МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ВЛАСЕНКО АНДРІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ
УДК 616.379-008.64-06:616.36-002.43
ВПЛИВ ЖИРОВОЇ ДИСТРОФІЇ ПЕЧІНКИ НА ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ
14.01.02 – внутрішні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків – 2008
Дисертацією є рукопис
Роботу виконано в Харківському національному медичному університеті МОЗ України.
Науковий керівник:
Заслужений діяч науки і техніки України,
доктор медичних наук, професор
ХВОРОСТІНКА ВОЛОДИМИР МИКОЛАЙОВИЧ,
Харківський національний медичний університет МОЗ України,
завідувач кафедри факультетської терапії
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор
СЕМИДОЦЬКА ЖАННА ДМИТРІВНА ,
Харківський національний медичний університет МОЗ України,
завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 2;
доктор медичних наук, професор
ФАДЄЄНКО ГАЛИНА ДМИТРІВНА ,
ДУ „Інститут терапії АМН України ім. акад. Л.Т. Малої”, м. Харків,
заступник директора з наукової роботи.
Захист відбудеться “14” березня 2008 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).
З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Харківського національного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).
Автореферат розісланий “12” лютого 2008 р.
Учений секретар
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04,
доктор медичних наук, доцент Фролова Т.В.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. За останні роки встановлено, що ЦД є складовою „метаболічного синдрому” (Хухліна О.С., 2005), основною патогенетичною ланкою якого є інсулінорезистентність (JamesO.F.W., 2001). При ЦД відбувається ураження печінки з розвитком „діабетичної гепатопатії”, яка зустрічається у 24 – 88 % хворих та включає діабетичну гепатомегалію, жирову дистрофію печінки (ЖДП) та хронічний реактивний гепатит (Хадипаш Л.А. и соавт., 2001; Соломенцева Т.А., 2004; Хухліна О.С., 2004).
Встановлено, що неалкогольні стеатогепатити зустрічаються у 60 – 80 % надмірно повних людей, а також у жінок з патологічним ожирінням та ЦД (Буеверов А.О., Маевская М.В., 2003). Чинниками ризику щодо формування ЖДП є тривалість хвороби, висока потреба в інсуліні, поліорганний характер ускладнень і тяжкий перебіг ЦД (Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю., 2004).
Незважаючи на більш ніж двадцятирічний період вивчення неалкогольного стеатогепатиту, питання етіопатогенезу, клініки та лікування цієї хвороби залишаються до кінця невирішеними (Фадеенко Г.Д., Кравченко Н.А., 2006). Викликає науковий інтерес вивчення змін показників ліпідного обміну залежно від ступеня інсулінорезистентності, тривалості захворювання, типу ЦД з наявністю пізніх ускладнень; визначення кореляційного впливу суми жовчних кислот на показники ферментного, пігментного обмінів та на показники холеретичної функції печінки; вивчення змін балансу гомоцистеїну в сироватці крові у хворих на ЦД та ЖДП.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами . Дисертація виконана у межах наукової програми Харківського національного медичного університету і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри факультетської терапії „Патогенетичні і терапевтичні аспекти захворювань гепатобіліарної системи при цукровому діабеті” (№ держреєстрації 0102U001867). Автор провів ретельне дослідження порушень вуглеводного, білкового, пігментного, ферментного та ліпідного обмінів, розладів холесекреторної функції печінки та вмісту гомоцистеїну в сироватці крові із застосуванням УЗД органів черевної порожнини та морфологічним дослідженням біопсійного матеріалу печінки.
Мета і задачі дослідження: визначення основних патогенетичних механізмів розвитку та прогресування жирової дистрофії печінки, її вплив на особливості перебігу цукрового діабету, на підставі чого визначити основні її діагностичні критерії та визначити схеми коригуючої терапії.
Для виконання поставленої мети були розроблені такі задачі :
1. Встановити основні клініко-діагностичні критерії, які відображають вплив жирової дистрофії печінки на перебіг цукрового діабету.
2. Дослідити особливості компенсації обміну вуглеводів у хворих на цукровий діабет, жирову дистрофію печінки та цукровий діабет у поєднанні із жировою дистрофією печінки, а також вплив ступеня інсулінорезистентності на розвиток та прогресування жирової дистрофії печінки.
3. Встановити роль порушень білкового, ферментного, пігментного обмінів у хворих на цукровий діабет, жирову дистрофію печінки та при їх поєднанні.
