Використання антиоксиданту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

ДОРОШКЕВИЧ ІННА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 615.7:615:615.8:616.379–008.64:616.132.2–008.64

ЕФЕКТИВНІСТЬ ТІОТРИАЗОЛІНУ ТА ЛОВАСТАТИНУ

ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ В ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ НА ТЛІ БАЗОВОЇ ТЕРАПІЇ ГЛІМЕПІРИДОМ

В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ФЕНОТИПІВ N-АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗИ 2

14.01.28 – клінічна фармакологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008 рік

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Яковлева Ольга Олександрівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри клінічної фармації і клінічної фармакології.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Вікторов Олексій Павлович , Національний науковийцентр «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стра-жеска АМН України», м. Київ, завідувач відділу клінічної фармакології з лабораторією функціональної діагностики;

- кандидат медичних наук, старший науковий співробітник Ховака Віталій Васильович , Інститут ендокринології та обміну речовин
ім. В.П. Комісаренка АМН України, м. Київ, провідний науковий співробітник відділу клінічної фармакології та фармакотерапії ендокринних захворювань.

Захист дисертації відбудеться “_21 ___”_травня ______ 2008 р. о 15-00 _ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Державній установі «Інститут фармакології та токсикології АМН України» (03057, м. Київ, вул. Е.Потьє, 14).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Державної установи «Інститут фармакології та токсикології АМН України» за адресою: 03057, вул. Е.Потьє, 14.

Автореферат розісланий __17 квітня _____________ 2008 ___ р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради

Д 26.550.01,

кандидат біологічних наук Данова І.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Цукровий діабет є серйозною проблемою сучасної медицини, оскільки веде до ранньої інвалідизації хворих внаслідок розвитку ускладнень і тим самим завдає державі значні соціально-економічні збитки (В.С. Вернигородський, 2006; В.І. Паньків, 2007). В усьому світі кількість хворих на цукровий діабет (ЦД) становить близько 180 млн. чоловік. За прогнозами ВООЗ, у 2030 р. кількість хворих на ЦД становитиме 366 млн. осіб (И.М. Ильина, О.А. Гончарова, 2002; Г.Р. Галстян, 2006). В Україні нараховується близько одного мільйона хворих на ЦД (С.В. Іванов, 2002; В.І. Катеренчук, 2007). Провідною причиною смерті пацієнтів з 2 типом діабету є серцево-судинні захворювання, насамперед інфаркт міокарду і гострі порушення мозкового кровообігу. Жорсткий глікемічний контроль є необхідною, хоча і не завжди достатньою умовою профілактики специфічних діабетичних судинних ускладнень (В.В. Липсон, 2002). На сучасному етапі для лікування ішемічної хвороби серця (ІХС) та ЦД використовують різноманітні лікарські засоби, в тому числі і антиоксиданти (А.В. Щербак, 2002; Ж.Д. Кабалова, В.В. Толкачева, 2005; А. Ceriello, F. Curcio et al., 1992). Серед останніх використовують пробукол, вітамін С, токоферол, б-ліпоєву кислоту та інші, але питання щодо їх ефективності остаточно не вирішено.

Ефективність та безпека фармакотерапії в значній мірі залежить від генетичних варіацій метаболізму ліків (L.M. Humma, 2001, T.B. Andersson et al., 2004). Одним із шляхів біотрансформації ксенобіотиків є N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). Роль NАТ2 в метаболізмі ендо- та екзогенних сполук дуже значна. Характеристики генетичного поліморфізму NAT2 у хворих на ЦД значно відрізняються у світі, що обумовлено неоднорідністю популяцій (Y. Irshaid, H. al-Hadidi, A. Latif, 1992). Розподілення фенотипів NАТ2 в популяціях України при ЦД не досліджено, в той же час ці дані необхідні для цілеспрямованого вибору адекватних лікарських засобів для посилення ефективності специфічної терапії. Таким чином, актуальним завданням сучасної медицини є дослідження ефективності лікарських засобів, в тому числі антиоксидантів, в залежності від фенотипів NАТ2. Дані такого плану в доступній літературі відсутні.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою частиною планової науково-дослідної роботи кафедри клінічної фармації і клінічної фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова: “Асоціативні біомаркери прогнозу розвитку, перебігу, ефективності та безпеки фармакотерапії внутрішніх хвороб” (№ держреєстрації 0104V003730, 2004).

