Влияние жировой дистрофии печени на особенности течения сахарного диабета

Результати дослідження та їх обговорення. Перебіг ЦД, ЖДП та при їх поєднанні у обстежених хворих супроводжувався порушенням вуглеводного та білкового обмінів.

У всіх групах обстежених хворих мало місце порушення вуглеводного обміну з достовірним підвищенням рівня ГКН, ГКП, ГКА, НbА1с. Паралельно з цим відмічено збільшення екскреції МА (табл. 1).

Слід зазначити, що, незважаючи на підвищення показників вуглеводного обміну в усіх групах обстежених хворих, найгірше досягнення його компенсації мало місце у хворих на ЦД 2 типу з ЖДП та підвищеною масою тіла. Це пов'язано зі збільшенням маси тіла на фоні зниженої фізичної активності, надмірним надходженням глюкози з їжею, вторинною інсулінзалежністю в більшості випадків та наявністю пізніх ускладнень.

Розвиток захворюваності перебігав із порушеннями білкового обміну, що зростали в міру підвищення показників пізньострокової компенсації вуглеводного обміну та збільшення інсулінорезистентності. Відмічалася гіпопротеїнемія та диспротеїнемія з вірогідним зниженням рівня загального білку, альбумінів, зростанням рівня a₁ - и г-глобулінів у сироватці крові та підвищенням показників тимолової проби (табл. 1). У хворих на ЦД у поєднанні із ЖДП гіпоальбумінемія була певно пов'язана з пригніченням синтезу альбумінів у печінці, що частіше виявлялося на фоні кетоацидозу. Поряд зі зниженням рівня альбумінів у сироватці крові, вміст глобулінів невпинно зростав, що призводило до зниження альбуміно-глобулінового коефіцієнту. Печінка відіграє провідну роль у синтезі та обміні білків. Порушення білковосинтетичної функції печінки є однією з ранніх ознак її функціональної недостатності при ЦД. Порушення білкового обміну супроводжується змінами складу вільних амінокислот у сироватці крові, білково-вуглеводних комплексів та сульфгідрильних груп, що веде до розвитку синдрому білково-енергетичної недостатності функції печінки. Функціональні розлади гепатобіліарної системи були найбільш виражені у хворих на ЦД 2 типу в поєднанні із ЖДП та підвищеною масою тіла, що імовірно було пов'язано з наростаючою вторинною інсулінорезистентністю. Під час перебігу захворювання відбувалися прогресуючі зміни функціонального стану печінки на фоні інсулінорезистентності з порушенням ферментного, пігментного обмінів та холеретичної функції печінки (табл. 1, 2). Спостерігалося підвищення індикаторних ферментів трансаміназ (АСТ, АЛТ). Підвищення біохімічних маркерів пошкодження печінкової тканини на фоні інсулінорезистентності свідчило про наявність структурно-функціональних змін гепатоцитів з розвитком синдрому цитолізу, які відбувалися у хворих на ЦД, ЖДП та при їх поєднанні. Рівень гаммаглютамілтранспептидази та лужної фосфатази у сироватці крові був достовірно підвищений у клінічних групах, найбільші показники він мав у хворих на ЦД 2 типу в поєднанні із ЖДП та надмірною масою тіла. Це відбулося внаслідок порушення структурно-функціональної цілісності гепатоцитів із розвитком синдрому холестазу та порушенням дезінтоксикаційної функції печінки.

Пігментна функція печінки була порушена в усіх обстежених хворих. Це виявлялося збільшенням утворення кон'югованого білірубіну в усіх групах, рівень загального білірубіну мав достовірно підвищений характер у хворих із ЖДП і хворих на ЦД у поєднанні із ЖДП, що ймовірно було пов'язано з ранніми дистрофічними змінами в печінці. Помірне підвищення рівнів загального та зв'язаного білірубіну у групах обстежених хворих свідчило про ранню запальну реакцію паренхіматозних клітин печінки з розвитком стеатогепатиту. Найсуттєвіші зміни пігментного обміну встановлені у хворих на ЦД 2 типу в поєднанні із ЖДП та підвищеною масою тіла.

