ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА
ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ ім. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»
КОЛЯДА ОЛЕНА ЛЕОНІДІВНА
УДК: 616.981:616.831.9 – 002 – 022.7
ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ НАСЛІДКІВ ПЕРВИННИХ І ВТОРИННИХ ГНІЙНИХ МЕНІГОЕНЦЕФАЛІТІВ
14.01.13 – інфекційні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2008
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Інфекційні хвороби та інфекційно-запальні ускладнення є одними з найбільш соціально та економічно значущих проблем сучасної медицини. Так, в структурі загальної патології нервової системи висока питома вага належить саме інфекційним ураженням, що складають, за різними літературними даними, близько 40% всіх захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Серед них найбільш небезпечними нозологічними формами є гнійні менінгоенцефаліти (ГМЕ) (Покровський В.І, 2005, Гебеш В.В., 2006). Щорічна захворюваність на ГМЕ становить від 4 до 6 випадків на 100 000 дорослого населення (Sigurdardottir B. et al., 1997). Загальна летальність при ГМЕ 3,7% - 10,0%, досягаючи при тяжких формах 30,0% - 60,0% (Пилипенко В. В., 1995,Цинзерлинг В. А., Чухловина М. Л., 2005,). Найбільш поширеними збудниками первинних ГМЕ є менінгококи, пневмококи, гемофільні палички, вторинних ГМЕ – стафілококи та стрептококи (Лобзін Ю.В., 2003, Руденко А.О., Самсон А., 2004, Печінка А.М., 2006).
При вторинних ГМЕ клінічний перебіг в абсолютній більшості випадків, супроводжується вторинним імунодефіцитом, що обумовлює тяжкий стан хворих, чисельні ускладнення і, як наслідок, незадовільні результати лікування. Проблема лікування ГМЕ є міждисциплінарною, оскільки питання раціональної діагностики, профілактики і лікування хворих на вторинні ГМЕ залишаються і на сьогодні не вирішеними не тільки в клініці інфекційних хвороб, а і в нейрохірургічнй практиці (Ткачик І.П. 2001, Карпов О.І., 2007, Стовбан М.П. та співавт, 2008,)
Значні труднощі у вирішенні проблеми ГМЕ виникають ще і тому, що до основного захворювання приєднуються ускладнення (набряк-набухання головного мозку, інфекційно-токсичний шок, сепсис, поліорганна недостатність), які в більшості випадків призводять до летальних наслідків (Кононенко В.В, 2001, Ребенок Ж.О., 2004, Возіанова Ж.І., 2004)
Лише у 44% хворих клінічно діагностуються класичні симптоми ГМЕ. І, якщо питання етіотропної медикаментозної терапії хворих на ГМЕ детально на сьогодні вивчені, розроблені та впроваджені в практику, то підходи щодо обрання раціональних заходів діагностики захворювання, особливо на ранніх його стадіях – відсутні. Як і відсутні уніфіковані, комплексні алгоритми клініко-неврологічної, інтраскопічної, лабораторно-біохімічної діагностики та прогнозування наслідків захворювання. Існують лише окремі роботи (Чепкий Л.П., Єрмол’єв А.І., 2000, Ткачик І.П., 2001,), присвячені проблемі прогнозування розвитку ГМЕ та їх наслідків в яких не проведений детальний диференційований та інтегральний аналіз окремих прогностичних факторів, не врахований вплив системної запальної відповіді організму на результати лікування хворих.
Тому виникає необхідність у проведенні системного аналізу основних несприятливих факторів та їх сполучень у хворих на первинний та вторинний ГМЕ з комплексною оцінкою їх впливу на клінічний перебіг захворювання, що є підґрунтям для прогнозування життєвонебезпечних ускладнень та розробки уніфікованих профілактичних заходів з метою їх уникнення або своєчасної корекції.
Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри інфекційних хвороб Національної медичної академії ім. П.Л.Шупика “Етіотропна, імуномодулююча та патогенетична терапія хворих на вірусні гепатити, лептоспірози і гострі кишкові та нейроінфекції” (шифр теми ІПТ 28.4, Державний реєстраційний номер 0104U000250, УДК 616.981:616.831.9 – 002 – 022.7, 2004-2008).
Мета дослідження: покращання ефективності лікування хворих на гнійні менінгоенцефаліти за рахунок ранньої діагностики, прогнозування ускладнень та вибору оптимальних схем антибіотикотерапії.
Основні завдання дослідження.