Мета дослідження: обґрунтувати доцільність використання антиокси-данту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ішемічної хвороби серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу глімепіридом з урахуванням фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2.

Завдання дослідження:

1. Діагностувати та встановити характер фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2 серед здорових осіб, хворих на ІХС та пацієнтів з ЦД 2 типу у поєднанні з ІХС; виявити роль ацетиляторного статусу в якості предиктора розвитку ЦД, його перебігу за важкістю та ступенем компенсації діабету;

2. Встановити діагностичну значимість антропологічних маркерів та на їх основі створити прогностичну модель визначення поліморфізму ацетиляторного фенотипу;

3. За допомогою клініко-інструментальних та біохімічних методів дослідження встановити динаміку перебігу ЦД 2 типу та ІХС при застосуванні патогенетичної терапії глімепіридом;

4. Дослідити фармакотерапевтичну ефективність комплексної терапії глімепіридом з метаболічними коректорами тіотриазоліном або глімепіридом з тіотриазоліном та ловастатином при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу;

5. Проаналізувати фармакодинамічні ефекти (клініко-інструментальну та біохімічну динаміку) різних варіантів фармакотерапії в залежності від активності N-ацетилтрансферази 2;

6. Обгрунтувати диференційований підхід до вибору терапії ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу з урахуванням ацетиляторного статусу пацієнтів.

Об’єкт дослідження: фармакотерапія ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу.

Предмет дослідження: ефективність сумісного застосування тіотриазолі-ну та ловастатину з глімепіридом при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу в залежності від фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2.

Методи дослідження: в роботі використані загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, антропологічні та статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведено порівняльний аналіз структури фенотипового поліморфізмуNAT2 в Центральному регіоні України у здорових осіб з його розподілом при цукровому діабеті та серед хворих на ІХС. Показано, що на Україні, як і в інших країнах Європи, є типовим бімодальний розподіл фенотипів NAT2, тому його не можна вважати предиктором цих захворювань. Вперше, шляхом математичного моделювання, створено прогностичну модель для визначення фенотипу NAT2 при використанні антропологічних ознак. Перевагою моделі є доступність та відсутність необхідності біохімічного тестування для визначення фенотипу NAT2.Виявлено здатність тіотриазоліну вірогідно гальмувати метаболізм сульфаніламідного тест-препарату, тобто пригнічувати його ацетилювання у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, причому цей вплив найбільше проявляється у повільних ацетиляторів (АЦ). Розвиток толерантності до цукрознижуючих похідних сульфонілсечовини за більш короткі строки терапії у швидких АЦ свідчить, що цей фенотип NAT2 менш сприятливий для перебігу, прогнозу та фармакотерапії ЦД 2 типу.

Вперше у вітчизняній практиці доведено доцільність та переваги сумісного використання трьох препаратів з різними механізмами дії – глімепіриду (цукорзнижуючий препарат - похідне сульфонілсечовини ІІІ генерації), тіотриазоліну (метаболічний коректор) та ловастатину (гіполіпідемічний засіб – інгібітор ГМГ-КоА-редуктази) при комплексній терапії хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, оскільки при цьому відбувається достовірна позитивна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.

Практичне значення отриманих результатів. В Україні вперше оцінено поліморфізм одного з ферментів біотрансформації – NAT2 у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу в залежності від віку, статі, ступеня компенсації та важкості захворювання. Визначення характеру ацетиляторного статусу можливе як на базі біохімічного тестування, так і при використанні прогностичної моделі. Це дозволяє прогнозувати ефективність та безпеку фармакотерапії ЦД в залежності від фенотипу NAT2. Проведені дослідження показали доцільність сумісного застосування глімепіриду, тіотриазоліну та ловастатину при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, особливо при наявності повільного типу ацетилювання, оскільки при цьому відбувається достовірна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.

