ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ І ТКАНИННОЇ ТЕРАПІЇ
ім. В.П. Філатова АМН УКРАЇНИ
УДК 617.7-007.681:612.018]-07-085
ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛІЧНІ ПОРУШЕННЯ ПРИ ПЕРВИННІЙ ВІДКРИТОКУТОВІЙ ГЛАУКОМІ ТА ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЇХ КОРЕКЦІЇ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ
14.01.18 - офтальмологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Одеса - 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Запорізький медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.
Науковий консультант:доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України
Жабоєдов Геннадій Дмитрович, Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри очних хвороб
Офіційні опоненти:доктор медичних наук, професор Іванова Нанулі Вікторівна , Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри оториноларингології та офтальмології доктор медичних наук, професор
Петруня Андрій Михайлович , Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри офтальмології доктор медичних наук, професор
Соболева Ірина Анатоліївна , Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри офтальмології
Захист відбудеться “ 21 ” березня 2008 р. о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України за адресою: 65061, Україна, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України (65061, Україна, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51).
Автореферат розісланий “18 ” лютого 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор біологічних наук, професор Метеліцина І.П.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. У структурі очних захворювань, що призводять до сліпоти, інвалідизації та порушують якість життя, особлива роль належить первинній глаукомі (Илларионова А.Р., 2003; Козина Е.В., 2003; KnudtsonM.D. etal., 2005; QuigleyH.A., BromanA.T., 2006). За останні 20 років інвалідність внаслідок глаукоми збільшилася з 6,2 до 40,2 % (Либман Е.С. и соавт., 2004; Исламова С.Е. и соавт., 2004, Пасєчнікова Н.В. та співавт., 2007), що зумовлює не лише медичну, але й соціальну значимість проблеми.
Актуальність і складність проблеми глаукоми полягає в тому, що, з одного боку, сучасна офтальмологія має у своєму арсеналі великий вибір лікарських препаратів та методик її консервативного й хірургічного лікування. З іншого боку, глаукома, як і раніше, є непередбачуваною патологією, яка завжди містить ризик несприятливого результату (Позняк Н.И. и соавт., 1998; Соболе-ва И.А., 2002; Линник Л.Ф. и соавт., 2003; Нестеров А.П., 2003; Жабоедов Г.Д., Петренко О.В., 2004).
Глаукома тісно пов’язана з інволютивними процесами. Відомо, що вона розвивається у людей після 40 років, а ії частота збільшується з віком у геометричній прогресії (GreveE.L., 1996). Водночас старіння населення є одним з найбільш значущих явищ другої половини ХХ початку ХХI століття, у якому збільшення тривалості життя поєднується зі значним зростанням кількості захворювань, пов'язаних зі старінням, що призводить до інвалідності, зокрема, до глаукоми (AlderE., 2003; YucelY., 2006). Це зумовлює необхідність продовження її вивчення.
Існує понад 60 різних форм глаукоми, серед яких є форми з чітко встановленими причинами розвитку (природжена глаукома, факотопічна, факоморфічна і т.ін.). Поряд з цим первинна відкритокутова глаукома (ПВКГ) – це поліетіологічне захворювання з пороговим ефектом, у патогенезі якого бере участь значна кількість факторів ризику (спадковість, вік, цукровий діабет, рівень внутрішньоочного тиску) і патогенних чинників. Досвід сучасних наукових досліджень показує, що розвиток ПВКГ зумовлений мікроструктурними змінами на клітинному рівні внаслідок порушення багатьох процесів: інволютивних, біомеханічних, механізмів кровообігу й судинної ауторегуляції, прискоренням апоптозу нервових клітин та зниженням рівня природної нейропротекції (Бунин А.Ф., 1999; Кашинцева Л.Т. и соавт., 1999; Волков В.В., 1999; Егоров В.В. и соавт., 2003, Завгородня Н.Г., 2003). У патогенезі захворювання мають значення імунні фактори, вік, расова належність, артеріосклероз і т.ін. (Крамаренко Ю.С., 1992; Нестеров А.П., 1995; Фламмер Д., 2003). Менш вивченими є метаболічні зміни, що стосуються ролі процесів пероксидації, антиоксидантного захисту, ендотеліну та оксиду азоту, глутамату (Жабоедов Г.Д. и соавт., 2003; HaefligerI., FlamerJ., 1998; OsbornN. etal., 1999).
