Вікові особливості реакції організму на гіпоксичний стрес: механізми та шляхи підвищення стійкості до гіпоксії

ІНСТИТУТ ГЕРОНТОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

УДК 612. 67: 612. 23: 612. 261

ВІКОВІ ОСОБЛИВОСТІ РЕАКЦІЇ ОРГАНІЗМУ НА ГІПОКСИЧНИЙ СТРЕС:

МЕХАНІЗМИ ТА ШЛЯХИ ПІДВИЩЕННЯ СТІЙКОСТІ ДО ГІПОКСІЇ

14.03.03 – нормальна фізіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті геронтології АМН України.

Захист відбудеться “10“ квітня 2008 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.551.01 при Інституті геронтології АМН України за адресою: 04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 67.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту геронтології АМН України за адресою: м. Київ, вул. Вишгородська, 67.

Автореферат розісланий “_____“ _______ 2008 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради к.мед.н. Потапенко Р.І.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Гіпоксичним порушенням гомеостазу належить важлива роль у механізмах розвитку різних патологічних процесів [Горанчук В.В. та ін., 2003; Колчинская А.З. та ін., 2003; Лукьянова Л.Д., Ушаков И.Б., 2004]. На думку Л.Д. Лук'янової, будь-який патологічний стан прямо або опосередковано пов'язаний з порушенням кисневого гомеостазу організму [Лукьянова Л.Д., Ушаков И.Б., 2004]. Гіпоксичний вплив призводить до гіпоксичних зрушень, у відповідь на які розвивається комплекс адаптивних реакцій [Горанчук В.В., Сапова Н.И., Иванов А.О., 2003; Лукьянова Л.Д., 2000; Meerson F.Z., 1993; Neckar J. et al., 2002; Zhu H., Jackson Т., Bunn H.F., 2002]. При цьому ступінь досконалості регуляторних механізмів визначає здатність організму протистояти гіпоксії, тобто стійкість до гіпоксії [Горанчук В.В., Сапова Н.И., Иванов А.О., 2003; Колчинская А.З. та ін., 2003; Лукьянова Л.Д., 2000; Bisgard G.E., Neubauer J.A., 1995; Meerson F.Z., 1993; Neckar J. et al., 2002].

Роботами вітчизняних та закордонних вчених було показано, що гіпоксичні зміни супроводжують такі фізіологічні процеси, як старіння [Коркушко О.В., Иванов Л.А., 1990; Коркушко О.В., 1998; Коркушко О.В. та ін., 2003; Gippenreiter E., West J.B., 1996; Serebrovskaya T.V. et al., 2000; Tafil-Klawe M., Klawe J.J., 2003; Фролькис В.В., 1975; Чеботарев Д.Ф. та ін., 1969]. Згасання функцій та порушення процесу транспорту кисню в старості може поглиблювати порушення кисневого обміну, призводити до розвитку артеріальної гіпоксемії, тканинної гіпоксії та зниженню стійкості до гіпоксичного впливу людей похилого віку [Коркушко О.В., 1998; Коркушко О.В. та ін., 2003; Gippenreiter E., West J.B., 1996; Serebrovskaya T.V. et al., 2000; Ozawa T., 1997; Tafil-Klawe M., Klawe J.J., 2003]. Зниження стійкості до гіпоксії у людей похилого віку знижує реактивність організму до несприятливих чинників зовнішнього середовища, ускладнює перебіг патологічних процесів, сприяє прискореному старінню [Коркушко О.В., Иванов Л.А., 1990; Коркушко О.В., 1998; Коркушко О.В. та ін., 2003; Gippenreiter E., West J.B., 1996; Serebrovskaya T.V. et al., 2000; Ozawa T., 1997; Tafil-Klawe M., Klawe J.J., 2003].

Вікове зниження стійкості до гіпоксії обґрунтовує необхідність розробки методів корекції гіпоксичних станів і підвищення стійкості до гіпоксії в старості. Розробка методів підвищення стійкості до гіпоксії буде сприяти розширенню адаптаційних можливостей організму людини похилого віку, профілактики прискореного старіння, профілактики та лікуванню захворювань.

Тому проблема стійкості до гіпоксії є особливо актуальною для геронтології та геріатрії [Коркушко О.В., Иванов Л.А., 1990; Коркушко О.В., 1998; Коркушко О.В. та ін., 2003; Serebrovskaya T.V. et al., 2000; Ozawa T., 1997; Tafil-Klawe M., Klawe J.J., 2003].