Результати роботи впроваджені: в терапевтичних відділеннях МКЛ № 2, Вінницького обласного клінічного ендокринологічного диспансеру, в навчаль-ний процес на кафедрах госпітальної терапії № 1, ендокринології з курсом післядипломної освіти Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова; клінічної фармакології з фармацевтичною опікою Національ-ного фармацевтичного університету; внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб Буковинського державного медичного університету; клінічної фармакології, клінічної фармації та фармакотерапії Донецького національного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено: патентно-інформаційний пошук, узагальнення наукової літератури з проблеми фармакогенетики та фармакотерапії ішемічної хвороби серця та цукрового діабету. Комплексний протокол та етапи дослідження для аналізу анамнестичних, клінічних, біохімічних, інструментальних та антропологічних методів дослідження здобувачка розробила самостійно. Згідно завдань дослідження, сформувала групи здорових осіб та групи хворих, відповідно до трьох варіантів фармакотерапії, запропонувала діагностику фенотипів ацетилювання та оцінку динаміки під впливом індивідуальних схем лікування хворих. Самостійно провела статистичну обробку та кореляційний аналіз отриманих даних, написала текст дисертації, сформулювала висновки та практичні рекомендації, які відображено в опублікованих працях.

Апробація результатів дисертації. Основні отримані результати висвітлені в доповідях на: ІХ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2003); ХІ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2005); науково-практичній конференції “Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці – сімейній медицині” (м. Вінниця, 2006); ІV міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених “Молодь та перспективи сучасної медичної науки” (м. Вінниця, 2007); ХІІІ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2007), VІ міжнародному конгресі з інтегративної антропології (м. Вінниця, 2007).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових робіт, з них 4 статті у наукових фахових журналах та 5 тез доповідей в матеріалах конференцій та з’їздів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 192 сторінках машинопису і складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (загальна кількість 246, з них – 116-кирилицею, 130-латиницею). Робота ілюстрована 56 таблицями та 50 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для визначення ролі ацетиляторного статусу обстежено 342 особи, з них 141 здорова особа контрольної групи, 86 хворих ІХС та 115 хворих на ЦД 2 типу. Безпосередньо ефективність та безпеку трьох варіантів фармакотерапії контролювали у 96 пацієнтів з ЦД (з них 84 хворих на ІХС з ЦД 2 типу), протягом трьох місяців спостереження. Вік обстежених коливався від 42 до 69 років і в середньому складав 56,97±1,21 роки. Всі пацієнти, включені у дослідження, перебували на амбулаторному лікуванні у поліклініці МКЛ №2 м. Вінниці. Серед цих хворих достовірно переважали пацієнти із ЦД 2 типу середньої важкості – 94,8% (91 хворий), проти 5,2% (5 осіб) важкої форми. Переважна більшість на момент дослідження знаходилась у стані субкомпенсації ЦД – 80,2% (77 чол.), стадія декомпенсації діабету виявлена у 16,7% (16 чол.) пацієнтів, компенсація – у 3,1% (3 чол.). Тривалість захворювання ЦД 2 типу коливалась від 3 місяців до 17 років, в середньому складала 3,33±0,42 роки.

Діагноз ІХС встановлювали на підставі клінічної картини стенокардії та даних навантажувальних тестів, згідно Наказу МОЗ України №54 (2002) та рекомендацій “Серцево-судинні захворювання” (2005); діагноз та стадію гіпертонічної хвороби – за рекомендаціями ВООЗ (1999).

