АКАДЕМIЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "IНСТИТУТ НЕЙРОХIРУРГIЇ
ІМЕНІ АКАДЕМІКА А.П. РОМОДАНОВА"
КУЛИК ОЛЕКСАНДР ВАСИЛЬОВИЧ
УДК: 616.831-006.484-089:615849+615.37+615.28
КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ГЛІОМ
ЛОБОВО-КАЛЬОЗНОЇ ЛОКАЛІЗАЦІЇ
14.01.05 - нейрохiрургiя
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в ДУ «Інститут нейрохiрургiї імені академіка А.П. Ромоданова АМН України»
Науковий керівник – доктор медичних наук, Главацький Олександр Якович, старший науковий співробітник ДУ «Інститут нейрохiрургiї імені академіка А.П. Ромоданова АМН України»
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Смоланка Володимир Іванович, Ужгородський національний університет, завідувач кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії
доктор медичних наук, професор Вербова Людмила Миколаївна, старший науковий співробітник ДУ «Інститут нейрохiрургiї імені академіка А.П. Ромоданова АМН України»
Захист відбудеться « 01 » липня 2008 року о 12 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д 26.557.01 в ДУ «Інститут нейрохiрургiї імені академіка А.П. Ромоданова АМН України» (04050, м. Київ, вул. Мануїльського,32)
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут нейрохiрургiї імені академіка А.П. Ромоданова АМН України» (04050, м. Київ, вул. Мануїльського,32).
Автореферат розісланий «29» травня 2008 року.
Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради,
к.мед.н., с.н.с. С.Г. Дунаєвська
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Незважаючи на постійне збільшення знань в різних сферах нейроонкології, науково-технічний прорив у методах нейровізуалізації, постійне вдосконалення хірургічної техніки та анестезіологічного забезпечення, перед практикуючим лікарем донині гостро постають питання диференційованого підходу до вибору тих чи інших методів комбінованого лікування гліальних пухлин головного мозку залежно від їх локалізації та гістобіологічних властивостей. Особливо це стосується пухлин з глибинним поширенням, які становлять понад 60 % від усіх супратенторіальних гліом (Зозуля Ю.П., 1977, Главацький О.Я., 2001, Корытова Л.И и соавт., 2003). Серед них найчисельнішу групу становлять гліальні пухлини лобово-кальозної локалізації (ГЛКЛ) (за даними Главацького О.Я., 2001 рік - 21,5% від усіх гліом супратенторіальної локалізації). Важкодоступне розташування пухлин цієї локалізації в поєднанні з гістобіологічними особливостями та інфільтративним характером росту в більшості випадків несприятливо впливає на результати хірургічного лікування. Недостатнє знання особливостей топографії лобово-кальозних гліом призводить в одних випадках до необґрунтованого радикалізму з ушкодженням підкіркових утворень та магістральних судин басейну передньо-мозкової артерії, що викликає незворотні порушення життєво важливих функцій організму і, навпаки, в інших випадках таке незнання топографії обмежує можливості хірургічного етапу лікування, зводячи його, у кращому разі, до парціального видалення пухлини.
Це суттєво впливає на ефективність лікування, в цілому погіршуючи найближчі та віддалені результати, якість та тривалість життя (Duffau H., 2004).
Окремо взяті хірургічні методи видалення ГЛКЛ, включаючи навіть операції візуально-повного, субтотального видалення, не можуть забезпечити успішних результатів лікування в зв’язку з тим, що саме при такій локалізації радикальність завжди умовна, що проявляється продовженим ростом пухлини в короткі строки після операції. Тому лікування глибинно-розміщених пухлин, базуючись на міждисциплінарному підході, включає різні види протипухлинної антибластичної та променевої терапії (Крумия Г.А., 1978, Соснов Ю.Д., 1981, Brandes A.A. 1996, Hildenbrant J., 1984).Однак загальноприйняті схеми такого лікування потребують подальшого вдосконалення з використанням нових методичних пiдходiв.