Встановлено, що глікозильований гемоглобін чинив позитивний кореляційний вплив на показники вуглеводного, білкового, пігментного та ферментного обмінів з тенденцією до наростання у хворих на ЦД 2 типу в поєднанні із ЖДП та підвищеною масою тіла. Це дає підстави говорити про ЖДП як прихований синдром гепатоінсулярної недостатності, який до цього часу не мав чітких діагностичних критеріїв, але становить велику небезпеку і тому потребує активного виявлення і адекватної корекції.

Найбільш вираженим біохімічним синдромом у пацієнтів з ЖДП, яка перебігала на фоні ЦД, було підвищення вмісту жовчних кислот у крові, як первинних, так і їх кон'югатів з таурином і гліцином. Виявлено достовірну різницю між вмістом основних жовчних кислот при різних клінічних варіантах ЦД у поєднанні із ЖДП, що дало змогу використовувати показники балансу жовчних кислот як додатковий критерій для визначення варіанта ураження печінки.

При дослідженні розладів холесекреторної функції печінки виявлено достовірне підвищення рівня всіх жовчних кислот у сироватці крові в усіх групах обстежених хворих. Він зростав паралельно зі ступенем ураження печінки і мав найсуттєвіші зміни у хворих на ЦД 2 типу в поєднанні із ЖДП та підвищеною масою тіла. Це вірогідно підтверджувало порушення холесекреторної функції печінки і ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот.

Таблиця 1

Показники вуглеводного, білкового, ферментного і пігментного обмініву хворихна ЦД, ЖДП і при їх поєднанні (M ± m)

Примітка: ^* – р < 0,05 порівняно з контролем

Таблиця2

Показникихолеретичної функції печінки, ліпідного обміну,ПОЛ, АОЗ у хворих на ЦД, ЖДП і при їх поєднанні (M ± m)

Примітка: ^* – р < 0,05 порівняно з контролем

Встановлено позитивний кореляційний вплив між порушенням вуглеводного обміну та станом холеретичної функції печінки. Глікозильований гемоглобін (НbА1с) чинив кореляційний вплив на таурохолеву, холеву, глікохолеву, дезоксихолеву, ГХДХ + ГДХ та суму жовчних кислот; він зростав у міру ураження печінки і максимальні значення спостерігалися у хворих на ЦД у поєднанні із ЖДП. Це вірогідно доводить, що формування ЖДП у хворих на ЦД відбувається на фоні незадовільної компенсації метаболізму – значні добові коливання глікемії, підвищення концентрації НbА1с, підвищення вмісту в сироватці крові жовчних кислот. Ці показники можна віднести до репрезентативних діагностичних критеріїв ЖДП, яка перебігає на фоні ЦД. У пацієнтів із ЖДП спостерігається порушення специфічної функції печінки: синтезу і секреції жовчних кислот. Для діагностики субклінічних форм діабетичних гепатопатій найбільш інформативними біохімічними маркерами є показники синтезу первинних жовчних кислот та їх кон'югування з таурином і гліцином.

Сума жовчних кислот виказувала значний кореляційний вплив практично на всі досліджувані показники в усіх групах обстежених хворих, за винятком прямого білірубіну у хворих на ЦД 2 типу із ЖДП та підвищеною масою тіла. Це, мабуть, пояснюється тим, що пігментна функція печінки при ЦД зазвичай не порушена і змінюється лише за наявності інших порушень функцій печінки.

При аналізі біохімічних властивостей жовчі в обстежених хворих були виявлені певні особливості ураження гепатобіліарної системи. У всіх групах відмічалося достовірне збільшення сіалових кислот і поява С-реактивного протеїну в жовчі, що свідчило про наявність запального синдрому з порушенням функціонального стану гепатобіліарної системи в цілому.

