Гормонально-метаболічні порушення при первинній відкритокутовій глаукомі та патогенетичне обґрунтування їх корекції в комплексному лікуванні

Визначення психосоматичного статусу проводили за допомогою опитувальників: В.В. Століна і А.Г. Шмельова (1984) для вивчення емоційної лабільності, тесту Н.В. Киршевої та співав. (1995) для визначення ригідності та стресостійкості, тривожність визначали за шкалою В. Тейлор в адаптації В. Но-карідзе (1975) та Ч.Д. Спілбергера, Ю.Л. Ханіна (2002). Результати опитування оцінювали в балах.

Стан вегетативно-нервової систем и оцінювали за допомогою комп’ютерної кардіоінтервалографії (КІГ) за методом Р.М. Баєвського (1984).

Оцінка стану гормональних систем проводилася шляхом визначення рівня естрадіолу (Е), тестостерону (Т), лютеінізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтироніну (Т₃ ), тироксину (Т₄ ), кортизолу, інсуліну. Дослідження здійснювали радіоімунним методом у сироватці крові з використанням стандартних реактивів та інструкцій фірми “Immunotech” (Чехія).

Функціональний стан симпато-адреналової системи оцінювали за показниками рівня катехоламінів: адреналіну (А), норадреналіну (НА), дофаміну (Д) і ДОФА в добовій сечі за методом Є.Ш. Матліної та співавт. (1965).

Ліпідний дистрес синдром вивчався шляхом оцінки ліпідного обміну та процесів перекисного окислення ліпідів і стану антиоксидантної системи. Рівень дієнових кон’югатів (ДК) и трієнкетонів (ТК) визначали за методом В.Б. Гав-рилова (1983 р.), малонового диальдегіду (МДА) - в реакції з тіобарбітуровою кислотою за методом І.Д. Стальної., Т.Г. Гарішвілі (1986 р.), вітаміну Е - за методом I. Thomson et al. в модифікації Р.Т. Черняускене (1982 р.), вітаміну С за методом М.П. Григорьєвої (1987 р.), каталази – за методом М.А. Королюк (1988 р.).

Дослідження виконувались у лабораторії кафедри лабораторної діагностики та загальної патології Запорізької медичної академії післядипломної освіти та клініко-діагностичній лабораторії МСЧ “Запоріжсталь” та “Дніпроспецсталь”.

Усього було проведено 2300 клініко-функціональних, 1832 радіоімунологічних, 1960 біохімічних, 1404 психологічних дослідження.

Статистичний аналіз . Для оцінки отриманих результатів визначали середнє значення (М), стандартне відхилення (у), помилку стандартного відхилення (m). Для оцінки відмінностей у двох групах використовували критерій Ст’юдента. Оцінку чисельних показників до і після лікування здійснювали за допомогою критерію Ст’юдента для зв’язаних вибірок. Для підтвердження кореляційної залежності між факторами, що вивчалися, використовували коефіцієнт лінійної кореляції (r). Оцінка ефективності лікування проводилась за допомогою визначення вірогідності відмінностей при альтернативному варіюванні (Мерков А.М., Поляков Л.Е, 1974; Мінцер О.П. та співавт., 2003).Розрахунок ризику розвитку глаукомного процесу в залежності від гормонально-метаболічного гомеостазу проведено з використанням методу найменших квадратів (Лизер С., 1971). Для збереження й подальшої обробки матеріалу було створено електронні бази даних. Статистичний та графічний аналіз отриманих даних проводився за допомогою комп’ютера Celeron 2,0 з використанням програми MicrosoftExcel7.0 для Windows 2000.

