Роль інтерлейкіну - 1в та фібронектину у прогресуванні хронічного гломерулонефриту

Прогресування хвороби характеризується динамічним зростанням показника IL-1в і паралельним убуванням концентрації FN (табл.1).

Таблиця 1

Корелятивні взаємовідносини плазмових показників інтерлейкіну-1в і фібронектину на різних стадіях ХХН, ГН

*р < 0,05, ** визначення концентрації IL-1в проведено 26 хворим на ХХН V, ПГД, а FN - 15 пацієнтам цієї групи, *** кореляцію проведено між показниками IL-1в і FN на кожній стадії хвороби

Виключення становила ІІ стадія ХХН, при якій визначено істотне зниження величини IL-1в при одночасному збільшенні FN. Останнє можна пояснити максимальною продукцією плазмової фракції FN на початкових етапах фібропластичних процесів в нирках при зменшенні значущості запального компонента, маркером якого виступає IL-1в.

Елевація рівня IL-1в у плазмі відповідно прогресуючому погіршенню ниркової функції, а саме від I до V стадії ХХН, обумовлена формуванням поліорганної дисфункції або стану системного хронічного запалення на тлі уремічної інтоксикації. На користь цього свідчить значне збільшення концентрації IL-1в у пацієнтів з ХХН ІІІ - V стадій, в яких діагностовано анемію, захворювання ССС (ІХС, серцева недостатність) та/або органів травлення (атрофічний гастрит, гастродуоденопатія, виразкова хвороба). У хворих на ХХН ІІІ стадії з захворюваннями органів травлення вміст IL-1в становив 708,6 ± 211,9 пкг/мл, без ускладнень - 520,1 ± 175,8 пкг/мл. У пацієнтів з ХХН ІV стадії концентрація цитокіну становила: при наявності ускладнень з боку ССС - 662,0 ± 295,5 пкг/мл, з боку органів травлення - 835,0 ± 365,7 пкг/мл, без ускладнень - 456,2 ± 59,0 пкг/мл. У хворих на ХХН V стадії, які не отримували замісну ниркову терапію, рівень IL-1в найвищий у пацієнтів з поєднанням захворювань ССС та органів травлення – 1500,0 пкг/мл, у хворих з кардіоваскулярними ускладненнями він становив 1022,5 ± 351,7, з гастроінтестинальними - 547,0 ± 173,2 пкг/мл, без ускладнень - 297,2 ± 147,4 пкг/мл. У хворих на ХХН ІV і V стадій визначений зворотний кореляційний зв'язок концентрації IL-1в з величиною гемоглобіну (r = - 0,3, р < 0,05) і прямий – з показником ШОЕ (r = 0,5, р < 0,05), що може свідчити про участь цитокіну в патогенезі анемії у хворих на ХХН Vстадії. Підтвердженням останнього виступає достовірно вищий рівень IL-1в у хворих на ХХН V стадії з анемією середньої тяжкості, ніж у пацієнтів з легким ступенем анемії – 830, 4 ± 226,1 пкг/мл (р < 0,05) і 664,8 ± 232,4 пкг/мл (р < 0,05) відповідно.

Збільшення активності IL-1в у динаміці прогресування нефросклерозу також обґрунтовано його профіброгенними властивостями, що підтверджується достовірною кореляцією показника IL-1в із плазмовим рівнем FN - основним компонентом екстрацелюлярного матрикса (табл.1). Крім того, відбувається зниження кліренсу IL-1в зі сечею і пригнічення інгібіторів цього цитокіну під дією уремічних токсинів з відповідним збільшенням його плазмової концентрації.