Окрім проблемних та дискутабельних питань, що формують актуальність даної роботи, необхідно зазначити і той факт, що в порівнянні з минулими роботами (Мякшин В.А., 1984; Качков И.Я., 1987) можливості сучасної доопераційної діагностики (Розуменко В.Д, 1998), хірургічної техніки, анестезіологічного забезпечення, що створює оптимальні умови для збільшення радикальності видалення ГЛКЛ цілком відмінні.
В зв’язку з цим ми досліджуємо ГЛКЛ, які раніше вважались іноперабельними, як групу гліом, яка може піддаватися більш повному видаленню зі збереженням високих показників післяопераційної якості життя і характеризуватися низькими показниками післяопераційного неврологічного дефіциту і післяопераційної летальності.
Ці нові досягнення хірургічного етапу лікування були використані нами з метою оптимізації комбінованого лікування пацієнтів з ГЛКЛ.
Зв’язок роботи з науковими темами та програмами.
Робота пов’язана з комплексною НДР ДУ«Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України» № держреєстрації 0107U001193 – «Розробити диференційовані методи лікування гліом півкуль великого мозку з медіанним поширенням» (2007-2009).
Мета дослідження. Поліпшити результати комбінованого лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації шляхом застосування сучасних методів діагностики та диференційованого використання хірургічних та нехірургічних методів лікування на основі даних клініко-статистичного прогнозування.
Завданнями дослідження є наступні:
1. Визначити пріоритетність та послідовність застосування сучасних методів діагностики ГЛКЛ та діагностичну цінність кожного з них.
2. Вивчити хірургічну анатомію гліом лобово-кальозної ділянки головного мозку та встановити їх основні топографо-анатомічні варіанти (ТАВ).
3. Вивчити зміни імунологічних показників у хворих з ГЛКЛ при різних ТАВ.
4. Проаналізувати результати хірургічного лікування залежно від обсягу втручання та застосування мікрохірургічних технологій.
5. Проаналізувати результати комбінованого лікування залежно від методів та засобів антибластичної терапії.
6. На основі застосування високоінформативних методів статистичного аналізу встановити основні прогностичні фактори, які визначають найближчі та віддалені результати лікування хворих з ГЛКЛ.
Об’єкт дослідження – гліоми лобово-кальозної локалізації.
Предмет дослідження – методи комбінованого лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації, їх диференційоване використання, аналіз ефективності, клініко-статистичне прогнозування.
Методи дослідження.
1. Клінічні – загально клінічний огляд, обстеження, неврологічне дослідження;
2. Нейровізуалізаційні – комп’ютерна томографія (КТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ), однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (ОФЕКТ) головного мозку та каротидна ангіографія (КАГ).
3. Лабораторно-імунологічні - кількісне вивчення основних популяцій Т- і В- лімфоцитів, дослідження їх функціонального стану на основі реакцій бласттрансформації з різноманітними антигенами, оцінка факторів доімунної резистентності, таких як цитотоксичності мононуклеарів, фагоцитарної та адгезивної активності нейтрофілів, визначення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), імуноглобулінів класів M, G, A, цитокінів: INF-a, INF-y, TNF-a, IL-1Я, IL-8, IL-10.
4. Патоморфологічні;
5. Топографо-анатомічні;
6. Клініко-статистичні – проведена статистична обробка матеріалу з використанням моментного методу Каплан – Мейера.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на достатній кількості клінічного матеріалу на основі методів математично-просторового моделювання побудовано тримірні моделі розташування гліом лобово-кальозної ділянки та вивчено їх топографо-анатомічні особливості.
Вперше проведено клініко-топографічне співставлення варіантів розміщення лобово-кальозних гліом на МР- томограмах з їх топографо-анатомічними варіантами.
Визначено тактику хірургічного втручання на всіх етапах видалення лобово-кальозних гліом залежно від їх варіантів розміщення.