Результати дослідження та їх обговорення . Клінічна характеристика функцій ока та ознак старіння його переднього відрізка у хворих на ПВКГ . Аналіз клінічних проявів порушення функції ока та ознак старіння його переднього відрізка у хворих на ПВКГ довів, що всі пацієнти з глаукомою, навіть у групі до 60 років, мають виражені інволютивні зміни ока, які прогресують з віком. Так, у хворих на ПВКГ віком до 60 років ксантелазми вій трапляються у 2,4 рази, пінгвекула - у 2,6 рази, arcussenilis - у 1,8 рази, дистрофія райдужки I і II ступеня – у 1,8 рази, а дистрофія райдужки III ступеня - у 4 рази частіше, ніж у контрольній групі. У хворих на глаукому вікової групи більше 71 року ксантелазми вій трапляються у 1,9 рази, пінгвекула – у 2,7 рази, arcussenilis – у 2,4 рази частіше, ніж у контролі. У цій віковій групі у хворих на глаукому дистрофія райдужки I і II ступенів трапляється у 5,8 рази, а дистрофія райдужки III ступеня - у 12,0 разів частіше порівняно з контрольною групою. При старінні організму також спостерігається тенденція до зниження коригованої гостроти зору, звуження периферичних границь поля зору в сумі по 8 меридіанах, збільшення порогу електричної чутливості за фосфеном, погіршення показників гідродинаміки ока як в основній, так і в контрольній групах. Так, з віком коефіцієнт легкості відтоку погіршився на 31 %, а продукція внутрішньоочної рідини знизилась на 34 %.

Не виявлено достовірної зміни частоти ознак інволюції ока у хворих на різні стадії ПВКГ. Проте при порівнянні основної й контрольної групи вже при I стадії частота інволюційних ознак майже в 2 рази вища, ніж у контрольній групі. Це свідчить про наявність передчасного старіння організму.

Дослідження ознак старіння при різних клінічних типах ПВКГ показали, що при гіповолемічному типі глаукоми ксантелазми вій трапляються у 2,0 рази, пінгвекула кон'юнктиви – у 2,3 рази, а arcussenilis - у 2,1 рази частіше, ніж при гіперволемічному типі глаукоми. Виявлені клініко-функціональні показники старіння ока, виражені порушення гідродинаміки при гіповолемічному типі ПВКГ служать додатковим підтвердженням більш виражених процесів інволюції при аналізованому клінічному типі захворювання.

Таким чином, у хворих на глаукому простежуються клінічні ознаки вираженого, передчасного старіння, що викликає необхідність пошуку біохімічних маркерів, які б могли об’єктивно підтверджувати наявність метаболічних порушень в організмі та дозволяти прогнозувати прогресування інволютивних змін.

Гормональні системи та їх роль в розвитку ПВКГ. Відомо з даних літератури про вплив статевих та інших стероїдних гормонів на темп старіння організму, на виразність атеросклеротичних процесів, на початок та перебіг трофічних, судинних, неврологічних та інших захворювань, особливо тих, які пов’язані з віком (хвороба Паркінсона, Альцгеймера, діабет 2 типу, гіпертензія та ін.), на морфологічний стан колагену, дерми, остеогенезу. Оскільки при ПВКГ простежуються клінічні ознаки старіння, а також відомо з літератури про наявність естрогенових рецепторів у тканинах ока (кон’юнктива, рогівка, судинна оболонка, сітківка, кришталик), у роботі було проведено дослідження периферичних статевих стероїдних гормонів (естрадіол, тестостерон), центральних регуляторів гіпофізарно-гонадної системи (ЛГ і ФСГ), гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи (ТТГ, Т₃ і Т₄ ) та гормонів стрес реалізуючої системи (кортизол-інсулін), з урахуванням статі, вікових характеристик, стадії й типу ПВКГ.

Встановлено, що ПВКГ розвивається на фоні значноїгіпоестрогенії та дисбалансу статевих стероїдних гормонів, що представлено в табл. 1.

Таблиця 1

Показники стану статевих гормонів у хворих на первинну відкритокутову глаукому залежно від статі (М± m )

Примітка. * р< 0,05 у порівнянні з контролем.

Вміст естрадіолу при глаукомі і у чоловіків, і у жінок знижується порівняно з контрольною групою відповідно у 2,8 та у 3,6 рази (р<0,05). Щодо тестостерону, то його продукція має чітку статеву залежність та різну направленість. Так, при ПВКГ у чоловіків вміст тестостерону достовірно знизився, в середньому, на 24,9 %, а у жінок підвищився на 138,2 %. Відомо, що патологічні процеси пов'язані не стільки з порушенням рівня продукції гормонів, скільки з порушенням балансу між ними, то був визначений коефіцієнт тестостерон/естрадіол (Т/Е). При ПВКГ у жінок коефіцієнт Т/Е збільшується у 8,8 рази, а у чоловіків - у 2,1 рази, що об’єктивно підтверджує наявність патохімічної основи для розвитку та прогресування захворювання.