Динамічне зниження вмісту FN у плазмі при прогресуванні ХХН, ГН (табл.1) пояснюється зміною фізико - хімічних властивостей ГБМ і участю FN у розвитку ренального фіброзу зі збільшенням ролі тканинної фракції FN, гіперпродукція якої здійснюється фібробластами in situ по мірі прогресування нефросклерозу. На ІІІ - V стадіях ХХН, ГН низький вміст FN у плазмі обумовлений збільшенням його споживання при розвитку уремічних ускладнень: при кардіоваскулярних та/або гастроінтестинальних ускладненнях концентрація FN у плазмі є вірогідно меншою, ніж за їх відсутністю. У хворих на ХХН ІІІ стадії з захворюваннями органів травлення вміст FN становив 116, 0 ± 7,7 мкг/мл, без ускладнень - 140,7 ± 18,4 мкг/мл. У пацієнтів з ХХН ІV стадії рівень медіатора становив: при ускладненнях з боку ССС - 119,5 ± 13,2 мкг/мл, з боку органів травлення - 93,0 ± 13,9 пкг/мл, без ускладнень - 131,0 ± 17,9 мкг/мл. У хворих на ХХН V стадії вміст FN при поєднанні захворювань ССС і органів травлення становив 82,0 ± 18,0 пкг/мл, при кардіоваскулярних ускладненнях - 87,5 ± 15,1, при гастроінтестинальних - 80,0 ± 22,3 мкг/мл, без ускладнень - 108,0 ± 30,8 мкг/мл.

Показники IL-1в і FN у плазмі визначаються клінічною формою ХГН
(рис.1, 2).

Рис.1 Концентрація IL-1в у плазмі хворих на ХХН, гломерулонефрит (з урахуванням клінічної форми захворювання)

Рис.2 Концентрація FN в плазмі хворих на ХХН, гломерулонефрит (з урахуванням клінічної форми захворювання)

Найменші величини IL-1в і FN виявлено при ІСС: у хворих на ХХН І стадії рівень IL-1в становив 415,2 ± 227,3 пкг/мл, FN - 116,3 ± 31,2 мкг/мл, на ІІ стадії - 53,5 ± 23,1 пкг/мл і 97,2 ± 21,0 мкг/мл відповідно. При розгляді параметрів, що традиційно вважаються маркерами гломерулярного пошкодження, при ІСС визначений вірогідний кореляційний зв'язок показника IL-1в з протеїнурією (r = 0,4, р < 0,05), з гематурією кореляція малозначуща (r = - 0,03, р > 0,05). Рівень плазмового FN зворотно корелює з цими параметрами: з величиною протеїнурії коефіцієнт Пірсена (r) відповідав - 0,4, гематурії - r = - 0,6 (р < 0,05). Посилення гематурії супроводжується зниженням плазмового вмісту FN, що можна пояснити збільшенням його витрат: при гематурії понад 50 ер. у полі зору концентрація FN становила 74,6 ± 17,7 мкг/мл, у підгрупі від 20 до 50 ер. у полі зору - 88,6 ± 13,0 мкг/мл, а при мікрогематурії (до 15 ер. у полі зору) величина FN є найвищою - 133,5 ± 10,6 мкг/мл (р<0,05).

У хворих на ХХН І та ІІ стадій, ГН з НС визначена сильна пряма кореляція плазмового рівня монокіну з величиною протеїнурії (r = 0,7, р < 0,05), що, з одного боку, обґрунтовано патогенетичною участю IL-1в в пошкодженні гломерулярної мембрани, а з іншого – висвітлює значущість протеїнурії в стимуляції синтезу цитокінів при імунозапальному процесі в нирці. Концентрація IL-1в у плазмі крові цих хворих є високою: 351,2 ± 109,3 пкг/мл – на І стадії ХХН, 251,2 ± 90,1 пкг/мл – на ІІ стадії хвороби. При масивній протеїнурії активований плазмовими білками епітеліоцит проксимальних канальців продукує прозапальні цитокіни, зокрема IL-1в, а також FN. Це підтверджено прямою залежністю між IL-1в і FN (r = 0,3, р < 0,05). Вміст FN у плазмі хворих на ХГН з НС є найвищим на обох стадіях хвороби (161,0 ± 88,6 і 219,0 ± 85,9 мкг/мл відповідно), прямо корелює з рівнем фібриногену крові (r = 0,5, р < 0,05) та величиною протеїнурії (r = 0,7 на І стадії ХХН та r = 0,4 на ІІ стадії ХХН, р < 0,05), що віддзеркалює активну участь FN у посиленні коагуляційних властивостей крові, утворенні тромбів, й, відповідно, - у патогенезі НС. Гіперфібронектинемія може бути компенсаторною реакцією організму на значні втрати білка із сечею у вигляді посиленої продукції FN гепатоцитами. Останнє обґрунтовано прямою кореляцією плазмової концентрації FN зі вмістом загального білка крові (r = 0,9, р < 0,05) і величиною АлАТ (r = 0,7, р < 0,05). Але при масивній протеїнурії, понад 20,0 г на добу, концентрація FN в плазмі є меншою - 152,0 ± 7,8 мкг/мл (р < 0,05), ніж при добовій екскреції білка від 10,0 до 20,0 г - 170,0 ± 21,5 мкг/мл (р < 0,05). Можливо, це обумовлено «зривом» компенсаторних можливостей організму щодо підтримки білкового складу крові й проникненням плазмової фракції FN через порозну ГБМ в субендотелій, що призводить до прогресування нефросклерозу.

