ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
“ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ
ім. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО
АКАДЕМІІ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”
ШУЛЯК Володимир Іванович
УДК 616.831.9 - 002.1: 612.015.3 - 085
КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ОЦІНКА, ПРОГНОЗ І КОРЕКЦІЯ
РЕАКЦІЙ СИСТЕМ АДАПТАЦІЇ НА ЕНДОГЕННУ ІНТОКСИКАЦІЮ
У ХВОРИХ НА МЕНІНГОЕНЦЕФАЛІТ
14.01.13 – інфекційні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти Міністерства охорони здоров’я України
Науковий консультант:
доктор медичних наук, професор
ГЕБЕШ Василь Васильович , Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри інфекційних хвороб.
Офіційні опоненти:
член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор,
заслужений діяч науки і техники України
АНДРЕЙЧИН Михайло Антонович, Тернопільский державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України,
завідувач кафедри інфекційних хвороб і епідеміології
доктор медичних наук, професор кафедри інфекційних хвороб,
НІКІТІН Євген Васильович , Одеський державний медичний університет МОЗ України
доктор медичних наук, професор,
заслужений діяч науки і техники України
ЛИСЯНИЙ Микола Іванович, ДУ “Інститут нейрохірургії ім. А.Л. Ромоданова АМН України”, завідувач лабораторією нейроімунології
Захист відбудеться “ 18 ” вересня 2008 р. об 11.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 по захисту докторських дисертацій при ДУ “Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України” (01015, м. Київ, вул. Мазепи, 23).
Із дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці ДУ “Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України”
(03038, м. Київ, вул. М. Амосова, 5).
Автореферат розісланий “ 14 ” серпня 2008 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук О. Л. Панасюк
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Менінгіт та менінгоенцефаліт − тяжка патологія центральної нервової системи (ЦНС), проблема лікування якої залишається актуальною у зв'язку зі значною летальністю, великим відсотком ускладнень і залишкових явищ (А.О. Руденко і співавт. 1999; Ж.І. Возіанова, 2000; Е.В Никитин, 2002; О.С. Крамарєв і співав. 2003; М.А.Андрейчин і співавт., 2004; L.H. Leeetal., 2005; J.F. Sanchezetal., 2005).
Вивченню окремих параметрів ендотоксикозу, імунної, антиоксидантної і гормональної систем при менінгіті та менінгоенцефаліті присвячені нечисленні роботи (Л.К. Сирина і співавт., 1984;. И.М. Рослый і співавт., 1990; Н.А. Мазурина і співавт., 1992; М.Б. Дашо, 1997; M. Vrethemetal., 1998; А.Б. Инсанов і співавт., 2000; О.О. Крюгер, 2002; Е.В. Никитин і співавт., 2002; О.В. Мотлохова, 2004). Питанням комплексного вивчення взаємодії ендогенних факторів ушкодження, систем захисту та енергозабезпечення, нейрогуморальної регуляції, з урахуванням змін місцевих компонентів у спинномозковій рідині (СМР), а також з'ясуванню взаємозалежності реакцій систем адаптації і виду збудника, клінічної картини, форми процессу, тяжкості перебігу, наслідків захворювання в умовах менінгіта і менінгоенцефаліта, досі належної уваги не приділялося.
Тяжкість і швидкість розвитку запального процесу в ЦНС вимагають негайної об'єктивної оцінки стану хворого, прогнозування розвитку ускладнень і можливого несприятливого результату захворювання (A.P.J. Thomsonetal., 2000; C.H. Luetal., 2002; D.RFosteretal., 2005; J. Casado-Floresetal., 2006). Для оцінки тяжкості стану хворих були запропоновані різноманітні інтегральні системи (W. Knausetal., 1991; A.P.J. Thomsonetal., 1991; J.P. LeGalletal., 1993; G. Federicoetal., 2001; C. Ostergaardetal., 2005). Використання цих систем обмежено, тому що в них відсутній облік взаємодії ушкоджуючих факторів і адаптаційних систем організму, що істотно впливають на результат захворювання; всі ці системи не включають окремі важливі критерії, специфічні для запальних процесів ЦНС інфекційної природи.
