Отже, найвища захворюваність на залізодефіцитну анемію виявлена на протязі перших двох років життя. Встановлено більшу частоту ЗДА важкого і середнього ступеню важкості у дітей Прикарпаття та Лісостепу. ЗДА у більшості випадків супроводжується зниженням вмісту гемоглобіну в еритроцитах при збереженій проліферативній активності червоного паростка кісткового мозку. Виявлена група дітей (4,2%) із діагностованою ЗДА, які недостатньо відповідають на стандартне лікування. Факторами ризику низької терапевтичної ефективності ЗДА у дітей є народження від повторних вагітностей з невеликим інтервалом від попередніх (менше трьох років), багатопліддя, гестози, ДЗ у матері під час вагітності, обтяжений інтранатальний анамнез, передчасне народження, в постнатальному періоді – штучне та змішане вигодовування.
На проспективному етапі обстежено 121 дитину з ЗДА у віці від трьох місяців до шести років, із них: 20 (16,5%)- з легким, 41 (33,9%)- з середнім ступенем важкості і половину від загальної кількості обстежених (60 дітей - 49,6%) склали діти з важким ступенем захворювання (р<0,05).
У дітей, хворих на ЗДА важкого ступеню істотний вплив на розвиток захворювання мають анте-, інтранатальні несприятливі фактори та нераціональне харчування. Останнє підтверджується тим, що 89 (73,5%) обстежених дітей знаходилось на штучному та на змішаному вигодовуванні.
В клінічній картині захворювання переважали ознаки сидеропенічного синдрому та анемічної гіпоксії. Найважливішими із них були затримка становлення статичних і моторних функцій, функціональні розлади шлунково-кишкового тракту як вияв сидеропенічної ентеропатії. Ступінь вираженості кожного клінічного симптому був прямо пропорційний ступеню важкості ЗДА.
При лабораторному обстеженні на момент поступлення в стаціонар виявлено, що у дітей, хворих на ЗДА з наростанням важкості анемії вірогідно знижується рівень гемоглобіну (р<0,05), середнього об’єму еритроцитів (МСV), (р<0,05), середнього вмісту гемоглобіну в еритроцитах (МСН), (р<0,05) та середньої концентрації гемоглобіну в еритроцитах (МСНС), (р<0,05). Паралельно з наростанням ДЗ (від 16,37±0,2 при легкому до 4,76±0,3 мкмоль/л при важкому ступені), (р<0,05) в усіх групах дітей прогресуюче знижуються вміст феритину в крові і коефіцієнт насичення залізом трансферину (КНТ). Вміст феритину достовірно знижується від 25,9±1,6 при легкому до 18,8±1,12 мкг/л (р<0,05) при середньому і до 13,4±1,47 мкг/л (р<0,05) при важкому ступені ЗДА. Аналогічно спостерігається зниження КНТ у хворих дітей: до 11,07±0,50%, 6,2±0,87 (р<0,05) і 3,96±0,30% (р<0,05) при легкому, середньому і важкому ступенях ЗДА відповідно. Виявлено сильні позитивні кореляційні взаємозв’язки між досліджуваними показниками червоного паростка крові як в стаціонарі, так і після лікування у дітей з усіма ступенями важкості ЗДА. При легкому ступені захворювання до лікування виявлено найбільше сильних кореляційних зв’язків: гемоглобін-еритроцити (r=0,69, р<0,001), еритроцити-феритин (r=0,70, р<0,001), залізо-феритин (r=0,66, р<0,001). Кореляційний зв’язок середньої сили виявлено тільки між гемоглобіном і феритином (r=0,58, р<0,001). При важкому ступені анемії сильний кореляційний зв’язок виявлено тільки між гемоглобіном і еритроцитами (r=0,69, р<0,001) та залізом і КНТ (r=0,93, р<0,001). Значно частіше спостерігались кореляційні зв’язки середньої сили: гемоглобін-залізо (r=0,54, р<0,001), феритин-гемоглобін (r=0,41, р<0,001), гемоглобін-КНТ (r=0,54, р<0,001), еритроцити-залізо (r=0,34, р<0,01), еритроцити-феритин (r=0,30, р<0,05).