Критеріями включення в дослідження були: наявність стенокардії та ЦД 2 типу, підтверджені клінічними, біохімічними та інструментальними методами дослідження, вік пацієнтів (від 42 до 69 років), а також згода хворих на обстеження і тривалий контроль фармакотерапії. Критерії виключення з дослідження: гострі та ускладнені форми ІХС та гіпертонічної хвороби (стенокардія, що виникла вперше, гострий інфаркт міокарду, гостре порушення мозкового кровообігу, недостатність кровообігу ІІБ-ІІІ ст., блокади серця і порушення серцевого ритму); хворі на цукровий діабет 2 типу, які до початку дослідження отримували інсулінотерапію, діабетичні ускладнення (нефропатія ІV-V ст., ретинопатія ІІІ ст., виражені ангіо- та нейропатія кінцівок), хронічні захворювання легень, нирок та шлунково-кишкового тракту в фазі загострення та з важким перебігом, вік більше 70 років, хронічний алкоголізм, а також відмова хворого приймати участь в дослідженні.

Основний масив обстежених складали пацієнти із стабільною стенокардією напруги ІІ та ІІІ ФК, за класифікацією Канадської асоціації кардіологів. Привертає увагу переважання в усіх клінічних групах ІІ ФК стенокардії (p<0,01). Тривалість захворювання ІХС у цих хворих коливалась від 1 до 18 років і в середньому складала 6,41±0,57 років. Серед обстеженого контингенту ГХ визначалась у 62 хворих (64,6%), при цьому достовірно частіше визначали ІІ ст. ГХ - 87,1% проти ІІІ ст. - 12,9% (р<0,01).Тривалість гіпертензивного анамнезу – від 4 до 19 років, в середньому – 5,67±0,47 років.

Оскільки наявність хронічної серцевої недостатності (ХСН) обумовлює важкість перебігу ІХС, тому також був проведений аналіз розподілу ХСН серед трьох клінічних груп за стадією, згідно класифікації М.Д. Стражеска - В.Х. Василенка, ФК серцевої недостатності - за класифікацією New-York Heart Association. Серед трьох груп у 32 (33,33%) обстежених хворих не визначались клінічні ознаки ХСН, дещо частіше діагностували І стадію, ніж ІІ А (46,87% проти 19,8%). Розподіл за ФК ХСН в кожній групі показав переважання хворих із ІІ ФК. Аналіз статевовікових особливостей не виявив суттєвих відмінностей у представлених трьох групах.

Після попередньої рандомізації пацієнтам були призначені три варіанти терапії: базова терапія ІХС та ЦД 2 типу глімепіридом (n=32); базова терапія ІХС з ЦД +глімепірид+тіотриазолін (n=32); базова терапія ІХС з ЦД +глімепірид+тіотриазолін+ловастатин (n=32). Глімепірид (Aventis, Німеччина) призначали в індивідуально ефективних дозах (1-8 мг/добу в один) прийом протягом 3 місяців. Починаючи з 2 місяця дослідження, приєднували Ловастатин (КМП, Україна) у дозі 20 мг/добу (однократний прийом після вечері) та/або Тіотриазолін (Галичфарм, Україна) протягом перших 10 днів - парентерально, внутрішньом’язево по 2 мл 2,5% розчину двічі на добу, в подальшому - перорально по 200 мг 3 рази/добу до 2 місяців. Крім того, нами використано диференційований підхід до призначення фармакотерапії з метою отримання максимального позитивного ефекту, а саме: при межових рівнях гіперхолесте-ринемії призначали глімепірид, або глімепірид у поєднанні з тіотриазоліном; при високих показниках – глімепірид з тіотриазоліном та ловастатином.

Ефективність та безпечність лікування контролювали шляхом визначення впливу глімепіриду, тіотриазоліну та ловастатину на наступні показники: загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічні дослідження крові (функціональні проби печінки, нирок), ліпідний спектр, нітрати та нітрити крові, глікемічний профіль, глікований гемоглобін до та після лікування. Для оцінки гемодинаміки аналізували толерантність до фізичного навантаження за тестом ходьби, вимірювали артеріальний тиск, проводили ЕКГ-моніторинг та УЗД серця. ЕКГ-моніторинг проводили на апараті “Сardio Tens” (Meditech, Угорщина) до та після лікування. Скоротливу здатність міокарду і показників гемодинаміки визначали за допомогою ультразвукової ехокардіографії в М- і В-режимах на апараті «Aloka - SSD - 280» (Японія) і «ТІ - 628» (Україна) до та після лікування, з частотою ультразвуку 3,5 МГц по загальноприйнятій методиці.