1. З’ясувати зміни, що відбулися в етіологічної структурі збудників при первинних та вторинних гнійних менінгоенцефалітах, в тому числі у нейроонкологічних хворих в післяопераційному періоді за даними ретро- та проспективного аналізу.
2. Визначити безпосередні причини смерті та порівняти показники летальності при первинному і вторинному гнійному менінгоенцефаліті.
3. Встановити основні прогностично значущі чинники ускладненого перебігу первинних і вторинних гнійних менінгоенцефалітів.
4. Виявити основні чинники ризику розвитку післяопераційних гнійних менінгоенцефалітів у нейроонкологічних хворих на до-, інтра- та післяопераційному етапах.
5. Визначити основні інтра- та екстрацеребральні патологічні стани при первинному, вторинному та післяопераційному гнійних менінгоенцефалітах, які суттєво погіршують прогноз захворювання.
6. Розробити оптимальні методики ранньої діагностики та клінічного моніторингу первинних і вторинних гнійних менінгоенцефалітів.
7. Обґрунтувати ефективність стартової емпіричної антибіотикотерапії при лікуванні хворих на первинні та вториннігнійні менінгоенцефаліти.
Об‘єкт дослідження – хворі на первинні і вториннігнійні менінгоенцефаліти, в тому числі нейронкологічні хворі в післяопераційному періоді.
Предмет дослідження – особливості клінічного перебігу, діагностики, прогнозу та етіотропного лікування хворих на первинні і вторинні гнійні менінгоенцефаліти різного походження.
Методи дослідження: клінічні, лабораторні, бактеріологічні, інструментальні, нейровізуалізаційні, патоморфологічні, статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Автором вперше в порівняльному аспекті проведено клініко-статистичний аналіз груп хворих з первинним та вторинним бактеріальним ГМЕ при інфекційній патології та у нейроонкологічних хворих в післяопераційному періоді з визначенням загальних принципів ранньої діагностики та лікувальної тактики ведення цих хворих.
Вперше за допомогою системного аналізу вивчені зміни в етіологічній структурі основних збудників ГМЕ різної етіології на сучасному етапі та за даними ретроспективного аналізу.
Визначені та співставленні патогенетичні моделі перебігу, безпосередні причини смерті та показники летальності при ГМЕ різної етіології.
Визначена низка основних клініко-лабораторних показників у хворих інфекційного та нейроонкологічного профілю щодо прогностичного ризику розвитку ускладнень при ГМЕ різного походження.
Встановлена прогностична цінність сполучення різних факторів ризику у визначенні вірогідності та частоти розвитку набряку-набухання головного мозку (ННГМ), інфекційно-токсичного шоку (ІТШ), ДВЗ-синдрому, крововиливу в наднирники, гострої серцево-судинної та дихальної недостатності, вентрикуліту.
З метою удосконалення клініко-лабораторного моніторингу показана можливість періодизації клінічного перебігу ГМЕ.
Для хворих на ГМЕ різного походження було дане наукове обґрунтування можливості використання загальної медичної експертної системи.
Доведена доцільність застосування універсальних міжнародних шкал з метою ранньої діагностики ускладненого перебігу ГМЕ.
Проведена оцінка ефективності емпіричної стартової антибіотикотерапії первинних, вторинних, в т.ч. післяопераційних гнійних менінгоенцефалітів.
Практичне значення одержаних результатів . За результатами роботи запропонована схема діагностичного обстеження хворих на первинні, вторинні та післяопераційні ГМЕ на основі використанням універсальних міжнародних шкал (шкала Карновського, модифікована шкала АРАСНЕ ІІ, критерії SIRSR. Bonae, лейкоцитарний індекс інтоксикації, шкала SOFA).
З метою покращення діагностики та надання допомоги хворим на первинні та вторинні ГМЕ є доцільним використання загальної медичної експертної системи.
На основі аналізу загальноприйнятих клініко-лабораторних показників визначені основні прогностично значущі фактори, що суттєво збільшують ризик ускладненого перебігу та летального наслідку ГМЕ різної етіології. З метою більш ефективного клініко-лабораторного моніторингу запропонована класифікація перебігу ГМЕ, що передбачає певну періодизацію.
Обґрунтована ефективність використання емпіричної стартової антибіотикотерапії меропенемом, цефалоспоринами ІІІ-ІV покоління (цефтриаксон, цефіпім) та їх комбінацій з фторхінолонами ІІІ покоління (левофолоксацин) в максимальних терапевтичних дозах.