Загальна (ЗЗЗСК) та латентна (ЛЗЗСК) залізозв’язуюча здатність сироватки крові крові з наростанням ступеня важкості ДЗ зростає від 75,2±2,57 при легкому до 108,0±4,29 мкм/л (р<0,05) при середньому і до 119,2±3,75 мкмоль/л (р<0,05) при важкому ступені анемії. Аналогічно збільшується ЛЗЗСК обстежених дітей: від 58,83±1,14 при легкому до 101,2±5,02 і 114,2±4,07 мкм/л (р<0,05) при середньому і важкому ступенях захворювання відповідно. При цьому треба звернути увагу на те, що позитивний кореляційний зв’язок середньої сили виявлено тільки між ЗЗЗСК і ЛЗЗСК (r=0,46, р<0,05) у дітей з легким ступенем анемії. Вираженість негативних кореляцій представлена наступними показниками у дітей з важким ступенем ЗДА: ЗЗЗСК-гемоглобін (r=-0,32, р<0,01), ЗЗЗСК-залізо (r=-0,35, р<0,01), ЗЗЗСК-КНТ (r=-0,61, р<0,001). Отже, різної сили зв’язки між показниками обміну заліза при ЗДА, свідчать про неоднорідність хворих з ЗДА і розподіл їх за ступенем важкості недостатній.
Усім дітям спостережених груп проведено визначення концентрації еритропоетину в крові та відповідних концентрацій гемоглобіну на момент обстеження. За даними показниками будували криву регресії, будуючи точкову діаграму у програмі Excell 2000. За результатами розміщення показників на тестовій діаграмі обстежених дітей у переважної більшості із них (98-81,0%) спостерігався адекватний рівень сЕПО залежно до ступеню ЗДА (рис.1).
Виявлено, що з наростанням ступеня важкості захворювання спостерігається значне підвищення вмісту сЕПО: від 82,00±15,37 мМО - при легкому до 242,51±45,23 мМО - при середньому і до 865,31±123,0 при важкому ступені ЗДА у дівчаток. У хлопчиків аналогічно спостерігається приріст сироваткового ЕПО від 82,57±52,85 мМО при легкому до 205,78±24,13 – при середньому і до 799,95±155,52 мМО – при важкому ступеню захворювання. При цьому функціональний зв’язок виявлено тільки між сЕПО і ЛЗЗСК (r=1,0, р<0,001) при легкому ступені анемії. Кореляційні зв’язки середньої сили виявлені між ЗЗЗСК і сЕПО у дітей з середнім (r=0,7, р<0,001) та від’ємні – з важким ступенем ЗДА (r=-0,36, р<0,05).
У 23 дітей (19,0%) діагностовано рівень сЕПО, нищий від нормальних величин - знижений вміст еритропоетину щодо тяжкості ЗДА : до 66,84±9,87 мМО - у дівчаток і до 51,5±7,4 мМО – у хлопчиків (р>0,05) (табл.1). В даній ситуації неможливо встановити чи знижений рівень сироваткового ЕПО є результатом недостатнього його утворення неадекватно ступеню анемічної гіпоксії. Не виключено, що може бути інгібіція його певними біологічно активними речовинами у периферичній крові.
В даній вибірці переважали діти, хворі на ЗДА важкого ступеню, відносно обстежених з середнім та легким ступенями (18:3:2). У всіх дітей зі зниженим рівнем сЕПО мали місце клінічні прояви сидеропенічного синдрому та анемічної гіпоксії. Аналіз клінічних даних не виявляє певних відмінностей у дітей зі зниженим рівнем сЕПО у порівнянні з відповідними клінічними симптомами при ЗДА. Оскільки серед дітей, хворих на ЗДА з адекватним рівнем сЕПО, важкий ступінь захворювання діагностовано у половини, а у дітей зі зниженим рівнем сЕПО - у 78,3% випадків, для порівняння взяли тільки дітей з важким ступенем захворювання і збереженим рівнем сЕПО. При цьому у дітей зі зниженим рівнем сЕПО спостерігався достовірно знижений вміст еритроцитів (р<0,05), концентрація гемоглобіну була найбільше знижена у дівчаток ( р<0,01), з важким ступенем ЗДА і адекватним йому рівнем сЕПО. Морфологічні характеристики еритроцитів (МСV, МСН, МСНС) суттєво не відрізняються у дітей порівнювальних груп (р>0,05). Регенераторні можливості еритроцитарного паростка є найнижчими у хлопчиків зі зниженим рівнем сЕПО: кількість ретикулоцитів в крові була знижена до 4,16±0,24, (р<0,05), РІ – до 2,24±0,12, (р<0,05). Показники як ЗЗЗСК, так і ЛЗЗСК є підвищеними у дітей усіх порівнювальних груп, зокрема у дівчаток з важким ступенем ЗДА і адекватним ступеню ДЗ рівнем сЕПО: до 125,5±3,3 мкмоль/л (р<0,01) і 121,9±3,0 мкмоль/л (р<0,001), відповідно. Вміст феритину сироватки крові найбільше знижений у хлопчиків зі зниженим рівнем сЕПО до 12,5±4,22 нг/мл (р<0,05). Відповідно у них був найнижчий КНТ – 2,8±0,24%, (р<0,001). Факторами ризику зниженого рівня сЕПО за нашими даними слід вважати знижену регенераторну здатність кісткового мозку (ретикулоцити ≤4,1, РІ<2,2), та низький вміст феритину сироватки крові ≤12 нг/мл. Отже, порівняльний аналіз показників червоного ланцюга периферійної крові та метаболізму заліза залежно від рівня сЕПО виявив значні відхилення їх у дітей двох порівнювальних груп (рис.2).