4. Визначити стан фізико-хімічних, біохімічних властивостей жовчі та холесекреторної функції печінки у хворих на цукровий діабет, жирову дистрофію печінки та при їх поєднанні.
5. Встановити роль порушень ліпідного обміну, перекисного окислення ліпідів та системи антиоксидантного захисту в механізмах розвитку та прогресування жирової дистрофії печінки залежно від ступеня інсулінорезистентності у хворих на цукровий діабет, жирову дистрофію печінки та при їх поєднанні.
6. Вивчити зміни балансу гомоцистеїну у хворих на цукровий діабет, жирову дистрофію печінки та при їх поєднанні.
7. Дослідити закономірності процесів структурно-морфологічних порушень гепатоцитів у хворих на цукровий діабет, жирову дистрофію печінки та при їх поєднанні.
8. Вивчити ефективність застосування тіотриазоліну, урсохолу та еспа-ліпону в комбінації із традиційними схемами лікування у хворих на цукровий діабет, жирову дистрофію печінки та при їх поєднанні.
9. На підставі отриманих даних розробити програми диференційованого лікування хворих на цукровий діабет, жирову дистрофію печінки та при їх поєднанні.
Об'єкт дослідження : цукровий діабет, жирова дистрофія печінки та їх поєднання.
Предмет дослідження : клініко-патогенетичні особливості перебігу, вуглеводний, білковий, пігментний, ферментний, ліпідний обміни, холесекреторна функція печінки, вміст у сироватці крові гомоцистеїну, ехографія органів черевної порожнини, морфологічне дослідження біоптатів; вплив еспа-ліпону, урсохолу, тіотриазоліну в комбінації із традиційними схемами терапії на перебіг ЦД, ЖДП та при їх поєднанні.
Методи дослідження : клініко-лабораторні, біохімічні, імуноферментні, інструментальні, морфометричні та статистичні методи.
Наукова новизна отриманих результатів . Встановлено, що жирова дистрофія печінки частіше виявлялася у хворих на ЦД 2 типу з підвищеною масою тіла (22 / 16 %) та проявлялася в них диспепсичним (10 / 45 %), больовим (12 / 54 %), астенічним (20 / 91 %), гепатомегалічним (13 / 59 %) синдромами, зростаючою хронічною гіперглікемією, високим рівнем глікозильованого гемоглобіну (> 11,1 %), збільшенням ступеня інсулінорезистентності.
Встановлено, що наявність ЖДП у хворих на ЦД 1 та 2 типів нерідко супроводжувалася порушенням білкового обміну з наявністю диспротеїнемії, розвитком синдрому білково-енергетичної недостатності, підвищенням активності індикаторних ферментів (АСТ, АЛТ) та формуванням синдрому цитолізу, а також розвитком гіпербілірубінемії з наявністю синдрому холестазу. Збільшення концентрації гомоцистеїну в сироватці крові спричинило синдром інтоксикації та метаболічні порушення, які могли бути пов'язані з формуванням стеатогепатозу, а це негативно впливало на перебіг ЦД.
Доведено, що наявність ЖДП у хворих на ЦД 1 та 2 типів перебігала з порушенням жовчоутворюючої функції печінки. Це проявлялося у змінах біохімічних властивостей жовчі з вірогідним зниженням рівня білірубіну, холестерину, жовчних кислот, достовірним підвищенням СРП та сіалових кислот у печінковій жовчі; при цьому порушувалася холеретична функція печінки з підвищенням рівня вільних, кон'югованих та суми жовчних кислот у сироватці крові, які можуть бути маркерами розвитку стеатогепатозу.
Виявлено, що ЦД 1 та 2 типів, ЖДП та їх поєднання у хворих з нормальною та підвищеною масою тіла перебігають із розвитком дисліпідемії та різною кількістю атерогенних типів гіперліпідемії, а також супроводжуються порушенням стану перекисного окислення ліпідів і системи протиоксидантного захисту, що переважають при супутньому ожирінні та негативно впливають на метаболічний стан і перебіг захворювань.
Проведене гістопатологічне дослідження біоптатів печінки у 15 обстежених хворих на ЦД 1 та 2 типів у поєднанні з ЖДП дозволило встановити особливості структурно-морфологічних змін печінки (стеатозу, запалення, фіброзу) залежно від нозологічних форм, типу стеатозу, ступеня гістологічної активності та проявлення фіброзу.
