На основі отриманих даних ми виділили нову форму мігрені – імунозалежну мігрень, яка мала місце у хворих дослідної групи і була пов’язана не з первинною дисфункцією тригеміно-васкулярної системи, а з недостатністю клітинної ланки природженого імунітету і патогенетично пов’язаною з нею активною герпетичною інфекцією на тлі дисфункції кори наднирників. Ці дані узгоджуються з імунологічною класифікацією неврологічних хвороб, запропонованою професором Лісяним М.І. (2007). Ми висунули гіпотезу, що причиною розвитку тригемінальної гіперактивності у хворих дослідної групи були хронічні вогнища герпетичної інфекції на слизових оболонках верхніх дихальних шляхів внаслідок залучення гілок трійчастих нервів, що їх іннервують, у патологічний процес (прямий механізм). Крім того, у підтримання стану сенситизації трійчастих нервів, на нашу думку, робили внесок високі рівні фактору некрозу пухлини альфа у сироватці крові, які сприяли зниженню порогу збудження нервових структур (Watkins L.R., 1999), що можна розглядати як непрямий (дистанційний) механізм. Тромбоцитоз, викликаний хронічною активною герпетичною інфекцією, був, на нашу думку, ще одним фактором, що спричиняв більш тяжкий перебіг мігрені.
Узагальнивши отримані дані, ми розробили клініко-лабораторні критерії діагностики імунозалежної форми мігрені, перед застосуванням яких необхідно виключити інші можливі причини болю голови.
Основні ознаки. Клінічні симптоми:
1. Наявність в організмі вогнищ хронічного запалення, переважно верхніх дихальних шляхів, що мають тривалий анамнез (більше 10 років) і характеризуються частими (більше 5 разів на 1 рік) і затяжними (більше 14 діб) загостреннями.
2. Принаймні, один із нижче перерахованих симптомів:
а). неухильно прогресуючий перебіг мігрені;
б). резистентність до профілактичного лікування β-адреноблокаторами, антиконвульсантами і антидепресантами або розвиток виражених побічних ефектів, що унеможливлюють подальший прийом препаратів.
Лабораторні ознаки:
1. Абсолютний і/або відносний лімфоцитоз за даними загального аналізу крові, проведеного двічі з інтервалом 2-3 тижні, що поєднується з 4 ознаками:
а). лейкопенія або рівень лейкоцитів на нижній межі норми (4,0 – 4,5 х 109 /л);
б). абсолютна сегментоядерна нейтропенія або рівень сегментоядерних нейтрофілів на нижній межі норми (2,0 – 2,5 х 109 /л);
в). відносний і/або абсолютний паличкоядерний нейтрофільоз;
г) одночасна наявність імунобластів, плазматичних клітин, атипових мононуклеарів;
д) ознаки інтоксикації (токсична зернистість нейтрофілів, дистрофічні ознаки цитоплазми і/або ядра лейкоцитів)
3. Дані імунограми, отримані двічі з інтервалом 2-3 тижні (мінімум 2 ознаки):
а). зниження рівня великих гранулярних лімфоцитів більше, ніж на 20% від нижньої межі норми;
б). зниження рівня природних кілерів (CD3– CD16+ лімфоцитів) більше, ніж на 20 % від нижньої межі норми;
в). зниження фагоцитарного індексу нейтрофілів.
4. Дані кількісної полімеразної ланцюгової реакції слини, отримані двічі з інтервалом 2-3 тижні (1 із 3-х варіантів):
1. високий рівень ДНК HНV6 (більше 660 копій в пробі);
2. високий рівень ДНК EBV (більше 440 копій в пробі);
3. мікст-форма (ДНК HНV6 [більше 660 копій] + ДНК EBV [більше 330 копій]).
Додаткова ознака: ефективність імунотропної профілактичної терапії за запропонованою нами схемою.
При вивченні клініко-лабораторних даних хворих дослідної групи встановлено, що за наявності 4-х основних клініко-лабораторних критеріїв діагноз імунозалежної форми мігрені можна виставити з вірогідністю у 87 %.
Лікування імунозалежної форми мігрені має проводитися із застосуванням імунотропних засобів, які сприяють нормалізації рівнів великих гранулярних лімфоцитів, природних кілерів, нейтрофілів і їх фагоцитарної активності, які використовувати на тлі проведення ентеросорбції. У якості противірусних засобів рекомендовано застосовувати препарати специфічних імуноглобулінів з підвищеним вмістом антитіл за запропонованою нами методикою.
ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі щодо оптимізації профілактичного лікування тяжкої мігрені без аури з використанням імунотропної терапії на підставі вивчення імунного статусу та активних форм герпетичних інфекцій за допомогою сучасних методів лабораторної діагностики, що дозволило сформулювати такі висновки:
1. У 91,6 % хворих на тяжку мігрень без аури при дослідженні слини верифіковані активні форми герпетичних інфекцій: вірус герпесу 6 типу виявлений у 43 (71,6 %), Епштейна-Барр вірус – у 24 (44,1 %), вірус простого герпесу І типу – у 6 (10 %), цитомегаловірус – у 8 (7 %) хворих. При цьому вірус герпесу 6 типу діагностований вірогідно частіше і у вірогідно вищій кількості, ніж інші герпетичні віруси, що дозволяє говорити про його специфічну роль при мігрені.
2. У 84 % хворих на тяжку мігрень без аури герпетичні інфекції проявлялися клінічно у вигляді осередків запалення верхніх дихальних шляхів, які характеризувалися тривалим анамнезом (більше 10 років), частими (більше 5 разів на 1 рік) і затяжними (більше 14 діб) загостреннями.
3. У хворих на мігрень без аури в період між нападами встановлено зниження середнього рівня великих гранулярних лімфоцитів на 44 % і природних кілерів (CD3– CD16+ лімфоцитів) на 33 %, а також високу питому вагу лейко- (34 %), нейтропеній (35 %), знижених рівнів фагоцитарного індексу нейтрофілів (30 %), що свідчило про недостатність клітинної ланки природженого імунітету.
4. У 65 % хворих на мігрень без аури в період між нападами відзначено високі рівні sIgA у слині, що перевищували верхню межу норми принаймні на 20 %, що свідчило про активацію гуморальної ланки місцевого природженого імунітету.
5. Середній вміст фактору некрозу пухлини альфа в крові у хворих на мігрень без аури в період між нападами був дуже високим і в 8 разів перевищував верхню межу норми, що свідчило про наявність синдрому системної запальної відповіді, а середній вміст даного цитокіну в слині – помірно підвищеним, що вказувало на активний місцевий запальний процес.
6. За результатами дослідження сироваткового вмісту кортизолуу 70,3 % хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами було діагностовано дисфункцію кори наднирників, яка проявлялася у вигляді надмірно низьких (48,1 %) або високих (22,2 %) рівнів гормону.
7. В результаті аналізу отриманих даних обґрунтовано зв’язок між герпетичною інфекцією, імунними порушеннями, дисфункцією кори наднирників і нападами болю голови у хворих дослідної групи, на підставі чого висловлено припущення щодо етіологічної ролі хронічних вогнищ герпетичної інфекції верхніх дихальних шляхів у розвитку тригемінальної гіперактивності, а також виділена і описана імунозалежна форма мігрені без аури, розроблені її діагностичні критерії і принципи лікування.
8. Розроблена і апробована схема імунотропної профілактичної терапії хворих на тяжку мігрень без аури, яка включала специфічні протигерпетичні імуноглобуліни, “Поліоксидоній” і “Гропринозин”, була ефективною щодо пригнічення активності герпетичних вірусів, корекції імунних розладів і вторинної профілактики мігрені, забезпечуючи вірогідне і стійке зменшення середньої частоти в 2,8 рази і тривалості нападів хвороби в 2,1 рази, а також - вірогідне зниження середньої інтенсивності болю голови під час пароксизмів за перше півріччя після лікування.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Хворим на тяжку мігрень без аури у разі неефективності специфічних профілактичних препаратів або їх незадовільній переносимості рекомендовано проводити клініко-лабораторне обстеження із використанням кількісної полімеразної ланцюгової реакції на предмет наявності вогнищ хронічної герпетичної інфекції верхніх дихальних шляхів, викликаних вірусом герпесу 6 типу та Епштейна-Барр вірусом.
2. В комплекс лабораторних досліджень хворим на тяжку мігрень без аури рекомендовано включити визначення показників лейкограми, рівня великих гранулярних лімфоцитів і/або CD3– CD16+ лімфоцитів (природних кілерів), а також – фагоцитарного індексу нейтрофілів.
3. Рекомендовано розширити перелік спеціалістів, які мають брати участь у консультативній допомозі хворим на тяжку мігрень без аури, за рахунок залучення консультації клінічного імунолога.
4. В комплекс засобів для медикаментозної профілактики тяжкої мігрені без аури рекомендовано включити противірусні й імунотропні препарати, які призначати у разі підтвердженої імунозалежної форми хвороби і підбирати згідно з профілем імунних порушень і активністю наявної герпетичної інфекції.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Казмірчук В. Є. Новий погляд на етіологію та патогенез мігрені (роль герпетичної інфекції) / В. Є. Казмірчук, Д. В Мальцев. // Ліки України. – 2007. – № 110. – С. 53–59. (Автор провів клінічне обстеження і відбір хворих, статистичну обробку матеріалу, аналіз результатів дослідження).
