ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
Яблонь Ольга Степанівна
УДК: (616.1/.3+616.8)-[053.36-02:616-053.31-056.57]-07
Оптимізація лікувально-профілактичної допомоги новонародженим з дуже малою масою тіла
14.01.10 – педіатрія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Роботу виконано у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України.
Науковий консультант : доктор медичних наук, професор Шунько Єлизавета Євгеніївна , Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри неонатології.
Офіційні опоненти:
Знаменська Тетяна Костянтинівна , Державна установа „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (м. Київ), завідувач відділення неонатології, доктор медичних наук, професор;
Клименко Тетяна Михайлівна , Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри неонатології, доктор медичних наук, професор.
Коржинський Юрій Степанович , Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії та неонатології, доктор медичних наук, професор.
Захист дисертації відбудеться „ 25 ” березня 2008 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями „Педіатрія”, „Акушерство та гінекологія” при ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (04050, м. Київ, вул. Мануїльського,8).
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (04050, м. Київ, вул.. Мануїльського,8).
Автореферат розісланий „22” лютого 2008 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Важливою проблемою перинатології та неонатології є невиношування вагітності, інтенсивна терапія та виходжування недоношених дітей (Т.К. Знаменская и соавт., 2005; Ю.С. Коржинський і співавт, 2006). Особливе місце серед цих дітей займають новонароджені з дуже малою (1000–1499 г) та надзвичайно малою (500-999 г) масою тіла при народженні (ДММТ, НММТ). За даними Центру медичної статистики МОЗ України (2007р.), останнім часом спостерігається тенденція до збільшення кількості дітей з дуже та надзвичайно малою масою тіла при народженні (Є.Є. Шунько, 2006). Однак рівень виживання таких дітей відстає від показників розвинутих країн світу (А.А. Fanaroff et al., 2007; S. Kusuda et al., 2006).
З початку 2007 року Україна перейшла на критерії реєстрації перинатального періоду відповідно до рекомендацій ВООЗ, починаючи з повних 22-х тижнів вагітності, а новонароджених - з 500 г маси тіла при народженні (Наказ № 179 МОЗ України від 29.03.06 р.). Це зумовить збільшення питомої ваги передчасних пологів, кількості дітей з дуже та надзвичайно малою масою тіла, які потребують інтенсивної терапії та виходжування. Очікується також зростання показників перинатальної та малюкової смертності. Тому особливої ваги набуває проблема оптимізації лікувально-профілактичної допомоги цій категорії новонароджених.
Аналіз захворюваності недоношених новонароджених свідчить про її високу частоту та переважання поєднаної перинатальної патології, що розвивається на фоні внутрішньоутробної гіпоксії, асфіксії новонародженого, внутрішньоутробної інфекції, морфо-функціональної незрілості, вроджених аномалій розвитку, метаболічних розладів, порушень гомеостазу та гемодинаміки у плода та новонародженого (Т.К. Знаменська і співавт., 2006; Т.М. Клименко і співавт., 2006). Немовлята з ДММТ та НММТ мають високу захворюваність не лише в неонатальному періоді, а й у старшому віці. Однак реальні показники вкладу цієї категорії дітей у формування хронічної патології та дитячої інвалідності невідомі.
Не до кінця вирішено проблему вигодовування передчасно народжених дітей, продовжуються дискусії щодо термінів початку та методів вигодовування, нутрієнтно–енергетичної забезпеченості новонароджених з дуже малою масою тіла (Д.О. Добрянський, С.К. Ткаченко, 2002; E.E. Ziegler et al., 2002). Потребують подальшої розробки технології неврологічної реабілітації недоношених дітей (О.М.Лук’янова, 2004; Л.Г. Кирилова, 2003). Досліджується вплив фізичного оточення новонародженої дитини на її здоров’я (Е. Goldson, 1999; Н. Als, 2004).