Зниження інтенсивності холатоутворення та екскреції компонентів жовчі в жовчовивідні шляхи призводило до дисліпідемії. Гіперглікемія та дисліпідемія є головними біохімічними критеріями метаболічного синдрому.

При проведенні та аналізі порушень ліпідного обміну були встановлені ознаки підвищення загального холестерину, гіперліпідемії, спостерігалося достовірне зниження у сироватці крові ХС ЛПВЩ, зростання ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ у всіх групах обстежених хворих із тенденцією до наростання у хворих на ЦД 2 типу в поєднанні із ЖДП та підвищеною масою тіла, котрі поглиблювалися в міру зростання інсулінорезистентності (табл. 2). Зниження чутливості периферичних тканин до інсуліну призводило до компенсаторної гіперінсулінемії, яка вела до посилення ліполізу в жирових депо та викиду в кровообіг великої кількості вільних жирних кислот. Внаслідок цього посилювався синтез тригліцеридів і підвищувалася секреція ХС ЛПНЩ. В усіх групах обстежених хворих рівень тригліцеридів був достовірно підвищений та невпинно зростав у міру збільшення маси тіла у хворих на ЦД у поєднанні із ЖДП та підвищеною масою тіла. У печінці хворих на ожиріння відмічався підвищений вміст вільних жирних кислот. Накопичення останніх стало причиною порушення функції печінки, тому що жирні кислоти пошкоджували біологічні мембрани. Отже, накопичення тригліцеридів у обстежених хворих підтверджувало патогенетичні особливості формування стеатозу – теорію „першого поштовху”. Таким чином, у патогенезі ЖДП на фоні ЦД істотну роль відіграють внутрішньо- та позаклітинний ліпідний, ліпопротеїновий дисбаланс із переважанням процесів пероксидації ХС ЛПНЩ.

Виявлено, що ЦД 1 і 2 типів, ЖДП та їх поєднання у хворих з нормальною та підвищеною масою тіла перебігають з розвитком дисліпідемії та різною кількістю атерогенних типів гіперліпідемій.

Встановлено, що гіперліпідемія різних типів у хворих на ЦД, ЖДП та ЦД у поєднанні із ЖДП і підвищеною масою тіла створювали сприятливі умови для розвитку стеатозу печінки. Так, у 1 групі нормоліпідемію відзначено у 5 / 3,65 % хворих, І тип ГЛП – у 9 / 6,57 %, ІІа тип – у 8 / 5,84 %. У 2 групі нормоліпідемію зафіксовано у 1 / 0,73 % пацієнта, І тип ГЛП – у 5 / 3,65 %, ІІа тип – у 6 / 4,38 %, ІІб тип – у 4 / 2,92 %, IV тип – у 2 / 1,46 %. У 3 групі нормоліпідемію визначено у 2 / 1,46 % хворих, І тип ГЛП – у 7 / 5,1 %, ІІа тип – у 6 / 4,38 %, ІІб тип – у 3 / 2,19 %, IV тип – у 2 / 1,46 %. У 4 групі нормоліпідемію виявлено у 5 / 3,65 % хворих, І тип ГЛП – у 8 / 5,84 %, ІІа тип – у 9 / 6,57 %, ІІб тип – у 8 / 5,84 %, IV тип – у 4 / 2,92 %. У 5 групі нормоліпідемію визначено у 1 / 0,73 % хворих, І тип ГЛП – у 5 / 3,65 %, ІІа тип – у 8 / 5,84 %, ІІб тип – у 5 / 3,65 %, IV тип – у 2 / 1,46 %. У 6 групі нормоліпідемію відзначено у 1 / 0,73 % хворих, І тип ГЛП – у 3 / 2,19 %, ІІа тип – у 7 / 5,1 %, ІІб тип – у 6 / 4,38 %, IV тип – у 4 / 2,92 %.

Відзначено позитивний кореляційний вплив глікозильованого гемоглобіну у хворих на ЦД 1 і 2 типів, ЖДП та ЦД 1 типу в поєднанні із ЖДП на загальний холестерин, тригліцериди, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та КА.

