації sIgA у сироватці крові і зниження у вагінальному вмісті; у другу – підгострий або загострений перебіг хронічного процесу, ураження не більше двох сечостатевих органів, незначне зниження кількості лімфоцитів у крові, помірне зниження рівня sIgА тільки у вагінальному вмісті.
5. Хворим дослідної групи, що страждають на мікст-інфекцію, рекомендований одночасний прийом Герпевіру і Пімафуцину, одночасно призначається хворим першої клініко-терапевтичної групи Кагоцел по 2таб. 3 рази на добу 5 днів, ін’єкції Тіотриазоліну по 2,0мл 2% розчину внутрішньом’язово 10 днів, а хворим другої клініко-терапевтичної групи, окрім Герпевіру і Пімафуцину, рекомендували лише Кагоцел за вказаною схемою. Одночасно з даною терапією призначаються Гепарсіл, Вобензим, Біфі-форм і вітаміни у загальноприйнятих дозах, місцево - офіцінальні супозиторії з хлорхінольдолом по 150мг один раз на добу, протягом 14-22 днів.
6. Оцінку ефективності лікування рекомендовано проводити 3 рази – після лікування, через 1 місяць і через 3 місяці.
СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Гарбузов Д.А. Генитальная герпесвирусная инфекция/ Д.А.Гарбузов // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. – 2004. –№3–4 (7). – С.167–179.
2. Гарбузов Д.А. Динамика уровня секреторной фракции ІgA (SIgA) в сыворотке крови и вагинальном отделяемом у больных смешанной кандидо-герпетической урогенитальной инфекцией / Д.А. Гарбузов // Дерматологія та венерологія. – 2007. – №2 (36). – С.53–57.
3. Гарбузов Д.О. Комплексна терапія хворих на кандидо-герпетичну інфекцію / Д.О. Гарбузов // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. – 2006. – №3–4 (9). – С.11–20.
4. Гарбузов Д.А. Урогенитальный кандидоз / Д.А. Гарбузов // Журнал дерматовенерології, косметології ім. М.О.Торсуєва. – 2005. – №1–2 (10). – С.44–59.
5. Гарбузов Д.А. Имунный статус у женщин, больных смешанной кандидо-герпетической урогенитальной инфекцией / Д.А.Гарбузов // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. – 2005. – №1–2 (8). – С.97–100.
6. Федотов В.П. Вибір препаратів для м яких лікарських форм місцевого застосування при кандидо-герпетичній урогенітальній інфекції/ В.П. Федотов, Д.О. Гарбузов // Медичні перспективи. – 2006. – Т. ХЙ, №2. – С.26–30.
7. Гарбузов Д.А. Показатели иммунного статуса у больных кандидо-герпетической микст-инфекцией / Д.А. Гарбузов, В.П. Федотов // Успехи медицинской микологии: Материалы Всероссийской конференции по медицинской микологии. – М., 2006.– Т. VIII. – С.43.
8. Гарбузов Д.А. Механизмы развития урогенитального кандидоза и методы терапии его с использованием Пимафуцина / Д.А.Гарбузов, В.П. Федотов // Успехи медицинской микологии: Материалы третьего Всероссийского конгресса по медицинской микологии. – М.,2005. – Т. VI. – С.156–158.
9. Федотов В.П. Пимафуцин в терапии урогенитального кандидоза / В.П. Федотов, Д.А.Гарбузов // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2005. - № 3 (18). – С.217.
10. Гарбузов Д.А. Сравнительное экспериментальное исследование суппозиториев с хлорхинольдолом / Д.А.Гарбузов // Матеріали науково-практичної школи “Розробки молодих вчених дерматовенерологів”. 7 квітня 2005 р. – Київ. – С.26–27.
11. Федотов В.П. Механизмы развития урогенитального кандидоза и методы терапии его с использованием Пимафуцина / В.П. Федотов, Д.А. Гарбузов // Матеріали науково-практичної конференції „Шкіра та внутрішні хвороби, дерматологічні синдроми”. 24–25 лютого 2005 р. – Київ. – С.76–77.
12. Гарбузов Д.А. Характеристика некоторых показателей иммунитета у больных кандидо-герпетической микст-инфекцией / Д.А. Гарбузов, Н.В. Новикова // Сучасні методи діагностики та лікування дерматозів й захворювань, що передаються переважно статевим шляхом: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю. 3–4 листопада 2005 р. – Чернівці. – С.115–116. Дисертант брав участь у дослідженні імунної системи у хворих на змішану кандидо-герпетичну урогенітальну інфекцію, проводив подальше етіотропне лікування.
13. Гарбузов Д.А. Сравнительное биофармацевтическое исследование суппозиториев с хлорхинольдолом в опытах in vivo / Д.А Гарбузов, В.П. Федотов, Л.А. Сафонова // Научно-практическая конференция „Актуальные вопросы патологии кожи”: Тезисы докладов. 14 октября 2005 г. – Одесса. – С.27–28. Дисертант брав участь у розробці рецептури, вивченні біофармацевтичних властивостей супозиторіїв с хлорхінольдолом.
14. Гарбузов Д.А. Показания и методика комплексной терапии больных урогенитальным кандидозом, осложненным герпесвирусной инфекцией, с учетом иммунного статуса / Д.А. Гарбузов // Научно-практическая конференция „Актуальные проблемы дерматовенерологии и косметологии”: Тезисы докладов. 22 октября 2004 г. – Одесса. – С.13–14.
15. Гарбузов Д.О. Комплексна терапія хворих на змішану кандидо-герпетичну урогенітальну інфекцію: Інформаційний лист № 54. – К., 2008. – 3с.
Анотація
Гарбузов Д.о. Особливості клініки, діагностики та терапії змішаної кандидо-герпетичної урогенітальної інфекції. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. - ДУ „Інститут дерматології та венерології АМН України”, Харків, 2008.
Дисертація присвячена питанням наукового обгрунтування підходів до підвищення ефективності лікування
8-09-2015, 22:37