Встановлений позитивний кореляційний вплив НbA1c на ЗХС (r= +0,86 – +0,88), ТГ (r= +0,87), ХС ЛПНЩ (r= +0,85 – +0,83), ХС ЛПДНЩ (r= +0,87 – +0,72) та інші біохімічні критерії, що переважають у хворих на ЦД 1 та 2 типів у поєднанні з ЖДП та підтверджують ключову роль інсулінорезистентності у патогенезі стеатозу та стеатогепатозу.
Доведений позитивний вплив запропонованих терапевтичних схем на функціональний стан гепато-біліарної системи у хворих на ЦД, ЖДП та ЦД у поєднанні із ЖДП.
Встановлено, що терапевтичні комплекси „урсохол – еспа-ліпон” у комбінації з традиційними схемами у хворих на ЦД 1 і 2 типів із ЖДП і нормальною масою тіла та „тіотриазолін – еспа-ліпон” з традиційними лікувальними схемами у хворих на ЦД 2 типу в поєднанні із ЖДП та підвищеною масою тіла надають виражений коригуючий ефект.
Практичне значення отриманих результатів . Отримані результати розширюють уявлення про баланс гомоцистеїну в сироватці крові, зміни показників вуглеводного, білкового, ферментного, пігментного, ліпідного обмінів, холеретичної функції печінки, розкривають їх роль у патогенезі захворювання та обґрунтовують необхідність вивчення їх вмісту при стеатогепатиті у хворих на ЦД, ЖДП та ЦД у поєднанні із ЖДП з метою удосконалення діагностики ЖДП.
Виявлений взаємозв'язок між активністю патологічного процесу в печінці та рівнем інсулінорезистентності, що дозволяє розглядати ці процеси як патогенетичні чинники у хворих на ЦД, ЖДП та ЦД у поєднанні з ЖДП.
Виявлений підвищений рівень гомоцистеїну у хворих на ЦД, ЖДП та у хворих на ЦД у поєднанні із ЖДП дає підстави розглядати цей показник (амінокислоту) як маркер пізніх ускладнень цукрового діабету.
Результати проведеного дослідження свідчать про позитивний вплив терапевтичних комплексів (еспа-ліпон – урсохол та еспа-ліпон – тіотриазолін) на функціональний стан гепато-біліарної системи при ЖДП у хворих на ЦД. Усунення загального процесу в печінці сприяє досягненню стійкого метаболічного контролю у хворих на ЦД, ЖДП та ЦД у поєднанні із ЖДП.
Впровадження результатів дослідження . Результати роботи впроваджено у клінічну практику гастроентерологічних, ендокринологічних та терапевтичних відділень Харківської обласної клінічної лікарні, Близнюківської, Дергачівської, Красноградської, Ізюмської, Нововодолазької Лозівської, Золочівської і Мерефянської центральних районних лікарень Харківської області, в педагогічний процес кафедр терапевтичного профілю ХНМУ.
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно виконував підбір і обстеження тематичних хворих за допомогою клініко-лабораторних та інструментальних методів дослідження; самостійно проводив біохімічні та імуноферментні дослідження крові тематичних хворих; брав активну участь у здійсненні ультразвукового дослідження, багатомоментного дуоденального зондування, пункційної біопсії печінки у деяких обстежених хворих; проводив первинну медичну документацію тематичних хворих, статистичний аналіз результатів дослідження; сформулював висновки і практичні рекомендації, виконав літературне оформлення результатів роботи.
Апробація роботи . Матеріали дисертації обговорені на республіканських, обласних, міських конференціях, зокрема науково-практичній конференції „Щорічні терапевтичні читання: роль медичної науки в рішенні проблем внутрішніх хвороб” (Харків, 2007).
Публікації . Основні положення дисертації викладені у 5 наукових працях, з них 4 (3 – одноосібно) у виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 – у матеріалах з'їздів і конференцій.
Структура та обсяг дисертації . Дисертація викладена українською мовою на 177 сторінках основного тексту. Складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій. Дисертація ілюстрована 18 таблицями (19 сторінок) та 29 рисунками (17 сторінок). Список використаної літератури включає 317 джерел, з них 143 кирилицею та 174 латиницею, що складає 31 сторінку.