Лікування хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт завжди є терміновим і комплексним (A.R. Tunkeletal., 1993; Н.П. Куприна і співав., 1999; В.В. Кононенко і співавт., 2001; Ю.В. Лобзин і співавт., 2003). Показано, що ефективність лікування визначається адаптаційними можливостями систем і підсистем хворого, які функціонують в умовах стресу (Л.Х. Гаркави і співавт., 1998). Препаратом, котрий забезпечує обмеження впливу стресу, компенсує та інтегрує дію захисних і регулюючих систем, є мелатонін, застосування якого при менінгоенцефаліті вивчене недостатньо (J. Gerberetal., 2005).
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Запорізької медичної академії післядипломної освіти (2003 − 2007 рр. № держpеєстpації 0102U006239) і є часткою науково-дослідної роботи “Вивчення показників перекисного окислювання ліпідів при менінгітах і менінгоенцефалітах” кафедри інфекційних хвороб Запорізької медичної академії післядипломної освіти (1995 − 1999 рр. № держpеєстpації 0195U020265) з участю автора як відповідального виконавця.
Мета роботи: підвищити ефективність діагностики, прогнозування і лікування менінгіта і менінгоенцефаліта шляхом розробки інтегральної прогностичної системи на основі комплексного вивчення реакцій систем адаптації на ендогенну інтоксикацію і корекції порушень адаптаційних механізмів за допомогою мелатоніну.
Завдання дослідження:
1. У хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт вивчити вміст факторів ендотоксикозу у плазмі, еритроцитах і СМР: молекул середньої маси (МСМ) 1-го і 2-го типів, продуктів перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ) (дієнових (ДК) і триєнових кон’югатів (ТК), малонового діальдегіду (МДА) і шифових лугів (ШЛ)); визначити зв’язок між рівнем факторів ендогенної інтоксикації і клінічною картиною захворювання, формами процесу в ЦНС, видом збудника, тяжкістю перебігу і кінцем захворювання, кількістю та характером ускладнень.
2. При менінгіті та менінгоенцефаліті встановити концентрацію у плазмі крові, еритроцитах і СМР компонентів антиоксидантної системи (АОС): каталази, пероксидази, церулоплазміну, перекисної резистентності еритроцитів (ПРЕ), вітамінів А, Е, С, тіолових груп (ТГ); визначити зв’язок порушень АОС із клінічною картиною, формою захворювання, видом збудника, тяжкістю перебігу і наслідками запального процесу, кількістю та характером ускладнень, з’ясувати характер зв’язків рівня показників АОС та концентрації факторів ендотоксикозу у плазмі, еритроцитах і СМР.
3. У пацієнтів з менінгітом і менінгоенцефалітом вивчити показники неспецифічної ефекторної системи захисту (НЕСЗ): фагоцитарний індекс (ФІ), фагоцитарне число (ФЧ), індекс завершеності фагоцитозу (ІЗФ), тест нітросинього тетразолію (НСТ-т), активність системи комплементу та реакції міграції лейкоцитів (РМЛ); параметри імунної системи: абсолютний і відносний вміст лейкоцитів, лімфоцитів з кластерами диференціації CD3+ , CD4+ , CD8+ , CD16+ , CD19+ , CD25+ , імуноглобулінів (Ig) класів А, М, G, природних антитіл (ПА), антитіл до дезоксирибонуклеїнової кислоти (а-ДНК); визначити взаємозалежність порушень цих систем і клінічної картини, форми захворювання, виду збудника, тяжкості перебігу і наслідків хвороби, кількості та виду ускладнень, визначити зв’язки між показниками НЕСЗ, імунної системи та рівнем факторів ендотоксикозу, параметрами стану АОС.
4. Встановити у плазмі крові та СМР рівень компонентів енергозабезпечення і пластичних функцій: загального білка, глюкози, загальних ліпідів залежно від клінічної картини, форми захворювання, виду збудника, тяжкості перебігу і наслідків хвороби; з’ясувати взаємовідносини рівня компонентів енергозабезпечення і факторів ендогенної інтоксикації, показників стану НЕСЗ, імунної та антиоксидантної систем при менінгіті та менінгоенцефаліті.
5. У хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт вивчити вміст показників систем нейроендокринної регуляції у плазмі крові та СМР: серотоніну, мелатоніну, інсуліну, тиреотропного гормону гіпофізу, загального тироксину, загального трийодтироніну, кортизолу, альдостерону; визначити взаємозалежність порушень цих систем із клінічною картиною, формою захворювання, видом збудника, тяжкістю перебігу і кількістю та видом ускладнень; з’ясувати характер зв’язків показників нейроендокринної регуляції та факторів ендотоксикозу, стану НЕСЗ, імунної, антиоксидантної систем і рівня субстратів енергозабезпечення.