За матеріалами дисертаційної роботи випущений інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров’я«Ефективність меропенему в лікування хворих на первинні бактеріальні менінгіти». Нові дані, які отримано в роботі впроваджено в лікувально-діагностичний процес в інфекційному відділенні міської клінічної лікарні №4 м. Києва, НДІ нейрохірургії ім. А.П. Ромоданова АМНУ, центральній міській лікарні м. Ірпіня, Київської області. Основні теоретичні положення дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі інфекційних хвороб НМАПО ім. П.Л. Шупика.
Особистий внесок здобувача . Автором особисто проведений патентно-інформаційний пошук та аналіз наукової літератури з даного питання. Вперше актуалізовані питання щодо порівняльного аналізу первинних і вторинних гнійних менінгоенцефалітів, в тому числі післяопераційних у нейроонкоологічних хворих – їх подібності та відмінності. Спільно з науковими керівниками сформульовано мету та завдання дослідження, обговорено результати та висновки, на основі їх розроблено новий комплексний підхід до методів ранньої діагностики та лікування.
Здобувачем особисто визначено основні патогенетичні моделі перебігу ГМЕ різної етіології та проведено їх порівняльний аналіз.
Для хворих з ГМЕ розроблено карту обліку даних та електронну медичну експертну систему, проведено модифікацію шкали АРАСНЕ ІІ, запропоновано класифікацію перебігу захворювання.
Здобувачем особисто проведено клінічне обстеження хворих на ГМЕ з наступною обробкою отриманих результатів.
Автором проведена оцінка ефективності емпіричної стартової антибіотикотерапії гнійних менінгоенцефалітів різного походження.
Самостійно проведений клініко-статистичний аналіз.
Дисертант особисто виконувала оформлення ілюстрованого матеріалу.
Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні та практичні положення дисертаційної роботи були оприлюднені наV конференції з міжнародною участю „Інформаційні технології в охороні здоров’я та практичній медицині” (Київ, 2005), симпозіумі „Сучасні аспекти медицини
невідкладних станів” (Київ, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сепсис: проблеми діагностики терапії та профілактики” (Харків, 2006), III Національному з’їзді фармакологів України „Фармакологія 2006 – крок у майбутнє (Одеса, 2006), форумі з міжнародною участю „Інформаційні технології в охороні здоров’я та практичній медицині”(Київ, 2006), науково-практичній конференції „Нозокоміальні інфекції в нейрохірургії” (Луцьк, 2006), науково-практичній конференції і пленумі асоціації інфекціоністів України «Досягнення і проблеми клінічної інфектології» (Тернопіль, 2008), міжнародному Євро-Азіатському конгресі по інфекційним захворюванням та 7-му симпозіумі гепатологів Білорусії (Білорусь, Вітебськ, 2008).
Основні теоретичні та практичні положення дисертаційної роботи були викладені на засіданні апробаційної ради ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім.Л.В. Громошевського АМН України» 20 травня 2008 р. Отримані позитивні рецензії. Рішенням апробаційної ради робота рекомендована до офіційного захисту.
Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових праць у вітчизняних наукових журналах та збірниках рекомендованих ВАК України, з них 2 в моноавторстві, 7 тез у матеріалах з’їздів та конференцій, з них 3 в моноавторстві, зареєстровано одне нововведення в системі охорони здоров’я.
Обсяг і структура дисертації . Дисертаційна робота побудована за загальноприйнятим планом, викладена на 190 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, п’яти розділів власних спостережень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій і додатків. Робота ілюстрована 58 таблицями та 28 малюнками обсягом 29 сторінок. Список використаної літератури містить 244 джерела, з яких – 162 робіт – з кириличною графікою і 82 роботи – латинською графікою.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Об ’ єкт і методи дослідження. Клінічними базами, де виконувалась дисертаційна робота були: Київська міська клінічна лікарня №4 та ДУ «Інститут нейрохірургії ім. А.П. Ромоданова АМН України». В основу роботи покладено дані 265 спостережень (сп.), що ґрунтуються на клінічному матеріалі двох груп хворих – пацієнтів інфекційного відділення (149 сп.) та нейроонкологічних хворих у післяопераційному періоді (116 сп.). При інфекційній патології хворі з первинним МЕ склали 1 групу (112 сп.), пацієнти з вторинним МЕ склали 2 групу (37 сп.). Нейроонкологічні хворі, у яких в післяопераційному періоді розвинувся ГМЕ склали 3 (основну) групу (58 сп.) та 4 (контрольну) групу (58 сп.) – у яких післяопераційний період не ускладнився розвитком ГМЕ. Всередині кожної групи було відокремлено підгрупи летальних та одужавших хворих. Основна і контрольна групи нейроонкологічних хворих були стандартизовані за віком, статтю, гістологічним діагнозом та локалізацією пухлини.
