Біологічні ритми серцево судинної системи механізми вікових змін та можливі шляхи їх корекції

ІНСТИТУТ ГЕРОНТОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ

ПИСАРУК Анатолій Васильович

УДК 612.181:577.31:612.67

БІОЛОГІЧНІ РИТМИ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ:

МЕХАНІЗМИ ВІКОВИХ ЗМІН ТА МОЖЛИВІ ШЛЯХИ

ЇХ КОРЕКЦІЇ

14.03.03 – нормальна фізіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті геронтології АМН України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, академік АМН України, чл-кор. НАН України та РАМН,

КОРКУШКО Олег Васильович, Інститут геронтології АМН України, завідувач відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

чл.-кор. АПН України,

Шевчук Віктор Григорович,

Національний медичний університет

ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри нормальної фізіології

доктор медичних наук, професор,

Березовський Вадим Якимович,

Інститут фізіології

ім. акад. О.О. Богомольця НАН України,

завідувач відділу клінічної патофізіології

доктор медичних наук,

Поляков Олександр Анатолійович,

Інститут геронтології АМН України,

завідувач лабораторії професійно-трудової

реабілітації

Захист відбудеться “26“ червня 2008 р. о 13 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.551.01 в Інституті геронтології АМН України за адресою: 04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 67.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту геронтології АМН України за адресою: м. Київ, вул. Вишгородська, 67.

Автореферат розісланий “22“ травня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Потапенко Р.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важливе значення біологічних ритмів у забезпеченні нормальної життєдіяльності організму визначило появу таких областей досліджень, як хронобіологія та хрономедицина [Халберг Ф., 1964; Ашофф Ю., 1984; Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000]. Установлено, що порушення біологічних ритмів, зокрема добових, призводять до зниження ефективності процесів життєдіяльності, зменшення розумової та фізичної працездатності, порушень сну, зниження стійкості до стресів і сприяють розвитку захворювань [Заславская P.M., 1991; Arendt J., 2000; Haimov I., 1994; Karasek M., 2004].

У ряді досліджень показано, що при старінні закономірно порушуються біологічні ритми різних систем організму, що відіграє важливу роль у розвитку вікової патології [Antoniadis E.A., 2000; Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б., 2006; Cowan M.J. et al., 1994; Naylor E., Zee P.C., 2006]. Тому вивчення механізмів вікових змін біологічних ритмів і, на цій основі, розробка методів їх корекції є актуальним завданням геронтології. Нормалізація біологічних ритмів у людей похилого віку може сповільнити процес старіння та розвиток вікової патології.

Важливе значення у забезпеченні нормальної життєдіяльності організму мають біологічні ритми серцево-судинної системи (ССС). Порушення цих ритмів можуть сприяти розвитку захворювань ССС і часто є першими ознаками патології, що розвивається [Заславская P.M., 1991; Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000; Carney R., 1995; Garcha A. et al., 1992; Otsuka K. et al., 1993]. Так установлено, що зниження потужності коливань ритму серця в діапазоні частот від 0,03 до 0,4 Гц (варіабельність ритму серця – ВРС) характерне для ІХС і дозволяє прогнозувати розвиток інфаркту міокарда [Михайлов В.М., 2000; Bigger J.T. et al., 1992; Cowan M.J. et al., 1994; Karemaker J.M., 1998]. Показано, що в процесі старіння закономірно знижується ВРС, що свідчить про порушення регуляції ССС і може сприяти розвитку серцево-судинної патології [Коркушко О.В., Шатило В.Б., 1991; Reardon M., Malik M., 1996; Schwartz J.B. et al., 1991]. Тому є актуальним вивчення механізмів вікових змін ВРС і пошук способів нормалізації регуляторних процесів в ССС.

Одним з найважливіших біологічних ритмів організму, у тому числі й ССС, є добовий (циркадіанний) ритм, що забезпечує адаптацію організму до змін геофізичних чинників протягом доби. Цей ритм є ендогенним, однак у нормі він синхронізований зі зміною дня й ночі. Порушення цієї синхронізації (десинхронізація) призводить до несприятливих змін в організмі, знижує його життєздатність, зменшує резерви адаптації. Установлено, що у людей похилого віку значно знижується амплітуда добових ритмів ССС, часто розвивається їхня десинхронізація [Myers B.L. et al, 1995; Pandi-Perumal S.R. et al., 2002; Hofman M.A. et al., 2006; Naylor E. et al., 2006]. У той же час механізми вікових змін добових ритмів не вивчені, а методи корекції цих змін не розроблені.