На основі аналізу результатів імунологічних досліджень встановлено достовірну залежність Т-клітинних порушень від топографо-анатомічного варіанту лобово-кальозних гліом.
Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених клініко-інструментальних досліджень та лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації, здобувачем визначено діагностичний алгоритм з урахуванням прогностичних факторів, що дозволить оптимізувати діагностику ГЛКЛ, та уникати дублювання вивчення одних і тих же параметрів у хворих, які готуються до оперативного втручання. Систематизовано покази та протипокази до лікування гліом лобово-кальозної локалізації.
Тактика хірургічного втручання на всіх етапах видалення лобово-кальозних гліом залежно від їх топографо-анатомічних варіантів висвітлює основні критичні моменти, які мають бути враховані хірургом для запобігання ускладнень.
Обґрунтовано необхідність проведення імуномодулюючої терапії в післяопераційному періоді у хворих при всіх варіантах лобово-кальозних гліом.
Встановлено, що аналіз показників виживання хворих з лобово-кальозними гліомами є надійним та достовірним методом оцінки ефективності лікування та прогнозування його наслідків і може бути ефективно використаним в таких дослідженнях.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Особисто проведено патентно-інформаційний пошук та аналіз наукової літератури. Спільно з керівником д.мед.н. О.Я. Главацьким сформульовано мета та завдання дослідження, обговорено результати та висновки, на основі їх розроблено диференційований підхід до методів діагностики та лікування.
Самостійно проведено клініко-статистичну обробку матеріалів дослідження. Побудовано просторові моделі топографо-анатомічних варіантів лобово-кальозної ділянки та на їх основі, під керівництвом проф. Шамаєва М.І. (зав. відділом патоморфології ДУ«Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України») , визначено топографо-анатомічні варіанти лобово-кальозних гліом.
Дисертант особисто виконав оформлення ілюстративного матеріалу.
Автор брав участь в оперативних втручаннях, проведених д.мед.н. Главацьким О.Я., к.мед.н. Хмельницьким Г.В. та в лікуванні хворих з ГЛКЛ.
Результати лабораторних імунологічних досліджень проаналізовані автором у відділі нейроімунології Інституту нейрохірургії під керівництвом проф. Лісяного М.І. (зав. відділом нейроімунології ДУ «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України»). Результати КТ, МРТ, КАГ – обстежень хворих з ГЛКЛ вивчені та проаналізовані автором під керівництвом завідувача відділу нейрорентгенології ДУ «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України» Робака О.П.. Результати ОФЕКТ- досліджень вивчені та проаналізовані автором під керівництвом завідувача відділу радіоізотопних досліджень ДУ «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України» к.мед.н. Макєєва С.С.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на ІІІ-му з’їзді нейрохірургів Росії (Москва, 2006 р.), на VII-й міжнародній конференції молодих онкологів (Київ – 2006 р.).
Апробація дисертації проведена на сумісному засіданні Вченої ради Державної установи «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України», кафедр нейрохірургії Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика та Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Української асоціації нейрохірургів від «01» лютого 2008 року (протокол № 6).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 друкованих праць, з них 1 монографічна робота, 3 статті та 8 тез доповідей на з’їздах та конференціях.
Обсяг та структура дисертації.
Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, 7-и розділів власних досліджень, підсумку, висновків, списку використаних джерел, додатків. Повний обсяг дисертації - 190 сторінок машинопису. Дисертація ілюстрована 47 рисунками і містить 20 таблиць. Список використаних джерел містить 259 найменування, з них 187 кирилицею, 72 латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ
Матеріали та методи дослідження. Дана дисертаційна робота виконана на базі Інституту нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова. В основу роботи покладено результати аналізу історій хвороб пацієнтів з гліомами лобово-кальозної локалізації, які знаходилися на лікуванні в Інституті нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова (ІНХ) з 1986 року по 2006 рік включно.
Відбір хворих для даного дослідження проводився за наступними критеріями:
1. Наявність у хворого гліоми лобово-кальозної локалізації.