2. Мальцев Д. В. Новий підхід до профілактичного лікування мігрені / Д. В. Мальцев, В. Є. Казмірчук // Ліки України. – 2007. – № 114. – С. 45–49. (Автор забезпечив відбір хворих, статистичну обробку матеріалу, аналіз результатів, формулювання висновків).
3. Мальцев Д. В. Нові аспекти патогенезу мігрені / Д. В. Мальцев, Т. В Войтюк., О. І. Сидоренко, Л. І. Ковальчук // Імунологія та алергологія. – 2007. – № 4. – С. 28–31. (Автор проводив відбір хворих, статистичну обробку матеріалу, інтерпретацію результатів дослідження, формулювання висновків).
4. Мальцев Д. В. Верифікація і лікування герпесвірусної інфекції у жінок, хворих на мігрень без аури / Д. В. Мальцев // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. – 2007. – № 1 (12). – С. 86–90.
5. Казмірчук В. Є. Імунозалежна мігрень / В. Є. Казмірчук, Д. В. Мальцев // Український неврологічний журнал. – 2008. – № 2. – С. 17–27. (Автор провів відбір хворих, статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, формулювання висновків).
6. Пат. 24722 Україна, МПК А61К 39/00, А61Р 37/02 Спосіб профілактичного лікування простої мігрені / Казмірчук В.Є., Мальцев Д.В.; заявник і патентовласник Нац. мед. ун-т імені О.О. Богомольця. - № u200702644 ; заявл. 13.03.07 ; опубл. 10.07.07, Бюл. № 10. (Автор розробив схему лікування, проводив терапію, брав участь в аналізі результатів лікування).
7. Мальцев Д. В. Клінічні випадки мігрені як прояву імунного дефекту / Д. В. Мальцев, В. Є. Казмірчук // III Українська науково-практична конференція з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації, 22-23 квіт. 2006 р. : тези доповідей. – Імунологія та алергологія. – 2006. – № 2. – С. 107. (Автор брав участь в аналізі результатів дослідження, літературному оформлення тез).
8. Казмірчук В. Є. Оцінка імунного статусу та верифікація активної герпетичної інфекції у хворих на просту мігрень / В. Є. Казмірчук, Д. В. Мальцев // IX Українська науково-практична конференція з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації, 25-26 квіт. 2007 р. : тези доповідей. – Імунологія та алергологія. – 2007. – № 2. – С. 86–87. (Автор брав участь в аналізі результатів дослідження, літературному оформлення тез).
9. Мальцев Д. В. Мігрень і герпесвірусна інфекція / Д. В. Мальцев, В. Є. Казмірчук // Сучасні здобутки клінічної імунології та алергології : ІІ Національний конгрес з клінічної імунології та алергології, 19-21 лист. 2007 р. : тези доповідей. – Імунологія та алергологія. – 2007. – № 3. – С. 85. (Автор брав участь в аналізі результатів дослідження, літературному оформлення тез).
10. Казмирчук В. Е. Новые аспекты патогенеза мигрени / В. Е. Казмирчук, Д. В. Мальцев // ХІІ международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, 5-9 дек. 2007 г. : тезисы докл. – Аллергология и иммунология. – 2007. – Т. 8., № 3. – С. 314–315. (Автор брав участь в аналізі результатів дослідження, літературному оформлення тез).
АНОТАЦІЯ
Мальцев Д.В. Імунний статус хворих на просту мігрень і роль герпетичної інфекції у патогенезі хвороби. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.08. – Імунологія та алергологія. - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ, 2008.
У дослідженні брали участь 60 жінок віком від 19 до 45 років, що страждали на тяжку мігрень без аури. У 91,6 % випадків етіологічними чинниками наявних вогнищ інфекції верхніх дихальних шляхів були віруси герпетичної групи, насамперед, HНV6 (71,6 %) і EBV (44,1 %). При дослідженні імунограми виявлено ознаки недостатності клітинної ланки природженого імунітету (низькі рівні великих гранулярних лімфоцитів і CD3– CD16+ клітин). На основі отриманих даних вперше виділена і описана імунозалежна форма вторинної мігрені, розроблені критерії її діагностики і принципи лікування. Висловлена гіпотеза щодо розвитку тригемінальної гіперактивності у хворих дослідної групи під впливом вогнищ хронічної інфекції на слизових оболонках верхніх дихальних шляхів за рахунок залучення у патологічних процес закінчень трійчастих нервів, які їх іннервують. Була апробована схема імунотропної терапії хворих дослідної групи із застосуванням специфічних протигерпетичних імуноглобулінів, “Гропринозину” і “Поліоксидонію”, за рахунок якої вдалося зменшення інтенсивності головного болю під час нападу, зниженні частоти пароксизмів в 2,8 разів і їх тривалості в 2,1 рази (термін спостереження 6 місяців).