Характер розподілу показників у контрольній групі дітей також відображений нами на пелюстковій діаграмі і становив нормальний варіант діаграми розподілу досліджуваних ознак. Серед обстежених 121 дитини, хворих на ЗДА, виявили три характерних типи розподілу досліджуваних показників: нормоеритропоетиновий тип зі зниженими показниками метаболізму заліза; гіпоеритропоетиновий тип з нормальними та субнормаль ними показниками обміну заліза; гіпоеритропоетиновий тип зі зниженими показниками обміну заліза.
Лікування дітей у стаціонарі проводилось згідно протоколу лікування ЗДА 20-23 дні. Надалі феротерапія проводилась в поліклінічних умовах згідно протоколу МОЗ України. Найінформативнішим і об’єктивним критерієм адекватності лікувальної тактики був значний приріст ретикулоцитів у всіх дітей, хворих на ЗДА з адекватним рівнем сЕПО на 10-11 день від початку лікування препаратами заліза. В результаті проведеного лікування в усіх дітей з різними ступенями важкості ЗДА досягнуто позитивного ефекту. Спостерігалось істотне збільшення числа еритроцитів, однак, нормальних величин досягнуто тільки у дітей з легким ступенем захворювання – 3,96±0,23, (р<0,01). У дітей з середньоважким ступенем ЗДА число еритроцитів після лікування досягло показників легкого ступеню захворювання і збільшилося від 2,6±0,05 до 2,92±0,12, (р<0,05). Найбільший приріст еритроцитів досягнуто у дітей з важким ступенем анемії – від 1,5Ч109 /л±0,05 до 2,75Ч109 ±0,07 (р<0,001). Аналогічна була динаміка рівня гемоглобіну: у дітей з легким ступенем його рівень нормалізувався (112,14 г/л ±3,18, р<0,05), при середньоважкому ступені мав місце перехід у більшості випадків у легкий ступінь (від 76,8±1,34 до 93,2 г/л ±2,56, р<0,0001) і у дітей з важким ступенем ЗДА рівень гемоглобіну зріс у два рази: від 49,5±2,7 г/л до 89,21±1,55 г/л, (р<0,001). Останнє наступило завдяки покращенню регенераторної здатності кісткового мозку, виявом чого було високо достовірне підвищення вмісту ретикулоцитів (р<0,001) в периферійній крові та РІ (р<0,001) у дітей при всіх ступенях важкості ЗДА. Відповідно у всіх дітей покращились морфологічні властивості еритроцитів: нормалізувались МСV (р<0,05), МСН (р<0,001). МСНС зросла тільки у дітей з важким ступенем захворювання (р<0,001). Суттєво зменшилась в усіх групах ЗЗЗСК, (р<0,001) і ЛЗЗСК, (р<0,01-0,001); збільшення вмісту феритину мало місце тільки у дітей з середнім (від 18,8±1,12 до 28,56±1,73 мкг/л, р<0,001) та важким ступенем анемії (від 13,4±1,47 до 23,85±1,57 мкг/л, р<0,001). У дітей з легким ступенем захворювання рівень заліза у сироватці крові майже не змінився до закінчення курсу лікування. Вміст сироваткового заліза помірно зріс у дітей з середньоважким ступенем від 6,9±0,5 до 11,98±2,1 мкмоль/л, (р<0,05) і найбільше (у два рази) у дітей з важким ступенем захворювання – від 4,76±0,3 до 10,9±1,8 мкмоль/л (р<0,01). КНТ залізом з високою достовірністю зріс у дітей усіх груп (р<0,001), однак без суттєвої відмінності між групами спостережених дітей.