У хворих на ХХН І і ІІ стадій, ГН зі вторинною АГ рівень IL-1в і FN є вірогідно меншим, ніж у пацієнтів з НС: на І стадії ХХН їхні показники становили 345,7 ± 88,3 пкг/мл і 118,8 ± 26,6 мкг/мл відповідно, на ІІ стадії - 226,2 ± 147,9 пкг/мл і 122,0 ± 13,9 мкг/мл. Визначена пряма кореляція рівня IL-1в з величиною гематурії (r = 0,5 і r = 0,4 відповідно, р < 0,05) і зворотна - з показниками САТ (r = - 0,4 і r = - 0,9, р < 0,05) / ДАТ (r = - 0,3 і r = - 0,8, р < 0,05). Прогресування АГ супроводжується зниженням плазмового вмісту IL-1в на всіх стадіях ХХН.Сила й спрямованість кореляційного зв’язка FN з величинами АТ при вторинній АГ залежить від стадії хвороби: вірогідний зв'язок наявний на І стадії хвороби – кореляція пряма (r = 0,6, р < 0,05) і на ІІ стадії ХХН – кореляція зворотна (r = - 0,7, р < 0,05). На ІІІ - V стадіях ХХН виявлено лише чітку тенденцію до убування концентрації FN по мірі прогресування АГ. Можливо, це обумовлено посиленням ступеня ушкодження ГБМ з відповідним збільшенням проникнення FN до інтерстиційного простору нирки. Ймовірно, IL-1в, міжклітинний медіатор у пошкодженні судинної стінки, бере участь у процесах адгезії тромбоцитів, і, контролюючи ці взаємодії, сприяє активації функціональних властивостей тромбоцитів, а зниження вмісту FN обумовлено його міжклітинними взаємодіями з активованими тромбоцитами, коли FN виконує роль міжклітинного мосту у механізмах склеювання та формування агрегатів.

Найвища концентрація IL-1в (354,0 ± 92,6 пкг/мл) і висока - FN (182,6 ± 15,9 мкг/мл) визначена у плазмі хворих на ХХН ІІ стадії, ГН, НС зі вторинною АГ. Показник IL-1в зворотно корелює з величиною протеїнурії (r = - 0,4, р < 0,05) та убуває в процесі прогресування АГ: при АГ ІІ ступеня він становив 404,6 ± 135,4 пкг/мл, при АГ ІІІ ступеня - 316,0 ± 123,0 пкг/мл. Найбільший вміст FN у плазмі визначений при протеїнурії від 10,0 до 20,0 г на добу – 199,5 ± 24,4 мкг/мл, вірогідно менший - при протеїнурії від 3,5 до 10,0 г на добу – 155,3 ± 1,4 мкг/мл (р < 0,05), а у хворого з протеїнурією 23,4 г/добу концентрація FN становила 170,0 мкг/мл. Зменшення концентрації FN у плазмі крові відбувається також по мірі прогресування АГ.