Ключові слова: мігрень, герпетичні віруси, імунітет.
АННОТАЦИЯ
Мальцев Д.В. Иммунный статус больных простой мигренью и роль герпетической инфекции в патогенезе болезни. – Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук за специальностью 14.03.08. – Иммунология и аллергология. - Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев, 2008.
В исследовании принимали участие 60 женщин возрастом от 19 до 45 лет, страдающие тяжелой мигренью без ауры, резистентной к специфической профилактической терапии.
В результате клинического обследования установлен высокий удельный вес различных очагов хронической инфекции, прежде всего, - на слизистых оболочках верхних дыхательных путей. В 91,6 % случаев этиологическими факторами очагов инфекции верхних дыхательных путей были вирусы герпетической группы, прежде всего, - HНV6 (71,6 %) и EBV (44,1 %). При этом HНV6 у больных тяжёлой мигренью без ауры встречался не только достоверно чаще, но и в достоверно более высоком количестве (Х ± m = 1074,7 ± 73,2 вирусных частиц в пробе), чем другие вирусы семейства герпеса (р < 0,05).
В общем анализе крови больных тяжёлой мигренью без ауры отмечен большой удельный вес лейкопений (34 %) и сегментоядерных нейтропений (35 %). У подавляющего большинства этих больных отмечался стойкий абсолютный лимфоцитоз (53 %), причем у 25% из них – даже на фоне лейкопении. Средний уровень нейтрофилов у пациентов исследуемой группы был достоверно более низким (Х ± m = 2,68 ± 0,140 х 109 /л), а лимфоцитов (Х ± m = 2,44 ± 0,112 х 109 /л) – достоверно более высоким, нежели в контрольной группе (р < 0,001).
В результате анализа иммунологических исследований установлена недостаточность больших гранулярных лимфоцитов (М = 0,14 х 109 /л, d5 = 0,035 х 109 /л и d95 = 0,54 х 109 /л) и естественных киллеров (CD3– CD16+ лимфоцитов), средний уровень которых был низким (Х ± m = 0,20 ± 0,03 х 109 /л) и достоверно ниже, нежели у здоровых женщин (Х ± m = 0,35 ± 0,02 х 109 /л) (р < 0,001). Кроме того, отмечена недостаточность фагоцитарной активности нейтрофилов на основании изучения уровня фагоцитарного индекса. Средний уровень иммунорегуляторного индекса у больных мигренью без ауры был достоверно ниже, нежели у здоровых женщин (р < 0,05), в связи с достоверно более высоким средним уровнем CD3+ CD8+ лимфоцитов (р < 0,05), что свидетельствовало о наличии дисфункции иммунной системы.
Средний уровень цитокина фактора некроза опухоли альфа в крови больных исследуемой группы был чрезвычайно высоким и в 8 раз превышал верхнюю границу нормы, что указывало на наличие синдрома системного воспалительного ответа. Средний уровень sIgA слюны у больных мигренью без ауры был высоким (Х ± m = 357,4 ± 3,9 мкг/мл) и достоверно более высоким, нежели у здоровых женщин контрольной группы (р < 0,05), что указывало на активацию гуморального звена врождённого иммунитета верхних дыхательных путей. Кроме этого, у большинства больных исследуемой группы (78 %) при исследовании сывороточных уровней иммуноглобулинов разных классов отмечались лабораторные признаки дисиммуногобулинемии.
На основании полученных клинико-лабораторных данных обоснована связь между активной герпетической инфекцией, иммунными нарушениями и приступами головной боли у обследованных больных тяжёлой мигренью без ауры, в результате чего выделена и описана иммунозависимая форма мигрени, разработаны клинико-лабораторные критерии её диагностики и сформулированы принципы лечения.
Высказана гипотеза о развитии тригеминальной гиперактивности у больных исследуемой группы под влиянием очагов хронической герпетической инфекции на слизистых оболочках верхних дыхательных путей за счёт вовлечения в патологический процесс окончаний тройничных нервов, которые их иннервируют.
Разработана и апробирована оригинальная схема иммунотропной терапии больных с применением специфических противогерпетических иммуноглобулинов, “Гропринозина” и “Полиоксидония”, за счет которой удалось улучшить показатели лейко- и иммунограммы (среднего уровня лейкоцитов на 12 %, нейтрофилов на 16 %, больших гранулярных лимфоцитов на 28 %, фагоцитарного индекса на 15 %), достичь угнетения репродукции вирусов семейства герпеса и модифицировать течение мигрени за счет уменьшения интенсивности головной боли во время приступа, снижения частоты пароксизмов в 2,8 раза и их продолжительности
8-09-2015, 22:12