Біохімічні методи дослідження виконували на базі акредитованої клініко-діагностичної лабораторії ВНМУ (зав. – проф. О.О. Пентюк). Ліпідний спектр крові включав: визначення загального холестерину, холестерину ЛПВЩ, бета-ліпопротеїдів, малонового діальдегіду та тригліцеридів. Ліпіди крові визначали методом тонкошарової хроматографії на силікагелі Л5/40. Нейтральні ліпіди розділяли в системі гексал-диетиловий ефір-мурашина кислота у співвідношенні за обсягом 16:4:0,2; ідентифікацію нейтральних ліпідів після їх хроматографічного розділення проводили методом свідків за допомогою якісних реакцій та величинами Rf (М. Кейтс, 1975). ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, індекс атерогенності розраховували за рекомендаціями Л.Т. Малої, В.Й. Целуйко, В.А. Чернишова (1998). Малоновий діальдегід (МДА) визначали за реакцією з тіобарбітуровою кислотою (И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили, 1977). Всі хімічні реактиви відповідали стандартним вимогам.Визначення нітратів у біологічній рідині проводили за методикою фотометричного визначення азоту (Г.Г. Дука, 1989), модифікованою О.О. Пентюком, Р.А. Мусіним, О.С. Азаровим.

Аналіз фенотипового поліморфізму NAT2 оцінювали за методикою визначення метаболітів сульфадимезину (за методом Брайтона і Маршала) в трьох групах обстежуваних: 1) перша група включала 141 здорову особу, віком від 20 до 32 років, в середньому - 22,69±0,17 років; серед них - 73 жінки (51,8%) та 68 чоловіків (48,2%); 2) другу групу склали 86 хворих на ІХС, віком від 40 до 70 років, середній вік пацієнтів склав 53,71±0,79 роки, серед них – 50 жінок (58,1%) та 36 чоловіків (41,9%), більшість з них (72,2%) в якості супутнього діагнозу мали ГХ, що наближало їх за перебігом до основних груп фармакологічних втручань; 3) третю групу склали 115 хворих на ЦД 2 типу (з них 31 хворий на ЦД 2 типу та 84 хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу), середній вік пацієнтів був 57,49±1,23 роки, 61 жінка (53%) та 54 чоловіка (47%). Після фенотипового тестування 96 пацієнтам цієї групи була запропонована участь в контрольованій фармакотерапії. Оцінювали як вплив активності NAT2 на фармакотерапію ЦД 2 типу, так і зворотну дію метаболічної терапії на біотрансформацію препаратів; проводили дослідження ефективності та безпеки фармакотерапії в трьох групах пацієнтів: при лікуванні глімепіридом; поєднанні глімепіриду з тіотриазоліном; глімепіриду з тіотриазоліном та ловастатином.

Серед хворих із визначеним ацетиляторним статусом проводили вимірювання антропометричних та антропоскопічних показників (обхватних та діаметральних розмірів кінцівок, грудної клітки, шиї та голови, ширини жирових складок на тих же частинах тіла, форму нігтів, кольору очей та волосся), генетично детермінованих ознак (група крові, резус-фактор, наявність ямочок на підборідді та щоках, вміння скручувати язик в трубочку, наявність чи відсутність прирощеної мочки вуха).

Результати дослідження та їх обговорення. На першому етапі дослідження при визначенні фенотипового поліморфізму NAT2 серед трьох груп обстежених виявлено: співвідношення повільних АЦ до швидких як

8-09-2015, 20:06

Страницы: 1 2 3