Основний зміст роботи
Матеріали і методи дослідження . Відповідно до поставлених задач було обстежено 137 хворих на ЦД, ЖДП та при їх поєднанні, що перебували на лікуванні в ендокринологічному та гастроентерологічному відділеннях Обласної клінічної лікарні м. Харкова, які є клінічною базою кафедри факультетської терапії ХДМУ.
Під час діагностування було використано класифікацію МКХ-10 (1999 р.). Відповідно до класифікації ЦД (ВООЗ, 1985, 1999), усі хворі були розділені на групи. Першу групу склали хворі на цукровий діабет 1-го типу без жирової дистрофії печінки (ЦД 1 типу) – 22 (16 %) особи; другу групу – хворі на цукровий діабет 2-го типу без жирової дистрофії печінки (ЦД 2 типу) – 18 (13,1 %) осіб; третю – хворі з жировою дистрофією печінки без цукрового діабету (ЖДП) – 20 (14,6 %) осіб; четверту – хворі на цукровий діабет 1-го типу і з жировою дистрофією печінки та з нормальною масою тіла (ЦД 1 типу і ЖДП із N м. тіла) – 34 (25 %) особи; п'яту – хворі на цукровий діабет 2-го типу і з жировою дистрофією печінки та нормальною масою тіла (ЦД 2 типу і ЖДП із N м. тіла) – 21 (15,3 %) пацієнт, шосту – хворі на цукровий діабет 2-го типу і з жировою дистрофією печінки та підвищеною масою тіла (ЦД 2 типу і ЖДП із підв. м. тіла) – 22 (16 %) особи.
Розподіл хворих за статтю і віком проводився відповідно до Міжнародної класифікації вікових періодів.
Клініка захворювання характеризувалася наявністю астенічного, абдомінально-больового, диспепсичного та гепатомегалічного синдромів, які мали різноманітний ступінь у різних групах обстежених хворих.
Для визначення стану вуглеводного обміну, верифікації діагнозу "цукровий діабет" проводилося дослідження рівня глюкози сироватки крові натще і після навантаження, амплітуди добових коливань глюкози сироватки крові. Глюкозу сироватки крові визначали глюкозооксидазним методом Хагедорна-Йенсона. Для моніторингу вуглеводного обміну використовували також наступні показники: ГКН – середньодобовий вміст глюкози натще,. ГКП – середня постпрандіальна глікемія; ГКА – середня амплітуда коливань глікемії протягом доби.
Як найінформативніший метод довгострокового глікемічного контролю використовували визначення глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) за допомогою набору “Діабет-тест”.
З метою діагностики мікроальбумінурії в сечі використовували імуноферментний метод визначення “Micral-Test” фірми “Boehringer Mannheim” (Австрія).
Для верифікації діагнозу стеатогепатозу і стеатогепатиту, визначення функціонального стану печінки використовували комплекс клініко-лабораторних, біохімічних та інструментальних методів дослідження.
Для визначення біохімічних властивостей жовчі, одержаної при багатомоментному дуоденальному зондуванні з наступним визначенням білірубіна в жовчі застосовували метод Йендрашика-Гроффа. Визначення вмісту холестерину в жовчі проводилося за допомогою реакції Лібермана-Бурхарда (метод Ілька). Суму жовчних кислот визначали методом Рейнхольда і Вільсона, що ґрунтується на реакції Петтенкофера.
Спектр жовчних кислот у жовчі визначали фотометричним методом за В.П. Мірошниченко.
Як показник запального процесу в жовчі визначали вміст С-реактивного протеїну за допомогою реакції преципітації в капілярах між зразком порції жовчі хворого й антисироваткою. Інтенсивність реакції оцінювалася за висотою стовпчика преципітації через 20 годин – висота стовпчика преципітату заввишки 11 мм оцінювалася як позитивна.
Вміст сіалових кислот у жовчі визначали за допомогою модифікації тіобарбітуратового методу: спектрофотометрично вимірювали пофарбовані продукти конденсації тіобарбітурової кислоти з формілпіруватом, що утворюється внаслідок дії йодної кислоти на талові кислоти.
Для визначення загального рівня білка в сироватці крові використовували колориметричний біуретовий метод.
Для дослідження білкових фракцій у сироватці крові застосовувався спосіб фракціонування з використанням електрофорезного поділу білків.
Для дослідження стану пігментного обміну використовувався метод Йендрашика, Клеггорна і Гроффа, що дає можливість фракційного визначення вмісту білірубіна.