6. Розробити об'єктивну інтегральну спеціалізовану систему оцінки тяжкості стану хворих і прогнозування наслідків захворювання на етапах надання медичної допомоги на підставі концепції, заснованої на комплексній клініко-патогенетичній оцінці адаптаційних механізмів при менінгіті та менінгоенцефаліті.
7. Обґрунтувати доцільність застосування препарату мелатоніну і провести порівняльну клінічну та лабораторну оцінку результатів комплексного лікування у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт різними засобами корекції.
Об’єкт дослідження : менінгіт і менінгоенцефаліт.
Предмет дослідження : клінічна симптоматика, біохімічні, імунологічні показники стану ендогенної інтоксикації організму, антиоксидантної, антиінфекційної систем захисту, компонентів енергозабезпечення і пластичних функцій організму, стану гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової, епіталамо-гіпофізарної, гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної, ренін-ангіотензин-альдостеро-нової і гіпоталамо-панкреатичної систем нейроендокринної регуляції; статусметрія; лікувальна ефективність мелатоніну у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт.
Методи дослідження : використано комплекс клінічних, біохімічних, імунологічних і радіоімунних методів, спрямованих на дослідження в крові та СМР рівня МСМ 1-го та 2-го типів, первинних (ДК, ТК), вторинних (МДА) і кінцевих (ШЛ) продуктів ПОЛ; концентрації компонентів АОС (пероксидаза, каталаза, церулоплазмін, тіолові групи, перекисна резистентность еритроцитів, вітаміни А, Е, С); параметрів гуморальної (Ig А, М, G, титру ПА і а-ДНК) та клітинної ланки імунітету (абсолютне і відносне число лейкоцитів, лімфоцитів, СD3+ , СD4+ , СD8+ , СD16+ , СD19+ , СD25+ ), неспецифічної резистентності організму − вмісту комплементу, показників фагоцитозу (ФІ, ФЧ, ІЗФ, НСТ-т), РМЛ; вмісту субстратів енергозабезпечення (загальний білок, загальні ліпіди, глюкоза); рівня факторів нейрогормональної регуляції − кортизолу, альдостерону, інсуліну, тиреотропного гормону, загального трийодтироніну, загального тироксину, мелатоніну, серотоніну.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше розроблена комплексна програма діагностики, прогнозування і корекції реакцій систем адаптації на ендогенну інтоксикацію у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт.
Вперше проведене комплексне дослідження рівня факторів ендотоксикозу, захисних систем, компонентів пластичних функцій та енергозабезпечення, параметрів нейроендокринної регуляції в крові і спиномозковій рідині у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт.
Встановлено взаємозв'язок між рівнями факторів ендотоксикозу, показниками захисних систем, компонентами енергозабезпечення і пластичних функцій, параметрами нейроендокринної регуляції в крові та СМР і клінічними симптомами менінгіту і менінгоенцефаліту, формою запального процессу, видом збудника, тяжкістю перебігу хвороби, кількістю і характером ускладнень.
Вперше встановлено, що менінгіт та менінгоенцефаліт, спричинені бактерійними асоціаціями, відповідальними за тяжкий перебіг хвороби, характеризуються високим вмістом у крові і СМР продуктів ендогенної інтоксикації (МСМ, МДАер і ШЛпл ), ферментних антиоксидантів (каталази і церулоплазміну); низькою фагоцитарною активністю лейкоцитів (ФІ, ФЧ, НСТ-т, ІЗФ), зниженням показників клітинної та гуморальної ланок імунної системи (відносного і абсолютного вмісту лімфоцитів, CD3+ , Ig M, G); низькою концентрацією неферментних антиоксидантів (тіолових груп); пригниченням активності гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (кортизолу), зниженням вмісту компонентів енергозабезпечення (загального білка і ліпідів).
Доведено, що у пацієнтів з менінгітом і менінгоенцефалітом, які перебувають у критичному стані, відзначається максимальний вміст продуктів ендогенної інтоксикації, комбінована депресія неспецифічної ефекторної системи захисту, клітинної та гуморальної ланок імунітету, дисбаланс ферментних, неферментних підсистем АОС та субстратів енергозабезпечення з розвитком гіперглікемії, гіпопротеїнемії та гіполіпідемії, розлад нейроендокринної регуляції з активацією стрес-реалізуючих і гальмуванням стрес-лімітуючих систем, найбільшою мірою виражені міжсистемне роз’єднання і дезінтеграція в дії компонентів систем, що беруть участь в адаптації.