Молекулярні механізми розладів здоров’я у дуже недоношених новонароджених на сьогодні залишаються ще маловивченими, що перешкоджає створенню дієвих підходів та засобів профілактики і лікування ускладнень, пов’язаних з цією патологією. Лише в останні роки почали накопичуватись дані щодо провідної ролі системної запальної відповіді не лише у виникненні передчасних пологів, але і у формуванні ураження мозку та інших органів у цієї категорії дітей (S.M. Lucas et al., 2006; М. Smaill et al., 2007; А. Morency et al., 2007). Практично відсутні лабораторні маркери для контролю за важкістю перебігу перинатальної патології, не визначені критерії прогнозування несприятливих наслідків цієї патології. Це і визначило вибір напрямку, мету і завдання дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в межах фрагменту науково-дослідної роботи кафедри дитячих хвороб з курсом медичної генетики Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова на тему: „Клініко-епідеміологічна характеристика і прогнозування захворюваності у дітей різного віку”, 2004-2008 рр. (№ держреєстрації 0104U010186)
Мета дослідження. Підвищення ефективності лікувально-профілактичної допомогиновонародженим з дуже та надзвичайно малою масою тіла на підставі вивчення особливостей патогенетичних механізмів формування патології та розробки і впровадження нових технологій виходжування, підходів до прогнозування та профілактики наближених та віддалених несприятливих наслідків патології, асоційованої з дуже малою масою тіла.
Завдання дослідження :
1. Вивчити частоту народження дітей з ДММТ у Вінницькому регіоні, показники та структуру смертності, чинники ризику народження цієї категорії дітей .
2. Дослідити рівень та структуру захворюваності новонароджених з дуже та надзвичайно малою масою тіла, які народилися у Вінницькій області впродовж 2000-2006 років.
3. Провести аналіз виживання та стану здоров’я дітей, що народилися з ДММТ впродовж перших трьох років життя.
4. Встановити клінічні та біохімічні предиктори формування патології у новонароджених з ДММТ.
5. Розробити методи оптимізації ентерального вигодовування новонароджених з ДММТ.
6. Розробити та дослідити ефективність нових технологій виходжування новонароджених з ДММТ відповідно до концепції догляду задля забезпечення їх фізіологічного розвитку.
7. Оцінити діагностичну цінність визначення прозапальних цитокінів, показників оксидативного та нітрозативного стресу, рівня цитопатичної гіпоксії, як критеріїв важкості ураження мозку та інших патологічних станів у новонароджених з ДММТ.
8. Дослідити патоморфологічні особливості перивентрикулярної зони головного мозку у померлих новонароджених з ДММТ, зокрема співвідношення процесів апоптозу, некрозу та проліферативної здатності.
9. Дослідити прогностичне значення клінічних та біохімічних показників щодо прогнозування несприятливих наслідків патології новонароджених з ДММТ.
10. Розробити, науково обґрунтувати та запровадити в практику охорони здоров’я систему лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на підвищення ефективності медичної допомоги новонародженим з ДММТ шляхом розробки і впровадження нових технологій виходжування, підходів до прогнозування та профілактики наближених та віддалених несприятливих наслідків патології.
Об’єкт дослідження – стан здоров’я дітей з ДММТ та НММТ при народженні.
Предмет дослідження – частота та структура захворюваності, стан деяких показників запальної реакції організму, оксидативного та нітрозативного стресу, цитопатичної гіпоксії, результатів нейросонографічного дослідження, патоморфологічні дослідження перивентрикулярної зони мозку, ефективність нових технологій виходжування у новонароджених дітей з ДММТ та НММТ
Методи дослідження: клінічні, біохімічні, морфологічні, імуногістохімічні, ультразвукові, анкетно-опитувальні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено тривале (3-5 років) спостереження за когортою новонароджених з ДММТ та НММТ з метою виявлення віддалених наслідків перинатальної патології, а саме частки практично здорових дітей, затримки психомоторного та фізичного розвитку, інвалідності внаслідок ДЦП, сліпоти, глухоти та частоти смертності за межами неонатального періоду.