Вік хворих коливався від 18 до 85 років. При розподілі за статтю, при в клініці інфекційній хвороб переважали чоловіки – 55,2%, жінок було 44,8%; у нейроонкологічній групі жінки склали 51,7%, а чоловіки – 48,3%.
Клінічна діагностика ГМЕ проводилась з використанням синдромального підходу. При наявності клініки менінгоенцефаліту, а також нейтрофільного плеоцитозу (в клітинному складі нейтрофіли складають 60% і більше) діагностували гнійний менінгоенцефаліт.
Обов’язковим комплексом клініко-інструментальних досліджень хворих були: огляд невролога, офтальмолога, отоляринголога, терапевта, нейрохірурга (за показаннями), рентгенографія органів грудної порожнини, черепу та повітряносних синусів, ЕКГ, при необхідності – ЕЕГ-, ЕхОЕГ- головного мозку, дослідження соматичної патології. До нейровізуалізаційних методів обстеження хворих входили: аксіальна комп‘ютерна томографія (АКТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ).
За гістологічним діагнозом та ступенем анаплазії (ст.ан.) пухлини розподілялись: гліома І – ІІ ст. ан.; гліома ІІІ ст. ан.; гліома ІV ст. ан.(гліобластома); менінгіома доброякісна та злоякісна.
Остаточна верифікація діагнозу здійснювалась за результатами бактеріологічного дослідження спинномозкової рідини (СМР). В основу мікробіологічного дослідження покладено результати мікроскопічного дослідження ліквору, мазка «товстої» краплі крові, культурального методу з таксономічною ідентифікацією збудників, вивчення антибіотикочутливості бактерій за диско-дифузійним методом.
З метою оцінки впливу окремих факторів проводився диференційований аналіз до-, інтра- та післяопераційних показників у нейроонкологічних хворих та показників і параметрів, пов’язаних зі станом організму в інфекційних хворих. В усіх випадках враховувались окремі клінічні, лабораторні, бактеріологічні показники в динаміці перебігу захворювання.
При інфекційній патології з метою вивчення особливостей клінічного перебігу, виявлення прогностичних факторів ризику розвитку основних церебральних та екстрацеребральних ускладнень первинних і вторинних ГМЕ було проаналізовано 568 показників. При аналізі характеру та причин розвитку післяопераційних МЕ, що виникли в післяопераційному періоді у хворих з пухлинами великих півкуль головного мозку, враховувався 668 показників.
З метою інтегральної оцінки стану хворих з моменту госпіталізації та в динаміці лікування використовувались універсальні міжнародні шкали. Для визначення тяжкості стану пацієнта використовувалась модифікована шкала АРАСНЕ ІІ (W.A. Knausatal., 1985); для оцінки дисфункції/недостатності органних систем – шкала SOFA (j. L. Vincentatal., 1998); для визначення наявності синдрому системної запальної відповіді та сепсису використовували критерії SIRSR. Bonae за класифікацією АССР/SCCM (1992); ступінь інтоксикації та імунної реактивності організму оцінювалась за допомогою лейкоцитарного індексу інтоксикації (Я.Я. Калф-Каліф, 1943); оцінка загального стану хворого проводилась за шкалою Карновського (D.A.Karnofskyetal,1948).
Зважаючи на ретроспективний характер дослідження, ми модифікували шкалу АРАСНЕ ІІ, змінивши показник рН на більш інформативний для хворих з ГМЕ, а саме – плеоцитоз. Бальна оцінка показників плеоцитозу відповідала наступній: 0-10 клітин – 0 балів; 11-100 клітин лімфоцитарного характеру або 101-1 000 клітин нейтрофільного характеру – 1 бал; 1 001 – 5 000 клітин нейтрофільного характеру – 2 бали; 11-100 клітин нейтрофільного характеру та 5 001- 10 000 клітин нейтрофільного характеру – 3 бали; 10 001 та більше клітин нейтрофільного характеру – 4 бали.