Розроблено нову інтегральну об’єктивну трьохрівневу систему оцінки ступіні недостатності адаптації у хворих на менінгіт (СНАМХ), що суттєво переважає існуючи шкали за чутливістю і відсотком вірних прогнозів, можливістю застосування на етапах надання медичної допомоги.
Вперше обґрунтовано і запропоновано використання мелатоніну для оптимізації реакцій систем адаптації у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт, проведено порівняльну оцінку ефективності застосування цього препарату в комплексі лікувальних заходів із терапією α-токоферолом і базисним методом.
Показано, що при лікуванні мелатоніном знижується рівень МСМ і МДАпл , CD25+ , збільшується концентрація пероксидази, IgM і показник НСТ-т.
Практичне значення отриманих результатів . Доведена доцільність і необхідність визначення показників ендогенної інтоксикації й стану систем адаптації в комплексному обстеженні хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт, що зумовлено важливим впливом цих факторів на клінічну картину і прогноз конкретного захворювання.
На основі отриманих даних розроблено об'єктивні критерії та трьохрівневу спеціалізовану шкалу для оцінки тяжкості стану, прогнозу перебігу захворювання на етапах медичної допомоги у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт: на догоспітальному етапі виникнення критичного стану відповідає − (17 ± 4) баллам; на госпітальному − (37 ± 10) баллам; спеціалізованому − (56 ± 10) баллам.
Включення в комплекс динамічного обстеження пацієнтів з менінгітом і менінгоенцефалітом визначення рівня мелатоніну в крові (деклараційний патент 9852 / Шуляк В. І. − 11.04.2005) може служити об’єктивним критерієм ступеня тяжкості їх стану.
Розроблено ефективний спосіб корекції адаптаційних можливостей у хворих на менінгіт і менінгоенцефаліт із застосуванням мелатоніну (деклараційний патент 9858 / Шуляк В.І. − 11.04.2005).
Використання мелатоніну в комплексі терапевтичних заходів при менінгіті і менінгоенцефаліті суттєво підвищує їх ефективність в порівнянні з лікуванням α-токоферолом і базовим методом, сприяючи скороченню строків гарячкового періоду на 56,6 %, нормалізації лейкоформули крові − на 2,4 і 10,9 %, санації спинномозкової рідини − на 37,9 і 52,6 %, зникнення менінгеальних симптомів − на 15,2 і 31,6 %, зменшенню відсотка ускладнень − на 6,3 та 19,0 %, летальності − на 2,3 і 5,5 %. Застосування мелатоніну супроводжується зниженням рівня факторів ендотоксикозу в плазмі та еритроцитах (малонового діальдегіду), збільшенням активності компонентів антиоксидантної системи (каталази, пероксидази), поліпшенням показників антиінфекційного захисту − зниженням відносної кількості CD19+ , відносної і абсолютної кількості CD25+ ,збільшенням показника НСТ-т, що сприяє видужанню пацієнтів.
Особистий внесок здобувача. Ідея роботи належить авторові. Автором самостійно виконані патентно-інформаційний пошук, визначені мета і завдання роботи, особисто проведене клінічне та інструментальне обстеження, набір і обробку матеріалу у хворих для лабораторного дослідження, призначення лікувальних заходів хворим. Автором запропонована і розроблена шкала оцінки стану недостатності адаптації та схема лікування хворих мелатоніном. Визначення ДК, ТК, МДА в сироватці крові проводилося разом з д.мед.н. Мірошниченко В.П., к.мед.н. Живицею Л.В., к.мед.н. Пономаренко Г.Ф., к.мед.н. Вараксіной Г.Ф. Дослідження продуктів ПОЛ, компонентів антиоксидантної системи, параметрів нейроендокринної системи виконано на кафедрі лабораторної діагностики і загальної патології Запорізької медичної академії післядипломної освіти (зав. кафедри доктор біол. н., професор Ф.В. Шикаєва). Дослідження показників неспецифічної резистентності та імунної системи виконано в імунологічній лабораторії дитячої лікарні № 1 м. Запоріжжя. Аналіз, систематизацію, математичну обробку результатів і побудову відповідних висновків автор провів самостійно. У дисертації не використалися теоретичні ідеї та практичні розробки співавторів опублікованих робіт.