Таким чином, наявність ЖДП у хворих на ЦД супроводжувалася підвищеним вмістом ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, підвищенням коефіцієнту атерогенності, різними типами гіперліпідемій, що створювало сприятливі умови для розвитку стеатозу. Стеатоз печінки негативно впливав на перебіг ЦД, погіршуючи та ускладнюючи його перебіг.

При дослідженні стану ПОЛ та системи АОЗ відмічено достовірне підвищення малонового діальдегіду в сироватці крові, а також у еритроцитах хворих всіх клінічних групах. Слід зазначити, що МДА у хворих на ЦД 2 типу в поєднанні із ЖДП і підвищеною масою тіла був вищий, ніж у інших групах хворих та вдвічі вищий від контрольних значень. Показники пероксидази та каталази були достовірно знижені в усіх групах хворих та опинилися найнижчими у хворих на ЦД 2 типу в поєднанні із ЖДП та ожирінням.

Гіпоглікемія супроводжувалася стимуляцією процесів ПОЛ і зниженням місткості системи АОЗ. У хворих з високим вмістом МДА спостерігалися часті епізоди гіпоглікемії. Накопичення МДА в сироватці крові було маркером незадовільної компенсації ЦД з частими епізодами гіпоглікемії.

Відмічено позитивний кореляційний вплив глікозильованого гемоглобіну на МДА в сироватці крові та в еритроцитах на пероксидазу і каталазу та показники тимолової проби у хворих на ЦД у поєднанні із ЖДП. Накопичення продуктів ПОЛ та зміни в системі антиоксидантного захисту, спричинені гіпоглікемією, призводили до того, що хворі на ЦД у поєднанні із ЖДП перебували у стані перманентного оксидативного стресу.

При аналізі балансу гомоцистеїну в сироватці крові вперше встановлено достовірне збільшення його рівня в усіх групах обстежених хворих на ЦД, ЖДП та при їх поєднанні та найбільш високі показники зафіксовані у хворих на ЦД 2 типу в поєднанні із ЖДП та підвищеною масою тіла. Гомоцистеїн виказував пряму ушкоджуючу дію на ендотелій судин, посилюючи перекисне окислення ХС ЛПНЩ, що супроводжувалося збільшенням утворення вільних радикалів. При аналізі кореляційних зв'язків гомоцистеїну з досліджуваними показниками встановлено, що у хворих на ЦД, ЖДП та при їх поєднанні гомоцистеїн мав кореляційний вплив на ГКН, ГКП, НbА1с, ЕМА, а також сильний позитивний кореляційний вплив у всіх групах на АСТ, ГГТП, прямий білірубін, таурохолеву ЖК, глікохолеву жовчну кислоту, ГХДХ + ГДХ, холеву кислоту, дезоксихолеву та суму жовчних кислот. Виявлено також помітний позитивний вплив гомоцистеїну на загальний холестерин, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та КА, а також на тимолову пробу, МДА в еритроцитах, на пероксидазу і каталазу у групах хворих на ЦД у поєднані із ЖДП з нормальною та підвищеною масою тіла.

Результати досліджень свідчать про підвищення рівня гомоцистеїну в сироватці крові при ЦД у всіх обстежених хворих з різноманітним ступенем вираженості залежно від індексу підвищення маси тіла, тривалості захворювання і тяжкості перебігу. Це безпосередньо пов'язано із синдромом інтоксикації, ендотеліальної дисфункцією, уповільненням метаболізму. Всі ці симптоми негативно впливають на функцію печінки, сприяють розвитку і поглибленню пізніх ускладнень, є чинниками незадовільної компенсації вуглеводного обміну, який веде до погіршення перебігу та прогресування ЦД.

Підвищення вмісту гомоцистеїну в сироватці крові в обстежених хворих викликає ендотеліальну дисфункцію, що також ускладнює перебіг ЦД з негативним впливом на ЖДП.