Оцінено вклад процесів апоптозу, некрозу та регенерації у формування патології мозку шляхом імунохімічного та імуногістохімічного дослідження перивентрикулярної зони головного мозку померлих новонароджених з ДММТ в різні строки після народження. Виявлені клінічні та лабораторні показники, які вірогідно пов’язані з летальним наслідком у ранньому та пізньому неонатальних періодах.
Вперше у одних і тих самих хворих досліджено співвідношення між окремими ланками патогенезу патології, асоційованої з ДММТ, що включають посилену продукцію прозапальних цитокінів, активних форм кисню та азоту, розвиток цитопатичної гіпоксії. Виявлено наявність тісної асоціації між активністю запального процесу, оксидативного і нітрозативного стресу, ступенем цитопатичної гіпоксії, формою і важкістю ураження мозку та постнатальною затримкою фізичного розвитку.
Вперше показано, що визначення концентрації інтерлейкіну-6, фактору некрозу пухлини-альфа, малонового діальдегіду, білкових карбонільних груп, екскреції нітратів і нітритів, сечової кислоти, гіпоксантину і ксантину, лактату має значну діагностичну цінність як тестів для прогнозування наближених та віддалених несприятливих наслідків патології, асоційованої з ДММТ.
Практичне значення одержаних результаті в. Розроблена та запроваджена система лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на підвищення ефективності виходжування новонароджених з ДММТ та НММТ, яка включає достатнє забезпечення нутрієнтами і енергією шляхом часткового збагачення грудного вигодовування спеціальними сумішами для недоношених дітей, а також догляд заради фізіологічного розвитку, складовими елементами котрого є технології захисту новонароджених з ДММТ та НММТ від дії світла, шуму, надмірного маніпулювання, фізіологічне позиціонування та технології стимулювання за допомогою тактильних втручань і музикотерапії. Розроблені рекомендації щодо термінів дії запропонованих технологій. Вперше в Україні показано доцільність створення і функціонування Центру контролю та корекції розвитку дітей високого перинатального ризику, зокрема новонароджених з ДММТ при обласній дитячій лікарні.
Впровадження результатів дослідження . Запропоновані технології виходжування новонароджених з ДММТ та НММТ впроваджені в практику роботи лікувально-профілактичних закладів Вінницької, Хмельницької, Тернопільської, Чернівецької, Житомирської та Рівненської областей. Матеріали дисертації включені в цикл лекцій кафедри педіатрії №1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова, кафедри неонатології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.
Особистий внесок здобувача . Автором самостійно визначено мету, завдання та напрямок роботи. Проведено клінічне обстеження дітей та аналіз отриманих даних. Обґрунтовано та розроблено технології виходжування, вигодовування новонароджених з ДММТ та НММТ. Досліджена ефективність запропонованої технології на госпітальному етапі та в катамнезі. Проведено статистичну обробку первинного матеріалу, аналіз, інтерпретацію та узагальнення отриманих результатів. Сформульовано всі положення і висновки, розроблено практичні рекомендації. Підготовлено до друку наукові праці та патенти.
Апробація результатів дисертації . Матеріали дисертації було обговорено на 1–й республіканській науково-практичній школі–семінарі “Актуальні питання неонатології” (Київ, 2003); республіканській науково-практичній конференції “Сучасні досягнення в дихальній підтримці новонароджених і споріднені проблеми неонатології” (Львів, 2003); Х Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Чернівці, 2004); регіональній науково-практичній конференції „Актуальні питання неонатології та дитячого харчування” (Вінниця, 2002); Всеукраїнському симпозіумі педіатрів „Вплив екопатологічних чинників на здоров’я дітей” (Тернопіль, 2004); 11 з’їзді педіатрів України (Київ, 2004); 1У Конгресі неонатологів України (Київ, 2006); міжрегіональній науково–практичній конференції „Соціально–медичні аспекти інвалідності дітей з органічними ураженнями центральної нервової системи та сучасні підходи до її профілактики та реабілітації” (Вінниця, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю „Дихальна підтримка новонароджених та інші актуальні питання неонатології” (Львів, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю „Фізіологія і патологія новонароджених” (Київ, 2007).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 45 робіт (в авторефераті наведено 23), із них 20 статей у журналах та збірниках наукових праць, 25 – матеріали конгресів, конференцій та симпозіумів. Отримано 3 патенти на корисну модель.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 315 сторінках тексту; включає огляд літератури, матеріали і методи дослідження, 6 розділів власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, висновки, практичні рекомендації. Перелік використаних джерел налічує 325 найменувань та займає 37 сторінок. Робота ілюстрована 88 таблицями і 22 рисунками, які займають 11 сторінок.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Об’єкт та матеріали дослідження. Обстежено 316 новонароджених дітей, які народилися з масою тіла менше 1500 г. З цих дітей 49 померли під час перебування в неонатальному центрі, летальність - 15,5%.