Вплив гіпоксичної гіпоксії на організм людини інтенсивно вивчався протягом багатьох років вітчизняними та закордонними дослідниками [Агаджанян Н.А., Чижов А.Я., 2003; Березовський В.Я. та ін., 2000; Березовский В.А., Левашов М.И., 2000; Дудко В.А., Соколов А.А., 2000; Колчинская А.З. та ін., 2003; Коркушко О.В., 1998; Gippenreiter E., West J., 1996; Asano K. et al., 1997; Ehleben W. et al., 1998; Henderson K.K. et al., 2001; Foster G.E. et al., 2005].

Однак дані літератури, присвячені аналізу можливих механізмів погіршення адаптації людей похилого віку до гіпоксичного стресу, нечисленні і суперечливі. Тому з’ясування механізмів вікових змін стійкості до гіпоксичного стресу та розробка методів підвищення стійкості до гіпоксії людей похилого віку має велике теоретичне та практичне значення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася в рамках комплексних наукових досліджень, які проводилися у відділі клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Інституту геронтології АМН України в 2004-2009 рр.: “Дослідити механізми зниження стійкості до гіпоксії в похилому віці та розробити підходи до корекції гіпоксичних зрушень” (шифр 00.18.04, № держреєстрації 0104U002273) (відзначена дипломом Президії АМН України як краща науково-дослідна робота), “Розробка підходів до підвищення стійкості до гіпоксичного стресу у людей з фізіологічним та прискореним старінням” (шифр 4507, № держреєстрації 0107U002587). Автор є виконавцем зазначених наукових досліджень.

Мета дослідження. Мета даної роботи – з'ясувати механізми зниження стійкості до гіпоксії у людей похилого віку та розробити підходи до її підвищення.

Задачі дослідження:

1. З'ясувати вікові особливості змін вентиляції при гіпоксичному стресі.

2. З'ясувати вікові особливості газообміну та оксигенації крові в легенях при гіпоксичному стресі.

3. З'ясувати вікові особливості кисневотранспортної функції (SpО₂ , P₅₀ , 2,3-дифосфогліцерат) і кислотно-лужного стану крові при гіпоксичному стресі.

4. Оцінити зміни напруги кисню в тканинах при гіпоксичному стресі у людей похилого віку.

5. З'ясувати вікові особливості гемодинамічної відповіді на гіпоксичний стрес.

6. З'ясувати вікові особливості реакції мікроциркуляції та функції ендотелію на гіпоксичний стрес.

7. З'ясувати вікові особливості реакції вегетативної нервової системи на гіпоксичний стрес.

8. З'ясувати вікові особливості стану системи про-антиоксидантного захисту при гіпоксичному стресі.

9. З'ясувати роль генетичних маркерів (HІF-1a) у розвитку стійкості до гіпоксії у людей похилого віку.

10. Оцінити ефективність гіпоксичних тренувань і антигіпоксантів для підвищення стійкості до гіпоксії в людей похилого віку.

Об'єкт дослідження: вентиляція, гемодинаміка, легеневий газообмін, кисневотранспортна функція крові, мікроциркуляція, обмін кисню в тканинах, симпатоадреналова система, про-антиоксидантна система, варіабельність ритму серця, гіпоксія-індуцібельний фактор (HIF-1a) у людей різного віку.

Предмет дослідження: вплив віку і гіпоксичного стресу на вентиляцію, гемодинаміку, легеневий газообмін, кисневотранспортну функцію крові, мікроциркуляцію, обмін кисню в тканинах, симпатоадреналову систему, про-антиоксидантну систему, вегетативну активність, HІF-1a у людей різного віку.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, інструментальні. Для виявлення вікових механізмів реакції організму на гіпоксичний стрес використовували: гіпоксичну пробу на безперервно зростаючу гіпоксію (на апаратному комплексі “Гіпотрон”, Україна) з моніторуванням вмісту кисню у вдихуваному повітрі, сатурації крові (SpО₂ ), вентиляції, числа серцевих скорочень (HR), артеріального тиску (BP), ЕКГ і вегетативної активності; гіпоксичну пробу з вдиханням 12% О₂ протягом десяти і двадцяти хвилин з моніторуванням вмісту О₂ у вдихуваному повітрі, споживання О₂ , вентиляції, SpО₂ , HR, BP, вегетативної активності, визначенням концентрації в крові катехоламінів, кортизолу, лактату, показників про-антиоксидантної системи, Hb, газів крові і кислотно-лужного стану крові, HІF-1a, вивченням дифузійної спроможності легень (DL_со ) і рівномірності вентиляції легень (РВЛ), проведенням тетраполярної реографії (центральна гемодинаміка), полярографії (обмін О₂ у тканинах), лазердопплерфлоуметрії (мікроциркуляція та функція ендотелію).