Віковий аналіз статевих гормонів виявив, що вміст естрадіолу при глау­комі у жінок віком до 60 років (0,33±0,12 нмоль/л) вже у 2,7 рази нижчий, ніж у жінок контрольній групі, старших за 70 років (0,53±0,09 нмоль/л). У чоловіків простежуються аналогічні зміни. Рівень Е при глаукомі у чоловіків до 60 років нижчий у 1,9 рази (0,25±0,05 нмоль/л), ніж у чоловіків старше за 70 років контрольній групі (0,48±0,06 нмоль/л). Зі старінням пацієнтів дефіцит Е збільшується, досягаючи у жінок віком після 70 років 77,4 %, а у чоловіків – 66,7 % (порівняно з відповідною віковою контрольною групою). Вікові зміни тестостерону у чоловіків та жінок мають протилежну направленість. У жінок його рівень збільшується на 84,9 %, а у чоловіків – знижується на 27,1 %. Але коефіцієнт Т/Е, незалежно від статі, збільшується відповідно у 8,2 та 2,2 рази, що доводить вплив рівня статевих гормонів як на темпи старіння організму, так і на розвиток глаукоми.

Рівень статевих стероїдів змінюється також в міру прогресування ПВКГ. У чоловіків зі зростанням стадії глаукоми знижується рівень обох статевих стероїдів. Так, якщо при І стадії ПВКГ дефіцит Е складає 46 %, порівняно з контролем, то при термінальній стадії дефіцит Е дорівнює вже 75,5 %. Дефіцит Т, відповідно, 13,6 % та 38,8 %. У жінок протилежна направленість продукції статевих стероїдів у вигляді збільшення рівня Т та зменшення Е зберігається на різних стадіях глаукоми, досягаючи максимальної вираженості при термінальній стадії ПВКГ, коли рівень Е зменшується на 82,2 %, а рівень Т збільшується на 201,3 %. Але, незважаючи на такі величезні цифрові розбіжності, співвідношення Т/Е з прогресуванням ПВКГ збільшується і у чоловіків і у жінок: на першій стадії глаукоми відповідно у 1,6 та у 8,7 рази, а при 4 стадії – у 2,8 та 16,9 рази (р<0,05). Це ще раз підтверджує вплив периферичних статевих гормонів на ПВКГ.

Достовірно відрізняється співвідношення гормонів залежно від типу ПВКГ. Так, якщо при гіперволемічному типі глаукоми у чоловіків коефіцієнт Т/Е перевищував контрольні показники у 1,9 рази, то при гіповолемічному типі - вже у 2,3 рази. У жінок ці показники збільшилися у 6,9 та 12,9 рази відповідно, що дозволяє розглядати гіповолемічний тип глаукоми як більш несприятливий.

Оскільки продукція периферичних статевих стероїдів забезпечується центральною стимуляцією, то в роботі вивчено рівень гонадотропних гормонів гіпофіза у хворих на ПВКГ. Рівень ФСГ є загальноприйнятою діагностичною ознакою прискореного старіння. При глаукомі у жінок рівень ФСГ збільшився на 62,2 %, а у чоловіків - на 61,7 % порівняно з контрольною групою. Вміст ЛГ змінюється по різному у чоловіків і жінок, що відповідає фізіологічному стану. При глаукомі ця спрямованість зберігається, але наявна кількісна різниця. Рівень ЛГ при глаукомі у жінок знижений на 59,3 %, а у чоловіків підвищений на 17,3 % (р<0,05). Проте співвідношення ЛГ/ФСГ зменшувалося у жінок з 1,29±0,31 МЕ/л у контролі до 0,33±0,06 МЕ/л при глаукомі (у 3,9 рази), а у чоловіків з 0,74±0,09 МЕ/л в контролі до 0,54±0,07 МЕ/л при глаукомі (у 1,4 рази).

Виявлені дисфункція та порушення співвідношення центральних гонадотропних гормонів простежуються у всіх вікових групах та при прогресуванні захворювання, але зі старінням різниця в рівні продукції гормонів у чоловіків та жінок зменшується, що свідчить про виснаження резервних можливостей організму з віком.