Відомо, що важливу роль у механізмах розвитку патології ССС відіграє вегетативна нервова система (ВНС). Так, високий симпатичний тонус викликає підвищення артеріальноготиску АТ і може призводити до розвитку ішемії міокарду у людей з коронарним атеросклерозом. Відомі добові ритми активності вегетативної нервової системи: перевага парасимпатичного тонусу вночі й симпатичного – вдень [Hartikainen J. et al., 1993; Burgess, H.J. et al, 1996]. Порушення добових ритмів вегетативної активності, зокрема зростання симпатичного тонусу в нічний час доби, призводять до інверсії добового ритму АТ і до появи нічного піку частоти епізодів ішемії міокарду хворих на ІХС [Huikuri H.V. et al., 1992; Huikuri H. et al., 1994; Lanza G.A., 1997]. У той же час, вікові зміни добових ритмів вегетативної активності практично не досліджувалися. Проте, ці зміни можуть відігравати певну роль у розвитку вікової патології.Знання механізмів вікових змін біологічних ритмів ССС дозволить глибше зрозуміти патогенез порушень регуляції АТ, розвитку ішемії міокарду та розробити ефективні методи хронотерапії захворювань ССС.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася в рамках комплексних наукових досліджень, які проводилися у відділі клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Інституту геронтології АМН України в 1996-2006 р.: «Вивчення вікових особливостей реакції ССС у відповідь на психоемоційний стресорний вплив» (шифр 00.23.96, № держреєстрації 0104U002273); «Вікові особливості біологічних ритмів кардіореспіраторної системи й можливі шляхи корекції їхніх порушень у людей літнього віку» (шифр 00.43.98, № держреєстрації 0104U002273); «Дослідження можливих геропротекторних і стрес-протекторних ефектів застосування мелатоніну в людей із прискореним типом старіння» (шифр 00.43.98, № держреєстрації 0104U002273); «Значимість вікових змін мелатонінутворюючої функції епіфіза в розвитку порушень добових ритмів серцево-судинної системи та зниження її стійкості до стресових впливів, можливість корекції цих порушень у людей літнього віку пептидним препаратом епіфіза епіталаміном» (шифр 00.43.98, № держреєстрації 0104U002273); «Механізми зниження стійкості до гіпоксії в похилому віці та підходи до її підвищення» (шифр 00.18.04, № держреєстрації 0104U002273). Автор є виконавцем зазначених наукових досліджень.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – з'ясувати механізми вікових змін біологічних ритмів ССС і розробити підходи до корекції їх порушень при старінні.

Задачі дослідження.

1. З'ясувати вікові зміни ВРС у спокої та при різних стресових навантаженнях (фізичне, психоемоційне, гіпоксичне).

2. З'ясувати зв'язок вікових змін ВРС зі змінами барорефлекторної регуляції ССС.

3. Розробити метод оцінки функціонального віку ССС за даними аналізу ВРС.

4. З'ясувати вікові зміни добових ритмів основних показників ССС.

5. Виявити зв'язок вікових змін добових ритмів ССС з енергетичним метаболізмом, вегетативною активністю, секрецією катехоламінів і мелатоніну.

6. Розробити методи оцінки функціонального віку циркадіанної системи.

7. Виявити вікові зміни ультрадіанних та інфрадіанних ритмів вегетативної регуляції ССС.

8. Розробити підходи до корекції порушень вегетативної регуляції й добових ритмів ССС у людей похилого віку.

Об'єкт дослідження: ВРС, барорефлекторна регуляція ССС; добові ритми ССС, енергетичного обміну, вегетативного тонусу, секреції катехоламінів і мелатоніну, а також ультрадіанні та інфрадіанні ритми ССС і вегетативного тонусу в практично здорових людей різного віку.