У дітей зі зниженим рівнем сЕПО (неадекватним ступеню ДЗ), яким проводилась феротерапія у поєднанні з рЕПО (Гемакс) у дозі 50 МО/кг три рази на тиждень, підшкірно, також мала місце позитивна динаміка показників червоного паростка крові. Лікування Гемаксом діти переносили добре, не відмічено серйозних побічних ефектів, відомих з інструкції по використанню препарату та з літературних джерел. В результаті комплексної терапії наступило збільшення вмісту еритроцитів в межах важкого ступеня захворювання – від 1,82±0,13 до 2,59±0,11х109 /л (р<0,001). Приріст гемоглобіну відповідав середньому ступеню ЗДА – від 59,95±3,65 до 88,65±2,69 г/л (р<0,001). Відповідно зріс середній об’єм еритроцитів (р<0,001) та середній вміст (р<0,001) і середня концентрація (р<0.001) гемоглобіну в еритроцитах. Однак, і при зниженому рівні сЕПО регенераторна здатність червоного паростка крові була досить великою: рівень ретикулоцитів зріс від 4,34±0,18 до 6,58± 0,21 (р<0,001), як і РІ – від 2,44±0,09 до 4,23±0,23 (р<0,001). Істотна динаміка наступила і серед показників метаболізму заліза: зменшилась ЗЗЗСК від 107,95±4,52 до 50,1±1,4 мкмоль/л (р<0,001), ЛЗЗСК- від 103,78±4,69 до 40,1±1,7 мкмоль/л (р<0,001). Значно зросли, досягнувши нижніх величин норми, показники вмісту феритину від 17,32±2,1 до 25,21±1,33 мкг/л (р<0,01) і сироваткового заліза від 5,09±0,3 до 9,31±0,42 мкмоль/л (р<0,01) та КНТ від 5,06±0,5 до 23,6±3,1% (р<0,001). Отже, високий терапевтичний ефект у дітей зі зниженим рівнем сЕПО досягнуто завдяки поєднанню феротерапії з Гемаксом (рЕПО). Нами виявлено переважно сильні кореляційні зв’язки між досліджуваними показниками після лікування червоного паростка крові і метаболізму заліза у дітей зі зниженим рівнем сЕПО: гемоглобін-еритроцити (r=0,83, р<0,001), сироваткове залізо-еритроцити (r=0,81, р<0,001), еритроцити-сЕПО (r=0,69, р<0,001), сироваткове залізо-сЕПО (r=0,76, р<0,001). Середньої сили позитивні зв’язки спостерігалися рідше і виявлені між гемоглобіном і сЕПО (r=0,65, р<0,001), гемоглобіном і КНТ (r=0,36, р<0,05). І тільки між рівнем сЕПО і ЛЗЗСК виявлено негативний кореляційний зв’язок середньої сили (r=-0,34, р<0,05). Застосування з лікувальною метою препаратів рЕПО, здійснюючи прямий стимулюючий вплив на еритропоез, за нашими спостереженнями має переваги, як перед методами залізокоригуючої терапії, так і перед гемотрансфузіями, які супроводжуються практично неконтрольованим ризиком трансмісійних інфекцій, несприятливих реакцій та ускладнень.
Ефективність застосування рЕПО ми дослідили також шляхом вивчення його впливу на динаміку кисневотранспортної функції крові та рівень еритропоезу у 48 дітей, хворих на ЗДА, з адекватним рівнем сЕПО взятих з основної групи обстежених дітей. Медіана віку пацієнтів становила 4 роки 6 місяців. З них у 33 – була анемія важкого ступеня, у 15 – середньої важкості, із них 25 дітей дослідної групи отримувала крім базового лікування препарат рЕПО Гемакс у дозі 50 МО/кг 3 рази на тиждень, підшкірно, один тиждень, а 23 – склали контрольну групу. Контрольна група (23 дітей) була рандомізована з дослідною групою за 10 клінічними показниками і отримувала лише базову терапію. В обох групах дітей проводили динамічне клініко-біохімічне обстеження перед початком лікування та через 10-11 днів. За лабораторними показниками обидві групи були ідентичними (р>0,05), окрім нижчого рівня еритроцитів у дітей основної групи (р<0,001).