Доведений в літературі вплив статевих стероїдів на колагеногенез, розвиток апоптозу нейроглії, процеси старіння, а також виявлені в проведеному дослідженні порушення гіпофізарно–гонадної системи у хворих на ПВКГ, дозволяють з’ясувати причини змін дренажної системи ока та гідродинамічних зрушень, їх поєднання з великою кількістю інших патологічних станів організму та пояснити неоднаковий перебіг захворювання у різних пацієнтів. З позицій нейроендокринних взаємовідносин в організмі вивчено вміст гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи та ендокринної ланки стрес-реалізуючої системи (табл. 2).

Таблиця 2

Показники гормонального стану у хворих на первинну відкритокутову глаукому залежно від статі (М± m )

Примітка. * р< 0,05 у порівнянні з контролем.

Дослідження показало, що абсолютний вміст ТТГ, Т₄ і Т₃ при глаукомі не виходив за рамки фізіологічних коливань, проте спостерігалося зменшення вмісту ТТГ у 2 рази, Т₃ у 1,3 рази і збільшення Т₄ у 1,2 рази порівняно з контрольною групою (р<0,05), що відображає загальну інволютивну спрямованість в організмі хворих на ПВКГ.

Оскільки для процесів старіння характерним є зменшення чутливості периферичного рецепторного апарату, то для оцінки передчасного старіння запропоновано визначати коефіцієнт рецепції щитовидної залози (деклараційний патент на корисну модель № 13739 від 7.04.2006 р.) шляхом визначення співвідношення вмісту периферичних гормонів у сироватці крові (тироксину та трийодтироніну) до вмісту центрального гормону гіпофізу – ТТГ за такою формулою:

КР_щз = (Т₃ + Т₄ ) / ТТГ.

Коефіцієнт рецепції щитовидної залози відображає відносну інтенсивність біосинтезу тиреоїдних гормонів у відповідь на стимуляцію ТТГ. Підвищення співвідношення більше 30 свідчить про розвиток інволютивних змін внаслідок зниження чутливості рецепторів, виражає наявність прискореного старіння.

Коефіцієнт рецепції у пацієнтів контрольної групи відповідав 26,7 і знаходився в межах вікової норми. Водночас у хворих на глаукому спостерігалося значне збільшення КР_щз до 71,8, що у 2,7 рази вище, ніж у контрольній групі. Такі зміни в гіпофізарно-тиреоїдній системі відповідають патофізіології прискореного старіння й пояснюються такими причинами: вікове зменшення швидкості деградації гормонів, що за механізмом зворотного зв'язку повторно знижує секрецію гормонів; первинна зміна секреторної активності внаслідок природної вікової інволюції щитовидної залози; вікове зниження чутливості рецепторного апарату органів-мішеней.

Аналогічні зміни спостерігались у пацієнтів на ПВКГ всіх вікових груп, на різних стадіях та типах глаукоми. Так, на І стадії захворювання КР_щз становив 42,1, що перевищувало контрольні показники у 1,5 рази, а на 4 стадії процесу КР_щз підвищився вже до 117,4, що переважало контрольні показники у 4,2 рази. При гіповолемічному типі ПВКГ виявлено збільшення КР_щз у 3,7 рази, тоді як при гіперволемічному типі КР_щз - в 2,1 рази порівняно з контролем.

Таким чином, одержані дані переконливо свідчать про формування патологічних змін у гіпофізарно-тиреоїдній системі у пацієнтів з ПВКГ у вигляді порушення вікової адаптації, відповідно до біохімічних проявів прискореного старіння, а також про вплив процесів старіння на розвиток і перебіг захворювання.

Тривалий, практично пожиттєвий перебіг ПВКГ, який порушує функцію зорового аналізатора, а відтак і якість життя людини, руйнує адаптаційні можливості організму, призводить до розвитку стресового стану.