Амінотрансферази (АСТ, АЛТ) сироватки крові визначали колориметричним методом Райтмана і Френкеля.
Для визначення ГГТП використовувалася уніфікована методика, розроблена в Українському НДІ гастроентерології (м. Дніпропетровськ) за допомогою стандартного набору реактивів.
Лужну фосфатазу в сироватці крові визначали колориметричним методом ферментативного гідролізу фенілфосфату зі звільненням неорганічного фосфору за Боданські.
Для визначення стану ліпідного обміну розглядався рівень загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛПВЩ), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХСЛПНЩ), холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХСЛПДНЩ). Це здійснювалося ензиматичним методом за допомогою біохімічного аналізатора Statfax 1904 plus і тест-наборів фірми Bio Meriex (Франція). Для визначення тригліцеридів (ТГ) використовували тест-систему Sentinel (Італія).
Стан ПОЛ оцінювали за вмістом малонового діальдегіду (МДА) у сироватці крові та мембранах еритроцитів відповідно до методики Гончаренко М.С., Латинової А.М.
МДА визначали в реакції з тіобарбітуровою кислотою (ТБК). ТБК-активні продукти визначали в плазмі крові за методом Jagi у модифікації M. Ishihara. На підставі цього методу визначали МДА в мембранах еритроцитів.
Стан антиоксидантного захисту оцінювали за показниками пероксидази, каталази, церулоплазміну в сироватці крові.
Визначення пероксидазної активності здійснювалося за методикою Попова Т.П., Нейкової Л.П.
Визначення каталази в крові проводилося за методикою Баха.
Визначення церулоплазміну в сироватці крові здійснювалося модифікованим методом за Ревіним.
Вміст гомоцистеїну визначався методом твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою набору реактивів “Axis-Shield” (Україна).
Проводилося ультразвукове дослідження печінки. Оцінювалися розміри органа, ехогенність тканини, ступінь неоднорідності паренхіми печінки, судинний малюнок, наявність у паренхіми печінки ділянок жирової інфільтрації, наявність капсули, гіпоехогенного ободка, деформація прилеглих ділянок печінки.
Поряд з лабораторними та інструментальними дослідженнями було проведено пункційну біопсію печінки з подальшим морфологічним дослідженням біоптату печінки у 15 хворих з визначенням індексу гістологічної активності за R.G. Knodelletal. (1981) і ступеня фіброзу за V.J.Desmet, J.Sciot (1994). Біоптати печінки отримували шляхом черезшкірної чи лапароскопічної прицільної біопсії. Для напівкількісної морфометрії виконували забарвлення зрізів гематоксилін-еозином. Морфометричні дослідження виконували за В.А. Сипливим (2000). Стадію фіброзу визначали за E.Brunt (2000).
Для визначення ефективності лікування всі хворі на ЦД, ЖДП та при їх поєднанні були розділені на 6 груп, хворі 4 групи розділялися на 2 підгрупи залежно від схеми лікування.
Хворі першої та другої групи отримували традиційну терапію, що включала збалансоване харчування (стіл № 9), інсулінотерапію (хворі 1 гр.) та препарати сульфанілсечовини 2 генерації (пацієнти 2 гр.), інгібітори АПФ – лізиноприл (диротон) по 10 мг на добу при підвищеному артеріальному тиску, дезагреганти (аспекард) та ангіопротектори (агапурин ретард). Хворі третьої групи отримували збалансоване харчування (стіл № 5) з використанням 2,5 % розчину тіотриазоліну по 2,0 внутрішньом'язово протягом 10 діб з подальшим переходом на пероральне використання препарату по 1 таблетці (0,1 г) три рази на день протягом 20 діб. Пацієнти четвертої групи отримували традиційну та хворі 1-ї підгрупи додатково використовували розчин тіотриазоліну 2,5 % по 2,0 внутрішньом'язово 10 діб з подальшим переходом на пероральний прийом по 1 таблетці (0,1 г) 3 рази на день – 20 діб. Хворим п'ятої та шостої груп призначали базисну терапію в поєднанні з урсохолом – перорально по 10 мг/кг/добу на ніч та еспа-ліпоном по 600 мг на добу внутрішньовенно краплинно на ніч (хворі п’ятої групи) та тіотриазоліном та еспа-ліпоном (пацієнти шостої групи).
Статистичний аналіз результатів дослідження здійснювали
8-09-2015, 19:44