Для вивчення ефективності підвищення стійкості до гіпоксії застосовувалися: спірографія, ВЕМ, визначення реакції на психоемоційне та фізичне навантаження, добове моніторування BP, аналіз добової варіабельності ритму серця (HRV); визначення газів крові і кислотно-лужного стану крові, 2,3-дифосфогліцерату, катехоламинів, показників про-антиоксидантного балансу, Hb; визначення DL_со і РВЛ; лазердопплерфлоуметрія; гіпоксична проба на безперервно зростаючу гіпоксію, гіпоксична проба з вдиханням 12% О₂ протягом двадцяти хвилин.

Для обробки отриманих даних застосовувався статистичний аналіз із використанням комп'ютерних програм "Exel 2003" і "Statіstіca 6,0 for Wіndows".

Наукова новизна отриманих результатів. В дисертаційній роботі представлені нові дані, що розкривають механізми зниження стійкості до гіпоксії в похилому віці, розроблені методи підвищення стійкості до гіпоксії людей похилого віку. Вперше комплексно вивчені вентиляторна і гемодинамічна відповіді на гіпоксію, реакція на гіпоксичний стрес дифузійної спроможності й рівномірності вентиляції легень, кисневотранспортної функції крові, мікроциркуляції, обміну кисню в тканинах, симпатоадреналової і про-антиоксидантної систем, вегетативної активності у людей похилого віку. Вперше показано, що зниження стійкості організму до гіпоксичного стресу при старінні проявляється зменшенням порога переносимості гіпоксичного навантаження, а також розвитком при цьому більш вираженої артеріальної гіпоксемії, тканинної гіпоксії та накопиченням лактату. Вперше з'ясовано, що основними чинниками, що визначають зниження стійкості до гіпоксії при старінні є зниження ефективності легеневого газообміну внаслідок зменшення дифузійної спроможності й рівномірності вентиляції легень; недостатня вентиляторна і гемодинамічна відповіді на гіпоксію внаслідок зниження ефективності хеморефлексу і чутливості синусового вузла серця до вегетативних впливів; недостатня реакція на гіпоксію з боку кисневотранспортної системи крові; зниження ефективності обміну кисню в тканинах внаслідок вікових порушень мікроциркуляції й розвитку дисфункції ендотелію. Вперше встановлено, що при гіпоксичному впливі розвиток компенсаторних реакцій визначається вираженістю артеріальної гіпоксемії й не пов'язаний з поліморфізмом HIF-1a. Вперше показано, що у відповідь на гіпоксію в людей похилого віку розвивається надмірна реакція симпатоадреналової системи й порушується про-антиоксидантний баланс організму.

Вперше обґрунтована ефективність застосування інтервальних нормобаричних гіпоксичних тренувань і триметилгідразінію пропіонату для підвищення стійкості до гіпоксії людей похилого віку. Показано, що застосування інтервальних нормобаричних гіпоксичних тренувань і триметилгідразінію пропіонату підвищує стійкість до гіпоксичного стресу й здійснює позитивний вплив на організм людей похилого віку. При цьому інтервальні нормобаричні гіпоксичні тренування роблять більш комплексний й більш виражений вплив на організм людини похилого віку.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що для оцінки функціональних можливостей, адаптаційних резервів, рівня здоров'я, темпу старіння та ризику розвитку патології у людей похилого віку, необхідно проводити визначення стійкості організму до гіпоксії. Слід проводити гіпоксичну пробу з моніторуванням параметрів вентиляції, гемодинаміки і газообміну. Обґрунтовано використання розроблених вікових нормативів для коректної оцінки реакції організму на гіпоксичний вплив і стійкості до гіпоксії людей похилого віку. Обґрунтовано застосування інтервальних нормобаричних гіпоксичних тренувань і препарату антигіпоксичної дії “триметилгідразінію пропіонат” для підвищення стійкості до гіпоксії і корекції гіпоксичних зрушень у людей похилого віку. Показано, що для забезпечення максимальної ефективності і безпеки при проведенні інтервальних нормобаричних гіпоксичних тренувань необхідно індивідуально підбирати рівень, що тренує, гіпоксичного впливу шляхом проведення гіпоксичної проби з контролем самопочуття і моніторування основних параметрів вентиляції, гемодинаміки й газообміну.