Оцінка ендокринної ланки стресреалізуючої системи проводилась за вивченням вмісту кортизолу та інсуліну. При ПВКГ спостерігається збільшення рівня кортизолу на 29 %, а інсуліну – на 79 % порівняно з контролем. Превалювання долі інсуліну свідчить про неадекватну відповідь наднирників, тобто є несприятливим прогностичним фактором, який свідчить про перехід загальної адаптаційної реакції організму до фази виснаження механізмів захисту та пристосування. Функціональний стан адаптаційної системи відображає коефіцієнт адаптації, для розрахунку якого співвідношення кортизол/інсулін в контрольній групі приймається за 1 (Тигранян Р.А., 1990).

К адаптації = (кортизол/інсулін глаукома) / (кортизол/ інсулін контроль)

Коефіцієнт адаптації при глаукомі знизився на 28 % (р<0,05), що відображає неспроможність реального забезпечення антистресорного ефекту.

Достовірних ґендерних відмінностей у реакції стрес системи при ПВКГ не виявлено. Вікові зміни коефіцієнта адаптації (його зниження на 36 % у віці старіше 70 років) свідчать про порушення периферичних можливостей стрес-реалізуючої системи, їх декомпенсації в міру старіння організму. Коефіцієнт адаптації також знижується при розвитку захворювання, досягаючи в термінальній стадії глаукоми дефіциту в 37 %, що відповідає фазі виснаження при дії хронічного стресу.

ПВКГ та стан симпато-адреналової системи . Безумовно, неможливе ізольоване функціонування або зміна лише ендокринної ланки адаптаційної системи, також немає змоги й чітко розмежувати стрес-реалізуючу та стрес-лімітуючу системи організму. Тому проведені додаткові дослідження САС, яка грає провідну роль у забезпеченні постійності внутрішнього середовища організму, процесах гомеорезиса, нормальної фізичної та психічної діяльності людини.

Результати аналізу виявили, що при ПВКГ має місце активація обох ланок симпато–адреналової системи: гормональної (збільшення вмісту адреналіну на 31 %) та медіаторної (збільшення вмісту норадреналіну на 78 %). Змінено й вміст попередників катехоламінів: дофаміну – збільшено на 27 %, а ДОФА – знижено на 22 %. Але функціональний стан САС відображають не стільки абсолютні показники катехоламінів, скільки їх співвідношення. Порушення темпу біосинтезу катехоламінів призвело до порушення рівноваги між гормональним та медіаторним компонентами САС у вигляді переважання медіаторної (нервової) ланки (співвідношення А/НА знизилося на 26,1 %). Збільшення коефіцієнтів НА/ДА на 30 % та ДА/ДОФА на 60 % при ПВКГ порівняно з контролем свідчить про інтенсифікацію біосинтезу норадреналіну з дофаміну та дофаміну з ДОФА. Здійснення цих процесів на тлі значного зниження резервних можливостей симпато-адреналової системи (співвідношення ДОФА/А+НА+ДА при глаукомі знизилося на 44 %) сигналізує про вичерпаність механізмів адаптації, оскільки відповідає стадії виснаження загального адаптаційного синдрому (за класифікацією Г. Сельє). Виявлені зміни не мають чіткої ґендерної різниці, збільшуються в міру старіння організму, при прогресуванні ПВКГ. Так, на початковій стадії захворювання відзначається зниження коефіцієнту ДОФА/А+НА+ДА і у чоловіків і у жінок на 31,3 %, а в термінальній – на 50 %.

Вміст КА, біотрансформація їх попередників пов’язані також із типом захворювання. При гіповолемічному типі глаукоми рівень А вищий на 23,8 % у чоловіків і на 26,3 % у жінок порівняно з гіперволемічним типом глаукоми, а рівень НА знижується, відповідно на 16,3 та 19,9 %. Кількість ДА при гіповолемічному типі у чоловіків збільшується на 20,1 %, у жінок - на 16,3 %. ДОФА знижується, відповідно, на 15,8 та 18,7 %. Вивчення коефіцієнту ДОФА/А+НА+ДА показало, що при гіповолемічному типі глаукоми у чоловіків його рівень зменшився порівняно з гіперволемічним типом на 27,3 %, а у жінок – на 33,3 %. Таким чином, одержані дані свідчать, що при гіперволемічному типі глаукоми дисфункція САС здійснюється за типом патологічної адаптації з помірним зниженням адаптаційних можливостей організму. При гіповолемічному типі – за дисоційованим типом, з виснаженням резервних можливостей організму. Але


8-09-2015, 21:59