Предмет дослідження: вплив віку на ВРС, барорефлекторну регуляцію ССС, на добові, ультрадіанні, інфрадіанні ритми ССС і вегетативного тонусу, добовий ритм енергетичного обміну, секреції катехоламінів і мелатоніну; зв'язок вікових змін ВРС зі змінами барорефлекторної регуляції; зв'язок вікових змін добових ритмів ССС зі змінами циркадних ритмів енергетичного метаболізму, вегетативного тонусу, секреції катехоламінів і мелатоніну.

Методи дослідження: для з'ясування вікових змін ВРС проводилась реєстрація RR-інтервалів протягом доби. Для з'ясування вікових особливостей реакції ВРС на стрес використовувалось фізичне, психоемоційне та гіпоксичне навантаження. Для з'ясування механізмів вікових змін ВРС застосовувалась ортостатична проба, кероване дихання, введення атропіну, мезатону та пропранололу.

Для з'ясування вікових змін добових ритмів ССС та їх механізмів проводили реєстрацію ЧСС, АТ, RR-інтервалів, температури тіла, споживання кисню, концентрації в сечі катехоламінів, в крові – мелатоніну протягом доби.

Наукова новизна отриманих результатів. У дисертаційній роботі представлені нові дані, що розкривають механізми вікових змін біологічних ритмів ССС, розроблені методи корекції їх порушень у людей похилого віку. Вперше комплексно вивчені регуляторні (ВРС), добові, ультрадіанні та інфрадіанні ритми ССС і вегетативного тонусу у здорових людей різного віку.

Уперше показано, що зниження ВРС при старінні зв'язано, в основному, з віковими змінами барорефлекторної регуляції, а саме зниженням барорефлекторної чутливості. При цьому відбуваються зміни всіх ланок барорефлекторної дуги: зменшується чутливість барорецепторів судин до коливань АТ, змінюються характеристики вищих вегетативних центрів ССС і знижується чутливість синусового вузла серця до вегетативних впливів.

Показано роль вікового ослаблення барорефлекторної регуляції ССС у розвитку надмірної реакції АТ при стресових впливах на організм. Установлено, що надмірна реакція АТ на фізичне навантаження, психоемоційну напругу й гіпоксію у людей похилого віку асоціюється з вегетативним дисбалансом, який характеризується відносною перевагою симпатичних впливів на фоні вираженого ослаблення парасимпатичних і (або) барорефлекторних регуляторних механізмів. Уперше вивчена можливість корекції вегетативного дисбалансу у людей похилого віку за допомогою фізичних і гіпоксичних тренувань.

З'ясовано роль вікових змін добових ритмів вегетативної регуляції, симпатоадреналової активності та енергетичного метаболізму в порушенні добових ритмів ССС при старінні. Встановлено, що в основі вікових змін усіх вивчених добових ритмів лежить зниження мелатонінутворюючої функції епіфіза.

Встановлено, що у людей похилого віку зберігаються інфрадіанні ритми вегетативної регуляції серцево-судинної системи.

Уперше вивчена можливість корекції порушень добових ритмів за допомогою екзогенного мелатоніну та епіталаміну у людей похилого віку.

За матеріалами дисертації отримано авторське свідоцтво: «Спосіб визначення функціонального віку організму людини». Деклараційний патент на винахід № 14734. – 15.05.2006. – Бюл.№ 5.

Практичне значення одержаних результатів. За результатами проведених досліджень розроблені вікові норми стандартних показників ВРС і способи оцінки функціонального віку ССС за даними аналізу добової ВРС. Розроблено метод оцінки ефективності барорефлекторної регуляції ССС на основі математичної моделі.

Показано, що для виявлення порушень добових ритмів ССС і вегетативного тонусу в людей похилого віку доцільно використовувати добове моніторування ЕКГ і АТ з аналізом ВРС. Розроблено способи оцінки хронобіологічного віку ССС за даними аналізу добових ритмів показників ВРС.

Запропоновано методи корекції порушень вегетативного балансу в людей похилого віку за допомогою фізичних і гіпоксичних тренувань.

Запропоновано спосіб корекції порушень добових ритмів ССС у людей похилого віку за допомогою мелатоніну та епіталаміну.

Результати роботи покладені в основу виданих методичних рекомендацій «Методы анализа и возрастные нормы вариабельности ритма сердца» (Київ, 2003).