Впровадження результатів дослідження у практику. Результати досліджень узагальнені в методичних рекомендаціях для лікарів “Этиология, патогенез, клиника и лечение менингитов и менингоэнцефалитов” (Центральна методична рада ЗМАПО, 1999), “Критичні стани в клініці інфекційних хвороб” (МОЗ України, 2003), “Сепсис. Определение, диагностическая концепция, патогенез и интенсивная терапия” (Центральна методична рада ЗМАПО, 2005)і впроваджені у практику у Волинській обласній інфекційній лікарні, інфекційному відділенні міської клінічної лікарні № 4 м. Києва, інфекційній міській клінічній лікарні № 21 м. Дніпропетровська, Запорізькій обласній інфекційній клінічній лікарні, Івано-Франківській обласній інфекційній лікарні, Кримській республіканській дитячій інфекційній лікарні, Львівській обласній інфекційній клінічній лікарні, міській інфекційній лікарні м. Одеса, Полтавській обласній клінічній інфекційній лікарні, Сумській обласній інфекційній лікарні, Харківській обласній клінічній інфекційній лікарні, Херсонській обласній інфекційній лікарні.
Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрах інфекційних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії, Запорізького державного медичного університету, Запорізької медичної академії післядипломної освіти, Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, медичного факультету Сумського державного університету, Одеського державного медичного університету, Харківської медичної академії післядипломної освіти.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації представлені в доповідях на підсумкових науково-практичних конференціях ЗМАПО в 1993 − 2007 рр., на II Національному конгресі анестезіологів України з міжнародною участю (Харків,1996 р.), на V з'їзді інфекціоністів України “Актуальні питання клінічної інфектології” (Тернопіль, 1998 р.), VII з'їзді інфекціоністів України “Інфекційні хвороби − загальномедична проблема” (Миргород, 2006 р.), Міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів і викладачів “Актуальні питання експериментальної і клінічної медицини” (Суми, 2006 р.), Всеукраїнській науково- практичній конференції “Інтенсивна терапія в клініці інфекційних хвороб” (Запоріжжя, 2005 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції “TORCH-інфекції: діагностика, лікування і профілактика” (Тернопіль, 2007 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю і пленумі Асоціації інфекціоністів України “Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб” (Тернопіль, 2005 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сепсис: проблеми діагностики, терапії і профілактики” (Харків, 2006 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Хвороби печінки в практиці клініциста” (Харків, 2007 р.), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України “Хвороби печінки в практиці інфекціоніста” (Донецьк, 2007 р.), науково-практичній конференції “Актуальні питання клінічної медицини і післядипломної освіти” (Ялта, 2004 р.), засіданні наукового товариства і обласного семінару лікарів-інфекціоністів Запорізької області (Запоріжжя, 2005, 2007 рр.).
Дисертаційна робота апробована 16.10.2007 р. на спільному засіданні кафедр терапевтичного профілю Запорізької медичної академії післядипломної освіти МОЗ України, 22.02.2008 р. - на засіданні апробаційної ради попереднього розгляду дисертацій при ДУ “Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України”.
Публікації. По темі дисертації опубліковано 44 роботи, з яких: 24 − у наукових спеціалізованих журналах, що ввійшли до списку ВАК 15 − є тезами доповідей з'їздів і конференцій, 3 − методичні рекомендації. Отримано 2 деклараційних патенти на винаходи.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 296 сторінках, її основний текст складає 226 сторінок. Список використаних джерел літератури і доповнення займають 70 сторінок. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалу й методів дослідження, 7 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури. Дисертація ілюстрована 55 таблицями, 9 рисунками. Список використаних джерел літератури включає 739 наукових праць, з них кирилицею 442 , латиницею − 297.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Загальна характеристика хворих і основні методи досліджень.
Під спостереженням було 170 пацієнтів з менінгітом і менінгоенцефалітом різної етіології, що перебували на лікуванні у відділеннях обласної інфекційної клінічної лікарні м. Запоріжжя. Першу контрольну групу склали 36 хворих, оперованих під спинномозковою анестезією в травматологічному відділенні Запорізької міської клінічної лікарні екстреної і швидкої медичної допомоги, у яких були відсутні клінічні і лабораторні ознаки запального процесу мозкових оболонок і
8-09-2015, 22:15