При інфекційній патології інтегральна бальна оцінка стану хворих проводилась в динаміці захворювання з моменту госпіталізації та на 1-3 добу, 4-7 добу, 8-14 добу, 15 та більше діб. У нейроонкологічних хворих – до
оперативного втручання та в динаміці післяопераційного періоду: в найгострішому (до 24 годин), гострому (1-3 доба), підгострому (4-7 доба), відстрокованому (8-14 доба) та пізньому (15 та більше діб) періодах (О.Я. Главацький, С.М. Лисенко, 2005).
Статистична обробка інформації здійснена за допомогою ППП STATISTICA – 6. При аналізі якісних показників використовувались методики порівняння відносних частот, довірчих інтервалів (ДІ), оцінка мір статистичних зв‘язків між групами хворих за методиками непараметричної (рангової кореляції Пірсона ч2 , Спірмена, ф-Кендала) кореляції. При розрахунках довірчих інтервалів для різниці між двома середніми використано метод, що передбачає рівність дисперсій в двох популяціях. Для розрахунків ДІ для долі використовувався метод шкали Вільсона без поправки на безперервність.
При аналізі кількісних показників аналіз виду (нормальності) їх розподілу використовувались критерії Шапіро-Уілка, методики порівняння довірчих інтервалів для різності середніх, t – критерій Ст‘юдента для незалежних груп, непараметричні методи (критерії Манна-Уітні, Вальда-Вольфовіца, Коломогорова-Смірнова).
При обробці інформації враховували різницю між групами хворих серед порівнюваних показників на рівнях статистичної значущості відповідно: р = 0,01, б = 1,0%; р = 0,05, б = 5,0%.
Результати досліджень та їх обговорення
На підставі проспективного (2000-2005 рр.) та ретроспективного (1984-1988 рр.) аналізу результатів мікробіологічних досліджень було встановлено зміни, що відбулися в етіологічній структурі ГМЕ різної етіології упродовж двох останніх десятиріч. При первинних ГМЕвідбулося зменшення відносної часткиN.meningitidіs (з 45,3% до 35,5%), збільшення частоти випадків Str.pneumoniae (з 28,3% до 32,3%) з появою антибіотикорезистентних штамів, значне зменшення числа випадків H. influenzae (з 16,6% до 1,6%) та збільшення випадків ГМЕ з невстановленою етіологією (з 5,7% до 30,6%). При вторинних ГМЕ в клініці інфекційних хвороб – в абсолютній більшості випадків протягом всього періоду спостереження переважала грам-позитивна кокова флора (70,2%), при цьому починаючи з 2000 року збільшилась відносна частка Staphilococcusspp. (з 46,7% до 63,6%) з появою антибіотикорезистентних штамів. ГМЕ з невстановленою етіологією, відповідно, склали 19,6% та 24,3%.
При аналізі основних збудників, що призвели до смерті хворих при інфекційній патології встановлено, що при первинному ГМЕ в більшості випадків ними були антибіотикорезистентні штами пневмококів – 56,7%. При цьому летальність хворих при пневмококовому МЕ (48,6%) була у 2,2 рази вищою, ніж при менінгококовому МЕ (21,7%) (р=0,048).
При вторинних ГМЕ основними збудниками, що призвели до летальних наслідків захворювання були: S.aureus (53,3%) та Str.pyogenus (20,0%). Найбільш несприятливим було розвиток ГМЕ на фоні стрептококового та стафілококового сепсису, при цьому ризик летального виходу, відповідно, склав 50,0% та 45,0%.
При післяопераційнихГМЕу нейроонкологічних хворих за період з 1992 по 2005 рік відбулася зміна домінуючого грам-позитивного етіопатогена нозокоміального походження S.aureus (43,4%) на грам-негативні мікроорганізми (64,3%) – Enterobacteriacae (30,2%), Pseudomonasspp. (13,2%), Acinetobacterspp. (22,5%). Частка грам-позитивних збудників тут становила 28,3% – Streptoccocus spp. (5,7%), Staphiloccocus spp. (11,4%), Enteroccocus spp. (11,4%). Асоціації грам-позитивних та грам-негативних мікроорганізмів склали 5,7%. Найбільш несприятливий перебіг мав МЕ викликаний синьогнійною паличкою (Ps. aeruginosae) – шестеро з семи хворих померли.
Визначені патогенетичні моделі перебігу захворювання та основні причини летальних випадків при ГМЕ різної етіології.
При первинних ГМЕ безпосередніми причинами смерті були: інфекційно-токсичний шок (ІТШ) з синдромом поліорганної недостатності – 16,7%; набряк-дислокація головного мозку (НДГМ) – 63,3%; синдром поліорганної недостатності
8-09-2015, 22:38