Порівняння ефективності лікування показало, що динамічні характеристики киснево-транспортної функції крові у дітей групи контролю під впливом базового лікування істотно не змінилися, тоді, як у групі дітей, що отримали курс рЕПО-терапії спостерігалось підвищення кисневого потоку від 1128±67 до 1315±77 мл/хв (р<0,05), відповідно зріс об’єм кисню на одиницю поверхні тіла (ІКП) від 639±44 до 795,3±77 мл/хв/м2 (р<0,05). В результаті підвищеного поступлення кисню в організм підвищились показники оксигенації крові: рО2 підвищився від 96,1±7,6 до 115,6±0,3 мм рт ст (р<0,05). В той же час сатурація кисню суттєво не змінилась (р<0,05). Отримані дані вказують на те, що зростання показників червоної крові свідчить про реалізацію гемічного резерву оксигенації у процесі лікування ЗДА. Позитивна динаміка показників кисневого балансу та системи регуляції еритропоезу підтверджують лікувальну ефективність рЕПО-терапії при ЗДА у дітей шляхом підвищення в першу чергу гемічної оксигенації організму.
В ході виконання поставлених задач нами включено до медикаментозної програми лікування ЗДА у дітей вітчизняний препарат групи синтетичних нейропептидів Даларгін. Позитивний клініко-гематологічний ефект Даларгіну визначається розвитком гіпотензивного ефекту внаслідок якого проявляються його стимулюючий ефект на еритропоез без небажаних побічних ефектів (Редькін Ю.В. і спіавт., 2002). Для цього з основної групи дітей, що знаходилися під нашим спостереженням, було вибрано 25 дітей, хворих на ЗДА середнього та важкого ступенів. У якості контролю використали результати обстежень 25 дітей з аналогічним діагнозом, які отримували базову терапію без стимуляції ЕПО-продукції. Результати оцінки лабораторних параметрів в процесі лікування показали динаміку гемограми у дітей, які отримували Даларгін у порівнянні з дітьми при базовій терапії. Після лікування Даларгіном спостерігали більший приріст гемоглобіну до 2,9±0,3 г/л добу (р<0,05), кількості еритроцитів до 0,18±0,02х 1012 /л добу (р<0,05), а відповідно і вміст Нв в еритроцитах до 0,89±0,07 у.о. за добу (р<0,05) у порівнянні з показниками у дітей групи контролю. Паралельно у цієї групи дітей швидше спостерігалась і була більш виражена динаміка зменшення клінічних проявів сидеропенії та анемічної гіпоксії. Отримані нами результати підтверджують, що застосування Даларгіну у комплексному лікуванні дітей, хворих на ЗДА, у більшості випадків дає змогу подолати низьку терапевтичну ефективність базового лікування і досягти кращої зворотної динаміки клініко-лабораторних ознак ЗДА та одужання хворих. Для об’єктивної оцінки впливу Даларгіну на рівень сЕПО у дітей, хворих на ЗДА, використали номографічний метод, який підтвердив стимулюючий вплив його на синтез ЕПО, особливо при зниженому його рівні у сироватці крові.
Все наведене дає змогу зробити висновок про те, що запропонований номографічний спосіб інтерпретації результатів дослідження рівня ЕПО дозволяє покращити специфічність і чутливість даного методу діагностики і може застосовуватись для контролю якості лікування та динаміки одужання хворих.
ВИСНОВКИ
В роботі наведені теоретичні узагальнення і нове рішення наукового завдання – підвищення ефективності діагностики залізодефіцитної анемії у дітей шляхом визначення сироваткового еритропоетину та підвищення ефективності лікування за рахунок використання препаратів Даларгін і рекомбінантного людського еритропоетину.
1. Провідну роль у розвитку залізодефіцитної анемії у дітей мають соціально-побутові умови, обтяжений анте-, інтранатальний анамнез, дефіцит заліза у матері під час вагітності, передчасне народження, раннє змішане і штучне вигодовування.
2. В клінічній картині захворювання переважають сидеропенічний синдрому і синдром анемічної гіпоксії, вираженість і частота яких наростають відповідно ступеню дефіциту заліза в організмі дитини. Серед клінічних при ЗДА переважають зміни центральної та периферичної нервової системи, порушення розвитку моторних і статичних функцій.
3. Розроблений метод номографічної оцінки адекватності рівня сироваткового ЕПО у дітей, хворих на залізодефіцитну анемію дає змогу виявляти серед них осіб зі зниженим рівнем сироваткового еритропоетину. Факторами ризику зниженої продукції сЕПО є знижений рівень ретикулоцитів, ретикулоцитарного індексу, феритину сироватки крові хворих.
4. Визначено три типи порушень метаболізму
8-09-2015, 22:24