Основна група дослідження сформована з 227 дітей з ДММТ та НММТ, які вижили і у яких було діагностовано ушкодження центральної нервової системи без змін на НСГ (110 дітей), внутрішньошлуночкові крововиливи (62 дитини), перивентрикулярна лейкомаляція (55 дітей). Група порівняння сформована з умовно здорових новонароджених такої ж маси тіла при народженні та гестаційного віку (42 дитини), без важкої патології ЦНС та сприятливим перебігом неонатального періоду.
Проведено анонімне опитування 336 матерів новонароджених дітей з різною масою тіла та 193 лікарів (акушер-гінекологів та педіатрів-неонатологів).
Всім дітям було проведено клінічне, лабораторне та інструментальне дослідження. Діагнози встановлювали відповідно Міжнародної класифікації хвороб Х-го перегляду. Вид ушкодження ЦНС визначали на підставі нейросонографічного дослідження в динаміці на 1, 3-4 та 5-6 тижнях життя.
У хворих проводили загальні аналізи крові, сечі, визначали рівень білірубіну та його фракцій для встановлення характеру і важкості жовтяниці новонароджених, електроліти сироватки крові, рівень загального білку, цукру для контролю тяжкості метаболічних порушень. Для характеристики запальної реакції імуноферментним методом досліджувався рівень прозапальних цитокінів ІЛ-6 та ФНП-альфа (набори реактивів ООО „ProCon”, Росія).
Для характеристики виразності оксидативного і нітрозативного стресу визначали вміст малонового діальдегіду та карбонільних груп білків, а також екскрецію з сечею нітратів і нітритів. Вміст малонового діальдегіду визначали за методом Владимирова Ю.А., А.И.Арчакова (1972). Визначення карбонільних груп в білках сироватки крові проводили за здатністю кетогруп утворювати гідразони з 2,2-динітрофенілгідразином (Levine RL. et al., 1994; Дубинина Е.Е. та співавт., 2000). Вміст метаболітів оксиду азоту – нітритів та нітратів визначали в сечі за реакцією з реактивом Гріса – 0,2% на 12% розчині оцтової кислоти (Коренман И.М., 1975; Сиггиа С., Ханна Д.Г., 1983). Нітрати попередньо відновлювали до нітритів сумішшю цинкового порошку та розчину аміаку.
Для оцінки ступеня цитопатичної гіпоксії визначали концентрацію гіпоксантину та ксантину і сечової кислоти ферментативним методом з використанням кристалічної ксантиноксидази та урикази (Асатиани В.С., 1965). Рівень лактату в сечі визначали за методом Баркера і Самерсона за реакцією пара-оксидифенілу з оцтовим альдегідом (Покровский А.А., 1969).
Кваліфікація препаратів та реактивів. В роботі використали ксантин, гіпоксантин, фірми "Reanal "(Угорщина), силікагель від фірми "Chemapol" (Чехія). Елюенти придбані у фірм “Sigma” (США) та Fluka (Німеччина).
Дослідження патоморфологічних особливостей головного мозку у померлих новонароджених включало вивчення співвідношення процесів апоптозу, некрозу та проліферативної здатності у перивентрикулярній зоні за допомогою гістохімічних (гістохімія ДНК по Фелгену з наступною обробкою реактивом Шифа) та імуногістохімічних методів (непрямий стрептовідин-пероксидазний метод виявлення експресії ядерного антигену проліферативної активності клітин (PCNA) за допомогою моноклональних антитіл до цього антигену фірми DakoCitomation, Данія).