Впровадження результатів дослідження . Отримані дані використовуються в навчальному процесі на кафедрі терапії та геріатрії НМАПО ім. П.Л. Шупика, кафедрі ревматології та терапії НМАПО ім. П.Л. Шупика, кафедрі нормальної фізіології медичного інституту Української асоціації народної медицини, кафедрі фармакології з курсом нормальної фізіології Інституту екології та медицини, діабетологічному відділенні Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, впроваджені в клінічну практику в загально-терапевтичному та кардіологічному відділеннях Інституту геронтології АМН України.

За матеріалами дисертації отримано патент «Спосіб визначення функціонального віку організму людини» (патент України № 14734).

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обґрунтовані актуальність і необхідність проведення досліджень, сформульовані його мета і завдання. Проведено аналіз наукової літератури, патентний пошук та самостійно здійснено відбір пацієнтів. Підготовлено наукові публікації. Більшість досліджень, аналіз отриманих результатів, обробка даних, оформлення дисертаційної роботи, а також формулювання висновків і основних положень, які виносяться на захист, виконані автором самостійно. Автором розроблена комп'ютерна програма аналізу ВРС «КардиоБиоритм», математична модель системи барорефлекторної регуляції, формули розрахунку функціонального віку ССС та циркадіанної системи.

Спільні дослідження проведені з співробітниками Інституту геронтології АМН України д.мед.н. Ярошенко Ю.Т. (фрагмент по велоергометрії), д.мед.н. Шатило В. Б. (фрагмент по медикаментозних пробах), к.мед.н. Чеботарьовим Н.Д., к.мед.н. Асановим Е.О. (фрагмент по гіпоксичній пробі), к.мед.н. Антонюк-Щегловою І.А. (фрагмент по психоемоційній пробі).

В дисертації не використовувались ідеї й розробки співавторів публікацій.Матеріали кандидатської дисертації не використовувались при написанні докторської.

Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні та практичні положення дисертації були представлені на: Українській науковій конференції з міжнародною участю «Мікроциркуляція і її вікові зміни» (Київ, 1999); 1-й Українській науково-практичній конференції «Порушення ритму серця: вікові аспекти» (Київ, 2000); конгресі по патофізіології (Москва, 2000); III Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000); 2-й науково-практичній конференції з міжнародною участю «Прискорене старіння та шляхи його профілактики» (Одеса, 2001); VI Європейському конгресі по клінічній геронтології (Москва, 2002); II міжнародній конференції «Мікроциркуляція і її вікові зміни» (Київ, 2002 р.); міжнародній конференції «Астро-Эко» (Росія, п. Терскол, 2002); 1-й Міжнародній науковій конференції «Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці» (Київ, 2002); науковій конференції «Нове у фармакології й фармакотерапії захворювань внутрішніх органів» (Харків, 2002); XVI з'їзді Українського Фізіологічного Товариства (Вінниця, 2002); науково-практичному симпозіумі «Варіабельність сердцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення» (Харків, 2003); V-th European Congress of Gerontology (Barcelona, 2003); ІV Національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004); ІV національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005); XVІІ з'їзді Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю (Чернівці, 2006); Hіgh Altіtude Medіcіne and Bіology, Advanced Research Workshop (Іssyk-Kul, 2006); VІІІ World Congress Іnternatіonal socіety for adaptіve medіcіne (ІSAM) (Moscow, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Хронобіологія та хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи» (Чернівці, 2006); міжнародній конференції «Комп'ютерна медицина-2007. Роль інформаційних технологій у реформуванні охорони здоров'я» (Харків, 2007); засіданнях наукової ради сектора клінічної геронтології та геріатрії Інституту геронтології АМН України; засіданнях відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Інституту геронтології АМН України.

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи представлені в 1 монографії, 30 статтях (6 з них одноосібні) у наукових фахових журналах, рекомендованих ВАК України; 36 тезах та матеріалах національних та міжнародних конференцій, симпозіумів, конгресів, з'їздів; отриманий патент України (№ 14734).