Отже, виявлений підвищений рівень гомоцистеїну у хворих на ЦД, ЖДП та при їх поєднанні дає підстави розглядати цей показник як маркер пізніх ускладнень ЦД.

Під час аналізу морфологічної структури печінки у 5 пацієнтів, хворих на ЖДП без ЦД, морфологічно виявлявся великокраплинний стеатоз, здебільшого центрилобулярно з великими поодинокими ліпідними краплями у цитоплазмі; ядерце було зміщене до периферії гепатоцитів, у синусоїдальному просторі спостерігалися гіалінові шароподібні маси – тільця Меллорі. Паралельно з цим при ультразвуковому обстеженні у хворих виявилося збільшення, гіперехогенної тканини печінки внаслідок дифузної жирової інфільтрації з великозернистою структурою, підвищеною ехогенністю, поганою диференціацією судин. У 5 хворих на ЦД 1 типу та ЖДП із нормальною масою тіла були виявлені ознаки дрібнокраплинного стеатозу, який характеризувався великою кількістю маленьких ліпідних краплин у клітинах печінки, ядерце останніх було розташовано серед гепатоцитів. Поряд з цим, висновки про наявність стеатозу печінки при УЗД базувалися на деякому збільшенні розмірів печінки, здебільшого її лівої частки, помірному підвищенні її ехогенності, але збереженій однорідності структури, збідненні кров'яного русла на периферії печінки та зниженні звукопровідності печінкової тканини.

У 5 пацієнтів, хворих на ЦД 2 типу в поєднанні із ЖДП та підвищеною масою тіла спостерігався фіброз змішаного типу з переважанням перицелюлярного, перисинусоїдального, перивенлуряного чи екстенсивного портального фіброзу третьої зони.

Аналіз показників ультразвукового дослідження у хворих 6-ї клінічної групи виявив, окрім збільшення розмірів, характерну дрібнозернисту ехогенність печінки з блідою судинною архітектонікою; її вени ІІ–IV порядку втрачали чіткі контури. Виявлялися осередки жирової дистрофії та визначалася тенденція до збільшення діаметра портальної вени, але ознаки вираженої портальної гіпертензії були відсутні; больовий, диспепсичний та астеноневротичний синдроми мали яскраво виявлений характер.

Після проведеного комплексу лікувальних заходів у всіх обстежених хворих спостерігалося покращення загального самопочуття, повністю були відсутні явища больового, диспепсичного, астеноневротичного та біохімічних синдромів ураження гепатобіліарної системи.

Аналізуючи зміни показників вуглеводного і білкового обмінів, у динаміці лікування відмічалося достовірне зниження показників ГКН, ГКП, НbА1с, ЕМА. При цьому показники ГКН, ГКП, ГКА, НbА1с, ЕМА у хворих 6-ї групи були достовірно вищі, ніж аналогічні показники у пацієнтів інших груп, що є підтвердженням ліпшої компенсації вуглеводного обміну.

Встановлено достовірне підвищення рівня загального білку, альбумінів, зниження рівня a₁ - та g-глобулінів, але максимальні значення були у хворих 6-ї групи.

Після завершення лікування спостерігалися суттєві зміни ферментного, пігментного обмінів і холеретичної функції печінки. Відбувалося вірогідне зниження рівня АСТ, АЛТ, ГГТП, ЛФ, достовірне зниження гомоцистеїну у групі хворих на ЖДП; відбулося зниження АЛТ, ГГТП та ЛФ у сироватці крові, при цьому в пацієнтів 6-ї групи ці показники були найбільш суттєвими; достовірно знижувався рівень загального та кон'югованого білірубіну в сироватці крові, набувши максимального зниження у хворих саме цієї групи. Під впливом проведеного комплексу лікувальних заходів відбулося зниження активності АЛТ у сироватці крові, спостерігалася нормобілірубінемія, яка свідчила на користь регресування процесів клітинно-печінкової недостатності та синдрому цитолізу в обстежених хворих.

Відмічалося достовірне зниження вільних, кон'югованих,


8-09-2015, 19:44