2. Для кожного випадку відомий початок спостереження.
3. Для кожного випадку відомий кінець спостереження, а також – помер хворий чи вибув (хворі, які померли від чинників, не пов’язаних із захворюванням, що вивчається, а також хворі, які з якихось причин вибули з дослідження – вважались такими, що вибули).
4. Відсутність у хворих гострої соматичної патології, яка потребувала невідкладного хірургічного лікування чи консервативної (інтенсивної) терапії, що обмежувало вибір методу лікування захворювання на ГЛКЛ.
5. Хворий був виписаний із стаціонару ІНХ з результатом лікування: «поліпшення», «без змін», «помер», а не переведений в інший лікувально-профілактичний заклад для проведення хірургічного лікування чи консервативної терапії ускладнень, не пов’язаних із захворюванням на ГЛКЛ, що обмежувало вибір методу лікування захворювання на ГЛКЛ.
6. Вибір хворих для дослідження проводився випадково.
До ГЛКЛ відносили гліальні пухлини, що уражали мозолясте тіло (гачок, коліно, передні, середні відділи стовбуру) та суміжні відділи лобових часток і могли поширюватися на прилеглі підкіркові утворення (головка хвостатого ядра), передні роги бокових шлуночків, прозору перетинку (Ромоданов А.П., 1970, Зозуля Ю.П., 1969, Мякшин В.А., 1983, Виноградова И.Н., 1972).
Вивчено 527 випадків пухлин лобово-кальозної ділянки.
З них, керуючись вищенаведеними критеріями, було відібрано для дослідження та проаналізовано 401 випадок захворювання на ГЛКЛ. З метою забезпечення необхідних умов для достовірного статистичного опрацювання даних і уникнення упередженого підходу до формулювання висновків та результатів роботи 126 хворих були виключені із дослідження у зв’язку з тим, що не відповідали хоча б одному із вищеописаних критеріїв.
Серед 401 хворого з ГЛКЛ осіб чоловічої статі було 218 (54%), жіночої – 183 (46%). Вік хворих становив від 9 до 78 років (вибіркове середнє – 42,24; стандартне відхилення 12,14; стандартна помилка – 0,6; мода – 48).
Співвідношення чоловіків до жінок становить 1,2:1. Достеменної різниці у віковій захворюваності чоловіків та жінок на ГЛКЛ в період з 1986 по 2006 роки включно не виявлено.
Найбільша кількість хворих на ГЛКЛ в період з 1986 по 2006 роки включно припадала на вікову групу 21-44 та 45-59 років, що відповідає молодому та середньому вікові.
Серед всіх ГЛКЛ, гістологічна верифікація проводилася у 83% випадків пухлин. Гістологічно неверифіковані ГЛКЛ становили 17% випадків.
Гістологічно верифіковані ГЛКЛ залежно від ступеня диференціації пухлин було розділено на дві групи:
1. Низькодиференційовані гліоми (High-grade) - гліоми III-IV ступеня злоякісності-74% (n=245) ;
2. Високодиференційовані гліоми (Low-grade) - II ступеня злоякісності-26% (n=87).
Співвідношення часток високодиференційованих ГЛКЛ до часток низькодиференційованих ГЛКЛ в даній вибірці становить приблизно 1:3.
З метою діагностики ГЛКЛ проводилися клініко-діагностичні, інструментальні, лабораторні обстеження.
Анамнестичні дані вивчалися згідно історії хвороби стаціонарного хворого та амбулаторного хворого уніфікованих Інститутом нейрохірургії понад 35 років тому, розширених та доповнених у наступні роки.
Клініко-діагностичні обстеження включали огляд нейрохірурга, офтальмолога, отоневролога, психоневролога. Серед інструментальних методів - використовували комп’ютерну томографію – 93,02% випадків, магнітно-резонансну томографію – 19,21%, каротидну ангіографію – 40,4%, однофотонну емісійну комп’ютерну томографію – 45,14% випадків
За даними КТ та МРТ об’єм основної маси пухлини визначали розрахунковим шляхом згідно формули 
, де V – об’єм основної маси (вогнища) пухлини; 
-3,14; А,В,С – найбільші діаметри на трьох КТ, МРТ - сканах (Педаченко Е.Г., Федірко В.О., 1997).