Сила корелятивних взаємовідносин IL-1в і FN з чинниками гломерулярного пошкодження (величинами протеїнурії та гематурії) убувала прямо пропорційно стадії ХХН (на ІV і V стадіях вони не є вірогідними). Можливо це пояснюється малою їхньою значущістю в прогресуванні хвороби на стадії поширеного нефросклеротичного процесу.

Важливою є взаємозалежність досліджуваних медіаторів на різних стадіях ХХН (табл.1). На стадії збереженої функції нирок IL-1в посилює проникливість гломерулярного фільтра, і FN поступово проникає в субендотелій для участі в процесах гломерулосклерозу. Відповідно, зворотна кореляція їхніх величин при ХХН І стадії пояснюється зменшенням активності імунного запалення в нирці (маркером якого є IL-1в) на фоні поступового розвитку гломерулосклерозу (показником якого виступає FN). На ІІ стадії ХХН фібропластичні процеси йдуть поруч зі ще достатньо активним імунним запаленням у функціонуючих нефронах: визначена пряма кореляція медіаторів. Відсутність вірогідної кореляції на ІІІ стадії ХХН обумовлена переходом більшості плазмової фракції FN в тканинну для участі у розвитку нефросклерозу, а значущість локального запалення є значно меншою, ніж на попередніх стадіях хвороби. Зворотна залежність IL-1в і FN на IV-V стадіях ХХН пояснюється з позиції їхньої системної дії: IL-1в є чинником системного хронічного запалення, що лежить в основі поліорганної дисфункції при уремії, а FN – білок опсонізації, який зв’язується з пошкодженими клітинами, тканинами, гемолізованими еритроцитами, тощо.

Аналіз ефективності різновидів терапії на досліджувані показники дозволив виявити, що у хворих, які отримують терапію ГКС, вміст FN у плазмі є вірогідно вищим (154,0 ± 26,9 мкг/мл), а IL-1в – достовірно меншим (338,3 ± 100,2 пкг/мл), ніж у пацієнтів, які не отримують цей вид лікування.

У 26 пацієнтів, які отримували замісну ниркову терапію методом програмного гемодіалізу, плазмова концентрація IL-1в є дуже високою (649,9 ± 92,5 пкг/мл), вміст же FN у них є критично низьким (82,9 ± 8,1 мкг/мл). Забір крові виконувався безпосередньо перед процедурою гемодіалізу.

Гіперпродукція IL-1в у цих пацієнтів пояснюється впливом складових ектракорпорального контуру кровообігу, насамперед повторюваною взаємодією імунокомпетентних клітин крові з «чужорідною» поверхнею мембрани діалізатора в процесі тривалого лікування ГД, внаслідок чого відбувається їхня постійна активація. Про це свідчать пряма кореляція рівня цитокіну зі тривалістю перебування на замісній терапії й кількістю проведених сеансів (r = 0,7, р < 0,05), динамічне його зростання в процесі лікування ПГД: середній показник IL-1в у цих хворих 2 роки тому становив 434,2 ± 33,2 пкг/мл, при теперішньому дослідженні - 854,2 ± 45,9 пкг/мл (р < 0,05). Підвищення концентрації IL-1в (718,0 ± 135,3 пкг/мл) у пацієнтів з серцево - судиннимиускладненнями (ІХС, серцева недостатність, аритмія), порівняно з хворими, які не мали цих ускладнень (501,6 ± 116,2 пкг/мл), може відбивати патогенетичний зв’язок кардіоваскулярної патології зі збільшеною експресією цитокіна. Крім того, тенденція зростання концентрації IL-1в при зменшенні величин гемоглобіну та еритроцитів крові вказує на роль монокіну в патогенезі анемії. Негативна кореляція IL-1в з показником Кt/V (r = - 0,6, р < 0,05) свідчить про те, що IL-1в може віддзеркалювати не тільки клінічний стан хворих, ускладнення субуремії, але і адекватність ПГД, напруженість процесів хронічного запалення, які посилюються при неадекватності діалізної терапії.