Впровадження результатів дослідження . Отримані дані використовуються в навчальному процесі на кафедрі терапії та геріатрії НМАПО ім. П.Л. Шупика, кафедрі ревматології та терапії НМАПО ім. П.Л. Шупика, кафедрі госпітальної терапії №1 і профпатології Дніпропетровської державної медичної академії, кафедрі нормальної фізіології медичного інституту Української асоціації народної медицини, кафедрі фармакології, нормальної та патологічної фізіології Інституту екології та медицини; впроваджені в клінічну практику в загально-терапевтичне та кардіологічне відділення Інституту геронтології АМН України, терапевтичне відділення №1 Київської міської клінічної лікарні №7, медичний центр “Авесана”, відділення бронхіальної астми Інституту фтизіатрії та пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, лабораторію функціональних методів дослідження Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України, спеціалізовану медико-санітарну частину №5 м. Славутич, поліклінічне відділення Кримської Республіканської клінічної лікарні ім. М.О. Семашко, Кримський медичний центр по обслуговуванню депортованих народів, що підтверджено актами впровадження.

За матеріалами дисертації отримані патенти “Спосіб визначення стійкості організму людини до гіпоксії” (патент України №7845), “Спосіб визначення функціонального віку організму людини” (патент України №14734), “Спосіб підвищення опорності до гіпоксії організму людини” (патент України №17698).

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обґрунтовані актуальність і необхідність проведення досліджень, сформульовані його мета та завдання. Проведений аналіз наукової літератури, патентний пошук та самостійно здійснений відбір пацієнтів. Підготовлені наукові публікації. Більшість досліджень, аналіз отриманих результатів, обробка даних, оформлення дисертаційної роботи, а також формулювання висновків і основних положень, які виносяться на захист, виконані автором самостійно.

Спільні дослідження проведені з співробітниками Інституту геронтології АМН України к.мед.н. Писаруком А.В. (фрагмент по аналізу варіабельності ритму серця), к.мед.н. Чижовою В.П. і Дужаком Г.В. (фрагмент по мікроциркуляції), Папугою М.С. (фрагмент по велоергометрії); співробітниками Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України д.б.н. Серебровською Т.В. і Беліковою М.В. (фрагмент по антиоксидантам, катехоламінам і HIF-1б); співробітниками Інституту ендокринології і обміну речовин АМН України ім. В.П. Комисаренко Івченко Л.М., Болинською Т.Ф. (фрагмент по кортизолу) і Наумчук Н.С. (фрагмент по лактату).

Автором не використовувались ідеї і розробки співавторів публікацій.

Матеріали кандидатської дисертації не використовувались при написанні докторської.

Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні та практичні положення дисертації були представлені на: міжгалузевій науково-практичній конференції “Оцінка ризику захворюваності від забруднення навколишнього середовища та впровадження нових технологій” (Київ, 2003); ІV Національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004); V Українській конференції молодих вчених, присвяченій пам'яті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса (Київ, 2004); науковій конференції молодих вчених “Актуальні проблеми старіння”, присвяченій пам'яті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса (Київ, 2005); науково-практичній конференції “Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб”, присвяченій пам'яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2005); науково-практичній конференції “Сучасна медицина обличчям до терапевтичної практики” (Харків, 2005); другому Українсько-польському симпозіумі та симпозіумі Європейського респіраторного товариства “Актуальні проблеми пульмонології: патофізіологія, діагностика, лікування” (Київ, 2005); ІV національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005); ІV Російській конференції (з міжнародною участю) “Гіпоксія: механізми, адаптація, корекція” (Москва, 2005); науковому симпозіумі “Актуальні проблеми фтизіатрії та пульмонології”, (Тернопіль, 2005); науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю “Актуальні проблеми геронтології та геріатрії”, присвяченій пам'яті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса (Київ, 2006); XVІІ з'їзді Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю (Чернівці, 2006); ІІ Всеросійській науковій конференції “Мікроциркуляція в клінічній практиці” (Москва, 2006); Hіgh Altіtude Medіcіne and Bіology, Advanced Research Workshop (Іssyk-Kul, 2006); VІІІ World Congress Іnternatіonal socіety for adaptіve medіcіne (ІSAM) (Moscow, 2006); XXІ Congress of Polіsh socіety of lung dіseases. The thіrd symposіum of Polіsh-Ukraіnіan respіratory workіng group (Opole, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Хронобіологія та хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи” (Чернівці, 2006); 66th Іnternatіonal conference “Hypoxіa іn Medіcіne” (Mіlan, Іtaly, 2006); науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю “Біологічні основи розвитку патології пізнього віку”, присвяченій пам'яті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса (Київ, 2007); XІІ міжнародному симпозіумі “Еколого-фізіологічні проблеми адаптації” (Москва, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Електронна охорона здоров'я” і науково-практичному симпозіумі “Інформаційні технології для клінічної практики”, (Харків, 2005); VІ European Congress “Healthy and actіve ageіng for all Europeans”, (Saіnt Petersburg, Russіa, 2007); міжнародній конференції “Комп'ютерна медицина-2007” (Роль інформаційних технологій в реформуванні охорони здоров'я”, (Харків, 2007); міжнародній науково-практичній конференції “Інноваційні технології в сучасній пульмонології” (ІV Українсько-польський пульмонологічний симпозіум), (Донецьк, 2007); науково-практичній конференції “Вікова поліморбідність і медикаментозна терапія” (Київ, 2007); засіданнях наукової ради сектора клінічної геронтології та геріатрії Інституту геронтології АМН України; засіданнях відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Інституту геронтології АМН України.

Апробація дисертації проведена на розширеному засіданні Вченої ради Інституту геронтології АМН України 19.10.2007 (протокол засідання № 10).

Публікації. Результати дисертації представлені у 54 публікаціях: 27 статей (десять з них одноосібно), що опубліковані у журналах, які рекомендовані ВАК України; 24 тези та 3 матеріали національних та міжнародних конгресів, з’їздів, симпозіумів, конференцій; отримано 3 патенти України.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 339 сторінках. Дисертація складається із вступу, літературного огляду, розділу “Матеріал та методи дослідження”, шістьох розділів власних спостережень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (218 кирилицею і 233 латиницею). Робота ілюстрована 61 малюнком, містить 43 таблиці.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Для рішення поставлених завдань усього було обстежено 405 практично здорових людей у віці від 20 до 80 років, які знаходилися на стаціонарному і амбулаторному обстеженні в загально-терапевтичному відділенні Інституту геронтології АМН України.

Групу практично здорових людей похилого та старечого віку складали люди 60-79 років, які за станом здоров'я відповідали віковим нормативам, розробленим в Інституті геронтології АМН України, без ознак гострих та хронічних захворювань, яки могли б впливати на досліджувані показники. В групу молодих здорових людей було включено особи 18-39 років, у яких не було скарг на стан здоров’я і при обстеженні у них не було виявлено ніяких порушень. Групу здорових людей зрілого віку складали особи 40-59 років без скарг на стан здоров’я та ознак будь-яких захворювань (табл. 1). Кожен з учасників дослідження дав письмову інформовану згоду на участь в дослідженнях.

Таблиця 1. Контингент обстежених осіб

Для визначення реакції організму на гіпоксичний вплив нами проводилися функціональні гіпоксичні проби:

1. Гіпоксична проба з постійним рівнем гіпоксії (вміст О₂ у вдихуваній газовій суміші 12%) протягом десяти хвилин. При цьому тривалість гіпоксичного впливу складала десять хвилин; тривалість як вихідного (перед гіпоксичним впливом), так і відновлювального (після гіпоксичного впливу) періодів складала п'ять хвилин. При проведенні гіпоксичної проби щохвилини моніторували SpО₂ , показники вентиляції та газообміну в легенях – хвилинний об'єм дихання (VE), частоту дихання (F), дихальний об'єм (VT)


8-09-2015, 19:08