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 358 сторінках. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, розділу «Матеріал та методи дослідження», п'яти розділів власних спостережень, обговорення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (100 кирилицею й 300 латиницею). Робота ілюстрована 67 рисунками, містить 50 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Контингент обстежених та методи дослідження. Для рішення поставлених завдань було обстежено 410 здорових людей у віці від 20 до 79 років, які знаходилися на стаціонарному і амбулаторному обстеженні у загально-терапевтичному та кардіологічному відділеннях Інституту геронтології АМН України. Всі обстежені люди не мали ознак гострих та хронічних захворювань будь-якої етіології і за станом здоров'я відповідали віковим нормативам, розробленим в Інституті геронтології АМН України. Контингент обстежених людей був розділений на три вікові групи: 20-39 роки – молодий, 40-59 років – зрілий, 60-79 роки – похилий вік (табл. 1).

Всі обстежувані люди одержували стандартне харчування, перебували на вільному режимі з мінімальним рівнем щоденної фізичної активності. Тривалість нічного сну становила, у середньому, вісім годин (22.30 - 6.30).

Таблиця 1

Контингент обстежених осіб

Для з'ясування вікових змін ВРС здійснювали безперервну реєстрацію ЕКГ протягом доби за допомогою холтерівського монітора «Кардиотехника 4000-АД» (фірма «Инкард», Росія). Спектральний аналіз коливань шкірного кровотоку виконаний за допомогою лазерного флоуметра «BLF 21D» (фірма «Transonic S. Inc.», США).

Для з'ясування механізмів вікових змін ВРС проводилися медикаментозні проби з атропіном, мезатоном і пропранололом, а також пасивна ортостатична проба з допомогою поворотного столу і щохвилинною реєстрацією ЧСС, АТ, ударного об’єму серця та безперервно – RR-інтервалів.

Для з'ясування вікових змін добових ритмів ССС і їх механізмів використовували реєстрацію ЧСС, АТ, RR-інтервалів протягом доби за допомогою холтерівського монітора, вимірювання температури тіла щогодини протягом доби за допомогою електронного термометра, визначення споживання кисню за допомогою автоматичного газоаналізатора «Oxicon-4» (фірма «Minhar», Нідерланди). Добові ритми продукції катехоламінів вивчали шляхом визначення їх екскреції із сечею (за допомогою рідинного хроматографа «System-360», Німеччина) о 9-й, 15-й, 21-й та 3-й годині доби. Добові ритми мелатонінутворюючої функції епіфіза вивчали шляхом визначення концентрації в крові мелатоніну (радіоімунним методом з використанням стандартних наборів фірми «DPC», США) у ті ж години.

Для відтворення стану психоемоційної стресорної напруги застосовували комп'ютерне завдання вибору (розробка автора сумісно з к.мед.н. І.А. Антонюк-Щегловою). Навантажувальні тести виконувалися на велоергометрі з реєстрацією ЧСС, АТ та RR-інтервалів.

Для визначення реакції організму на гіпоксичний вплив нами проводилася функціональна гіпоксична проба з постійним рівнем гіпоксії (12 % О₂ ) протягом 10 хвилин. При проведенні гіпоксичної проби щохвилини моніторували насичення крові киснем (SpО₂ ), показники центральної гемодинаміки – ЧСС, АТ, а також безперервно - RR-інтервали за допомогою кардіомонітора «UM-300» (фірма «ЮТАС», Україна).

Гіпоксичні тренування проводилися на апаратному комплексі «Гипотрон» (Україна), під контролем вмісту О₂ у вдихуваному повітрі. Курс тренувань складався з 10 щоденних сеансів, кожний з яких містив у собі цикли, що чергуються, 5-хвилинного дихання гіпоксичною сумішшю та 5-хвилинного дихання атмосферним повітрям (усього 3-п'ятихвилинних цикла дихання гіпоксичною сумішшю).

Фізичні тренування проводилися на рівні порогу анаеробного обміну (індивідуально для кожного) 25-30 хв. 5 разів на тиждень щодня протягом 3, 6 і 12 міс.

Мелатонін призначався по 3 мг перед сном протягом 14 днів. Епіталамін призначався 1 раз на 3 доби о 10-й годині ранку (10 мг в/м). Курс лікування складався з п'яти введень препарату.

Отримані


9-09-2015, 00:03