Низький вміст FN у крові хворих, які отримують терапію ПГД (що є вірогідно меншим, ніж в усіх інших пацієнтів та у контролі) можна пояснити його дефіцитом у результаті підвищеного споживання, дисфункцією печінки та глибоким пригніченням функції ретикулоендотеліальної системи у цих хворих, здатністю FN зв’язуватися з гепарином, який отримують пацієнти на ГД. Підтвердженням цього є значимі зворотні кореляції плазмового FN із тривалістю хвороби (r = - 0,3, р<0,05), терміном перебування на ПГД (r = - 0,4, р<0,05), Кt/V (r = - 0,5, р<0,05).

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі вирішена актуальна задача сучасної медичної науки: на підставі вивчення концентрацій прозапального цитокіну інтерлейкіну-1в і фіброгенного фактора фібронектину у плазмі вдосконалені критерії діагностики та прогнозування перебігу хронічної хвороби нирок, гломерулонефриту, показано їхню роль у прогресуванні цього захворювання.

1. У хворих на хронічну хворобу нирок, гломерулонефрит плазмова концентрація інтерлейкіну-1в є значно підвищеною і зростає в процесі прогресування хвороби. Вміст інтерлейкіну-1в є найменшим у ІІ стадії ХХН, при ізольованому сечовому синдромі, у фазі ремісії хвороби, максимальним – у пацієнтів з нефротичним синдромом зі вторинною артеріальною гіпертензією, та у хворих на ХХН V стадії, які не отримують замісну ниркову терапію.

2. Рівень інтерлейкіну-1в у плазмі крові хворих на ХХН, ГН зі збереженою ренальною функцією є маркером активності імунозапального процесу в нирках; при ХХН ІІІ - V стадій цей показник відбиває ступінь системного поліорганного ураження, ускладнень уремії.

3. Вміст фібронектину в плазмі крові хворих на ХХН, ГН підвищений, найбільше - при нефротичному синдромі. В процесі прогресування ХХН цей показник знижується, а у пацієнтів на лікуванні програмним гемодіалізом він є достовірно меншим, ніж у контрольній групі. Між величиною фібронектину у плазмі та чинниками гломерулярного ураження (артеріальною гіпертензією, протеїнурією, гематурією) встановлені корелятивні взаємозв’язки.

4. Рівень фібронектину у плазмі крові хворих на ХХН, ГН відбиває прогресування фібропластичних склерозуючих процесів.

5. Показники інтерлейкіну - 1в і фібронектину при хронічній хворобі нирок, гломерулонефриті є взаємозв’язаними, і мають оцінюватися в залежності від функціонального стану нирок: на І стадії хвороби зростання фібронектинемії на тлі зниження плазмового вмісту інтерлейкіну - 1в може бути раннім предиктором прогресування хронічного гломерулонефриту із розвитком ниркової недостатності, на II – V стадіях ХХН динамічне зростання активності інтерлейкіну - 1в і зниження вмісту фібронектину у крові свідчить про прогресування склеротичних процесів у ренальних структурах і високий ризик ускладнень ХХН.

6. У хворих на ХХН V стадії, які отримують замісну ниркову терапію програмним гемодіалізом, динамічне підвищення рівня інтерлейкіну - 1в може розглядатися як показник порушення біосумісності зі складовими екстракорпорального контуру кровообігу та чинник ризику виникнення ускладнень у цього контингенту хворих. Зменшення концентрації фібронектину в цих хворих є ознакою погіршення їхнього клінічного стану та несприятливим прогностичним показником.

Практичні рекомендації

1. Динамічне визначення показників вмісту інтерлейкіну - 1в і фібронектину у плазмі крові хворих на хронічний гломерулонефрит на всіх стадіях хронічної хвороби нирок може бути використаним в якості додаткових діагностичних та прогностичних критеріїв перебігу хвороби.

2. Визначення вмісту інтерлейкіну - 1в і фібронектину в динаміці спостереження за хворими на ХХН, ГН може бути підставою для корекції комплексу заходів ренопротекції, вторинної профілактики, пошуку ускладнень, фармакологічної корекції гомеостазу.

3. Зростання активності інтерлейкіну - 1в у


8-09-2015, 22:59