Після виписки з неонатологічного стаціонару спостереження за дітьми продовжувалося в Центрі спостереження та корекції розвитку дітей високого перинатального ризику обласної консультативної поліклініки. Нам вдалося прослідкувати подальшу долю 257 (92%) виписаних дітей, яких розділено на 4 групи в залежності від наслідків (вижив, помер) та стану здоров’я у скорегованому віці більше 12 місяців:
1 група – діти, які не мали хронічних захворювань та психо–моторний розвиток яких відповідав віку. Цих дітей вважали практично здоровими.
2 група – діти, які відставали у психо-моторному, мовному розвитку.
3 група – діти, які були інвалідами внаслідок ДЦП, сліпоти та глухоти.
4 група – діти, які померли після виписки з стаціонару з різних причин.
В процесі виконання наукової роботи були розроблені та впроваджені нові технології виходжування. Для оцінки їх ефективності було сформовано 2 групи спостереження: основну групу дослідження склали 125 дітей, у виходжуванні яких було застосовано концепцію догляду задля фізіологічного розвитку в період 2003-2006 років, групу порівняння склали 138 дітей, які отримували традиційні методи виходжування в період 2000-2002 років. Групи не відрізнялися за масою тіла при народженні, гестацією, важкістю стану при народженні та застосованими методами інтенсивної терапії. В рамках цих груп проведено аналіз нутрієнтно-енергетичного забезпечення дітей та його вплив на фізичний розвиток. Модифікація вигодовування полягала у заміні частини добового обсягу грудного молока (15–50%) на спеціальну суміш для маловагових новонароджених, яка містить 2,2 г/100 мл білку та має енергетичну цінність 80 ккал/100 мл.
Статистичну обробку отриманих даних проводили за допомогою стандартних методів статистичного аналізу. Вираховувалась чутливість та специфічність, позитивну та негативну прогностичну цінність тестів, відносний ризик, проводився кореляційний та персентильний аналіз. Результати вважали вірогідними у разі, якщо р < 0,05.
Результати досліджень та їх обговорення. Дослідження регіональних особливостей народжуваності і смертності дітей показало, що впродовж останніх 10 років частка недоношених новонароджених серед всіх новонароджених коливалась між 3,9-5%. Цей показник відповідає середньо- державному. Частка дітей, що мають масу тіла менше 1500 г, у Вінницькій області складає близько 0,5% і не має значних коливань впродовж 10 років (0,4-0,67%). Показник виживання недоношених дітей впродовж останніх 10 років мало змінювався (92,2-94,5%). Причому, втрати цієї категорії новонароджених дітей відбувалися переважно за рахунок дітей, що народилися з ДММТ та НММТ. Так, серед дітей у ваговій категорії 1000-1499 г виживало від 83 до 92%, тоді як новонароджені вагової категорії 500-999 г мали показник виживання від 4,2% до 45,2%. Показник виживання даної категорії дітей є найбільш низьким і нестабільним, хоча, в цілому, він має тенденцію до зростання. Наведені показники суттєво відрізняються від даних інших країн світу, зокрема, у економічно розвинутих країнах виживання дітей з ДММТ досягає 95%, а НММТ - 88% (для новонароджених 751-1000 г) (А. Fanaroff et al., 2007).
Встановлено, що соціально–біологічні чинники суттєво впливають на народження дітей з ДММТ. Зокрема, новонароджені з масою тіла менше 1500 г вірогідно частіше народжуються від третьої та вище вагітності, після великої перерви між вагітностями, в сім’ях, що проживають в поганих житлових умовах та з низьким рівнем доходів (р<0,05). Серед матерів новонароджених з ДММТ найменше осіб з вищою та середньою спеціальною освітою, найбільше домогосподарок та безробітних. Вірогідно частіше така вагітність не планується (43%), викликає негативну реакцію майбутніх батьків (р<0,05). Кожна друга жінка пізно
8-09-2015, 22:34