Дослідження багатьох авторів свідчать про те, що каскад інволютивних, метаболічних, судинних, нейротрофічних змін запускається незалежним активатором старіння – рівнем статевих стероїдів, а патологічні зміни будь якого органу є відображенням системних змін організму, за винятком прямої травми (Петруня А.М., 1999, Garcia-SeguraL.M. etal., 2001; ScheringA.G., 2002; GuthrieJ., DennersteinL., 2003; SilviaI. etal., 2003). Тому останнім часом механізми розвитку глаукомної атрофії зорового нерва розглядають порівняно з іншими нейродегенеративними віковими захворюваннями, такими, як хвороба Альцгеймера, Паркінсона (HitchingsR., 2006; YucelY., 2006). Оскільки роль статевих гормонів у патогенезі розвитку багатьох захворювань, пов'язаних зі старінням, у тому числі очних, не викликає сумніву (Иванова Н.В., 2004; Andersen R. et al., 1999; Genazzani et al., 2003; Henderson V., 2003), особливої актуальності набуває вивчення ролі статевих стероїдів та інших гормонально-метаболічних чинників у патогенезі розвитку ПВКГ.
Спільність перебігу всіх біохімічних та фізіологічних процесів організму, неможливість ізольованого існування органу, а саме ока, послужили підставою для проведення досліджень з вивчення гормонально-метаболічних особливостей організму, їх ролі в розвитку й прогресуванні первинної глаукоми. Недостатня ефективність існуючих методів медикаментозного та хірургічного лікування ПВКГ зумовили необхідність пошуку нових патогенетичних підходів до лікування хворих на глаукому.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами . Дисертація є складовою частиною науково-дослідних робіт кафедри очних хвороб Запорізької медичної академії післядипломної освіти:
1. “Зміни органу зору при різних фізіологічних та інволютивних станах організму і розробка методів їх ранньої діагностики та способів лікування”, яка виконувалася впродовж 2001-2004 рр. (№ державної реєстрації 0100U001178). Автор була відповідальним виконавцем.
2. ”Оптимізація методів лікування різних видів глаукоми” яка виконується впродовж 2005-2008 рр. (№ державної реєстрації 0105U002395). Автор є відповідальним виконавцем.
Мета дослідження . Підвищення ефективності лікування хворих на первинну відкритокутову глаукому шляхом визначення ступеня змін ендокринної системи, психовегетативного стану та ліпідного обміну з наступною патогенетично обґрунтованою корекцією виявлених порушень.
Завдання дослідження.
1. Вивчити клінічні ознаки старіння переднього відрізка ока у хворих на первинну відкритокутову глаукому.
2. Визначити рівень периферичних (естрадіол, тестостерон) і центральних (лютеінізуючий (ЛГ) та фолікулостимулюючий (ФСГ)) статевих гормонів, оцінити стан гіпофізарно-гонадної системи хворих на ПВКГ залежно від статі, клінічного типу та стадії захворювання.
3. З’ясувати особливості гіпофізарно-тиреоїдної системи у хворих на ПВКГ за рівнем тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтироніну (Т3 ), тироксину (Т4 ) залежно від віку, клінічного типу та стадії захворювання.
4. Проаналізувати стан ендокринної ланки стрес-реалізуючої системи у хворих на ПВКГ за визначенням співвідношення кортизол – інсулін.
5. Дослідити екскрецію адреналіну (А), норадреналіну (НА), дофаміну (ДА), ДОФА у хворих на ПВКГ для визначення функціонального стану симпато-адреналової системи (САС).
6. Визначити наявність ліпідного дистрес синдрому у хворих на ПВКГ за аналізом ліпідограми, процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантного захисту.
7. Проаналізувати стан психовегетативного статусу у пацієнтів з ПВКГ та визначити його роль в розвитку адаптаційних порушень.
8. Розробити концепцію участі гормонально-метаболічних чинників у патогенезі ПВКГ.
9. Вивчити клінічну ефективність комплексного лікування хворих на ПВКГ із застосуванням селективних модуляторів естрогенових рецепторів та препарату „Кріоцелл”.
Об’єкт дослідження: первинна відкритокутова глаукома.
Предмет дослідження: стан зорових функцій, внутрішньоочного тиску (ВОТ), гідродинамічних показників; ознаки старіння переднього відрізку ока залежно від віку пацієнтів, стадії та клінічного типу ПВКГ. Гормонально-метаболічний статус – гіпофізарно-гонадна, гіпофізарно-тиреоїдна система, ендокринна та медіаторна ланка стрес-реалізуючої системи, САС, метаболічні системи (ПОЛ, антиоксидантна система (АОС), ліпіди крові). Психовегетативний стан у хворих на ПВКГ. Ефективність селективних модуляторів естрогенових рецепторів і препарату „Кріоцелл” у комплексному лікуванні хворих на ПВКГ.
Методи дослідження. Офтальмологічні (візометрія, периметрія, тонометрія, тонографія, біомікроскопія, офтальмоскопія, гоніоскопія), визначення функціонального стану зорово-нервового апарату (електрична чутливість за фосфеном), функціональні (кардіоінтервалографія), біохімічні (вміст в сироватці крові естрадіолу (Е), тестостерону (Т), ЛГ, ФСГ, ТТГ, Т4, , Т3, кортизолу, інсуліну, продуктів ПОЛ (дієнових кон’югатів (ДК), малонового діальдегіду (МДА), каталази, трієнкетонів (ТК)), рівня вітаміну А, Е, С, холестерину, в-ліпопротеїдів, триглицеридів, а також визначення в добовій сечі рівня адреналіну, норадреналіну, дофаміну, ДОФА), психологічні, методи статистичного аналізу.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше отримані дані про зниження рівня периферичного статевого стероїду естрадіолу у хворих на ПВКГ незалежно від статі, в середньому в 3 рази, яке поступово прогресує з віком. Рівень естрадіолу в початковій стадії глаукоми характеризується первинним зниженням рівня гормону в середньому в 2,5 рази з наступним продовженням його зниження в 4 рази при термінальній стадії захворювання.
Вперше виявлені дисрегуляторні зміни діяльності гіпофізарно-гонадної системи у хворих на ПВКГ, які відображають розвиток інволютивних процесів в організмі та заключаються в збільшенні вмісту фолікулостимулюючого гормону незалежно від статі в 1,6 рази, та зменшенні співвідношення лютеінізуючий/фолікулостимулюючий гормони у чоловіків у 1,4 рази, у жінок у 3,9 рази.
Розширено уявлення про стан гіпофізарно-тиреоїдної системи у хворих на ПВКГ, яке заключається в дисбалансі гіпофізарно-тиреоїдних гормонів: зменшенні вмісту центрального гормону гіпофіза ТТГ в сироватці крові в 2 рази та неадекватної зміні кількості периферичних гормонів, зокрема, зменшенні вмісту трийодтироніну та збільшенні тироксину в 1,25 рази, з послідуючим збільшенням дисбалансу з віком.
Доповнені наукові дані про то, що у хворих на ПВКГ відмічається дисрегуляція в гормонально-медіаторній ланці симпато-адреналової системи, яка характеризується збільшенням рівня адреналіну на 30 %, норадреналіну – на 78 %, зниженням їх співвідношення на 26 %, а також виявляється посилення катаболічних процесів, яке підтверджується збільшенням вмісту кортизолу на 29 %, інсуліну – на 79 %.
Розширені наукові знання про дисбаланс ліпідного обміну у хворих на ПВКГ, який виявляється в зменшенні рівня ліпопротеїдів високої щільності на 17 %, збільшенні рівня ліпопротеїдів низької щільності в середньому на 60 %, рівня холестерину на 23 %, триглицеридів на 84 %, коефіцієнту атерогенності на 75 %, посиленні процесів ПОЛ та зниженні активності АОС, що підтверджується збільшенням показника перекисного інтегрального індексу в 2 рази.
Доповнені наукові дані про психовегетативні порушення у хворих на ПВКГ, які характеризуються переважанням емоційної лабільності, ригідності нервових процесів, підвищеної тривожності, зниженої стресостійкості у 77 % хворих та виявляються на фоні дисбалансу вегетативної нервової системи за типом симпатотонії у 75 % жінок та 55 % чоловіків.
Базуючись на отриманих даних вперше у хворих на ПВКГ встановлені дисрегуляторні зміни ендокринної системи, психовегетативного стану, ліпідного обміну, які відображають більший ступінь прискорення (на 60 %) інволютивних процесів не тільки в цілому організмі, але і в передньому відрізку ока.
Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано спосіб визначення прискореного старіння організму у хворих на первинну відкритокутову глаукому, який полягає в дослідженні у сироватці крові вмісту центрального гормону гіпофізу ТТГ, периферичних гормонів щитовидної залози – Т4 , Т3 та розрахунку співвідношення суми периферичних гормонів до центрального (КРщз ), причому перевищення співвідношення більш 30 свідчить про наявність прискореного старіння організму (деклараційний патент України №13739 від 17.04.2006р).
Запропоновано коригувати психовегетативний стан хворих на ПВКГ шляхом застосування запропонованої комплексної терапії при підвищенні емоційної лабільності та ригідності нервової системи більш ніж 14 балів, тривожності більш ніж 20 балів, зниження стресостійкості більш ніж 33 балів за стандартними опитувальниками.
Запропоновано патогенетично-орієнтований спосіб лікування хворих на ПВКГ, який сприяє підвищенню та стабілізації зорових функцій у 96 % жінок, та полягає в застосуванні на фоні традиційної дедистрофічної терапії селективного модулятора естрогенових рецепторів рослинного походження (клімадинону) внутрішньо у вигляді пігулок по 40 мг або розчину по 30 крапель 2 рази на добу протягом 3 місяців або синтетичного препарату цієї групи “лівіал”, у вигляді пігулок по 1,25 мг на добу на протязі 3 місяців. Курс лікування проводиться 2 рази на рік.
Впроваджено застосування в клінічній практиці комплексного лікування ПВКГ з включенням імунобіологічного препарату “Кріоцелл”, який має геро- і нейропротекторну дію, вводиться одноразово в ретробульбарну клітковину один раз на рік, сприяє поліпшенню та стабілізації зорових функцій у 88 % випадків.
Впровадження в практику . Результати роботи впроваджені у клінічну практику й застосуються в очних відділеннях Запорізької обласної клінічної лікарні, комунального закладу ”Дніпропетровська обласна клінічна офтальмологічна лікарня”, комунального закладу ”Бердянська міська лікарня”, центральної міської клінічної лікарні м. Києва, обласної клінічної лікарні м. Рівно.
Результати наукових досліджень впроваджені в учбовий процес кафедри очних хвороб ЗМАПО на циклі тематичного удосконалення “Глаукома”, первинної спеціалізації та підготовки лікарів-інтернів.
Особистий внесок здобувача. Ідея наукового дослідження належить дисертантові. Спільно з науковим консультантом, чл.-кор. АМН України, проф., д.мед.н. Г.Д. Жабоєдовим визначени мета, завдання та методологія роботи. Автор виконала інформаційний пошук, аналіз літературних джерел з розглянутої проблеми, патогенетично обґрунтувала необхідність вивчення гормонально-метаболічних змін у хворих на ПВКГ та їх обов’язкової корекції. Самостійно провела всі клінічні та діагностичні дослідження, спостереження й лікування пацієнтів.
Дослідження гормонально-метаболічного статусу були проведені за участю проф., д.біол.н. Ф.В. Шикаєвої. Спільно з чл.-кор. АМН України, проф., д.мед.н. Г.Д. Жабоєдовим., проф., д.мед.н.Н.Г. Завгородньою проведено вивчення процесів ПОЛ та особливостей гормонального статусу у хворих на ПВКГ залежно від клінічного типу перебігу захворювання. Постановку мети й завдань цих досліджень, клінічне спостереження й аналіз отриманих результатів автор провела самостійно.
Ідея використання препарату “Кріоцелл” в комплексному лікуванні хворих на ПВКГ належить автору. Спільно з проф., д.мед.н. Н.Г. Завгородньою, доц., к.мед.н. С.Ф. Максименко, к.мед.н. О.А. Рудичевою був вивчений вплив препарату “Кріоцелл” у комплексному лікуванні дистрофічних захворювань сітківки та зорового нерва. Автор самостійно провела дослідження у хворих на ПВКГ, вивчила психоемоційний статус, обробила та проаналізувала матеріали.
Дослідниця самостійно розробила концепцію пускової ролі статевих стероїдів у патогенезі інволютивних порушень у хворих на первинну глаукому й запропонувала схему участі гормонально-метаболічних факторів у патогенезі ПВКГ. Обґрунтування необхідності застосування селективних модуляторів естрогенових рецепторів та препарату “Кріоцелл” у комплексній терапії ПВКГ проведено спільно з чл.-кор. АМН України проф., д.мед.н. Г.Д. Жабоєдовим. Вивчення ефективності запропонованого способу комплексного лікування ПВКГ проведені автором самостійно. Автор проаналізувала результати біохімічних показників, психологічних тестів та зіставила результати з даними гормональних обстежень і клінічною картиною ПВКГ. Висновки дисертації, основні наукові й практичні положення обговорені з науковим консультантом.
У наукових роботах, опублікованих за темою дисертації у співавторстві, автору належить провідна роль у формулюванні мети, завдань, методології дослідження, статистичній обробці даних та аналізі отриманих результатів.
Апробація результатів дисертації . Основні положення роботи доповідались та обговорювалися на науково-практичних конференціях Запорізької державної медичної академії післядипломної освіти (Запоріжжя, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006 рр.); на міжобласній науково-практичній конференції офтальмологів Дніпропетровської, Запорізької, Кіровоградської, Полтавської областей (Дніпропетровськ, 2002); на міжнародній науково-практичній конференції „Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині” (Одеса, 2003 р.); Всеросійській науково-практичній конференції “Глаукома: проблеми і рішення” (Москва, 2004 р.); на ІІ з'їзді трансплантологів України (Донецьк, 2004 р.); XI з'їзді офтальмологів України (Одеса, 2006 р.); на I-й Всеукраїнській конференції “Фармакотерапія в офтальмології” (Харків, 2007 р.).
Публікації . Основні аспекти дисертації викладені у 31 публікації. З них 19 статей - у наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, отримано 2 патенти України, 1 стаття - аналітичний огляд літератури, інші – у збірниках наукових праць, матеріалах конференцій та з'їздів, у тому числі зарубіжних.
Обсяг і структура дисертації . Дисертація викладена на 360 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, результатів та їх обговорень, висновків, списку використаних джерел літератури та додатків. Список використаних літературних джерел розміщується на 50 сторінках та містить 528 найменувань (кирилицею - 255, латиницею - 273). Додатки займають 16 окремих сторінок. Дисертація ілюстрована 40 рисунками і 63 таблицями, що займають 33 окремі сторінки.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ ЗА РОЗДІЛАМИ ДИСЕРТАЦІЇ
Матеріали та методи дослідження. Проведено обстеження 339 пацієнтів (460 очей), з них 249 хворих (280 очей) на первинну відкритокутову глаукому (основна група), та 90 чоловік (180 очей) без глаукоми, які склали контрольну групу. Вік пацієнтів коливався від 45 до 86 років. Основна та контрольна групи суттєво не відрізнялися за характером супутньої патології. Розподілення в групах проводилося за статевими ознаками, віком. За віковими характеристиками виділено підгрупи пацієнтів до 60 років, від 61 до 70 років та у віці від 71 року та старше. Пацієнти основної групи додатково розподілялися за стадією захворювання та за типом ПВКГ. Розподіл очей за стадією проводився згідно класифікації А.П. Нестерова (1977 р.) і був таким: I стадія – 59 очей, II стадія – 100 очей, III стадія – 81 око, IV стадія – 40 очей.
Клінічний тип глаукоми встановлювали на основі офтальмологічного обстеження з урахуванням поля зору, показників тонографії з розрахунком трофічного коефіцієнта, а також клінічних проявів (Завгородня Н.Г., 2003).
Серед обстежених хворих на ПВКГ офтальмотонус був компенсований проведенням оперативних втручань (синусотрабекулоіридектомія, непроникаюча глибока склеректомія) на 185 очах (66 %), медикаментозним шляхом на 95 очах (34 %).
Всім хворим було проведено повне офтальмологічне обстеження, яке включало дослідження гостроти зору, поля зору, об'єктивне визначення рефракції (скіаскопія та рефрактометрія), біомікроскопію, гоніоскопію, офтальмоскопію очного дна в прямому вигляді, тонометрію й тонографію. Для оцінки електрофізіологічного стану зорового аналізатора визначалася електрична чутливість за допомогою офтальмологічного стимулятора КСНО 1-88 “Фосфен”. Стан кута передньої камери, трабекулярного апарату і шлемового каналу оцінювали методом біомікрогоніоскопії за допомогою гоніоскопа Краснова та лінзи Гольдмана. Стан гідродинаміки вивчали методом спрощеної тонографії за А.П. Нестеровим (1972 р.). Вивчення
8-09-2015, 21:59