Проводився клініко-патогенетичний аналіз 401 випадку захворювання (вивчались механізми формування внутрішньочерепної гіпертензії, вогнищевих та загальних психоневрологічних симптомів) на ГЛКЛ, застосовуючи методи математичного моделювання (Бейли Н. 1970., Погорелов О.В., 1998., Болтянський В.Г. 1977., Гайдман Б.П., 2001) залежно від топографо-анатомічних особливостей лобово-кальозної ділянки та суміжних ФВЗ великого мозку (Стельмасяк М. 1956, Синельников Р.Д. 1963, Лужа Д. 1973, SeegerW. 1978, Роен Й.В. 2003.), патогенетичного значення розміщення основної маси гліоми і поширення її на прилеглі медіанні та парамедіанні відділи великого мозку, виділили чотири основні клініко-патогенетичних топографо-анатомічних варіанти (ТАВ) лобово-кальозних гліом:
• Кальозно-латеральний ТАВ – 50,62% випадків (n=203);
• Кальозно-передньо-базальний ТАВ – 25,94% випадків (n=104);
• Кальозно-медіальний ТАВ – 8,23% випадків (n=33);
• Кальозно-прецентральний ТАВ – 15,21% (n=61);
Групою контролю достовірності виділення топографо-анатомічних варіантів методом побудови топографічних трикутників стала група хворих кількістю 100 спостережень з непухлинними захворюваннями центральної нервової системи та станами клінічної норми, при яких лобово-кальозна ділянка та суміжні з нею структури великого мозку відповідали варіантам топографо-анатомічної норми.
Експертна оцінка якості життя хворих з гліомами лобово-кальозної ділянки проводилася згідно прийнятих стандартів ВООЗ. В основу даної оцінки покладено поняття якості життя, визначене ВООЗ як «сприйняття індивідуумом свого становища в житті в контексті культури і системи моральних цінностей, в яких індивід живе, в зв’язку з цілями, очікуваннями, стандартами та інтересами даного індивідуума» (Bouffet E., Mornexx F., Jouvet A., 1997, American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation and Association of Academic Physiatrists, 1985). В структурі якості життя хворого ми розглядали його самопочуття, почуття задоволення, соціальне та фізичне функціонування.
Оцінку якості життя хворих, які знаходились на лікуванні в ІНХ з 1986 по 2004 рік, ми вивчали при ретроспективному аналізі історій хвороб, де на основі анамнезу хвороби, анамнезу життя, скарг пацієнта та клініко-інструментального дослідження встановлювали інтегральний показник якості життя (BegnerM.,1989). Хворі, які зверталися в ІНХ з 2004 рік по 2006 рік включно, оцінювалися нами безпосередньо під час консультації та первинного огляду.
Імунологічні дослідження хворих проводили з використанням наступних імунологічних методів: проточної цитофлюориметрії, морфологічного способу виявлення бластних форм в реакціях бласттрансформації з фетогемаглютиніном, основним білком мієліну, декстараном, реакцій спонтанної та антитіло-залежної цитотоксичності з еритроцитами півня, методу Манчіні (реакції преципітації в гелі чи агарі), імуноферментних методів зі стандартними наборами моноклональних антитіл до тих чи інших цитокінів виробництва Вектор «Бест» (Новосибірськ).
Патогістологічні дослідження зразків тканини гліоми, отриманих в результаті оперативного втручання, проводилися у відділенні патоморфології згідно із загальноприйнятою методологією. Морфологічні дослідження включали макроскопічні, макромікроскопічні та мікроскопічні методи.
Патоморфологічні та аутоптичні дослідження (враховувався топографо-анатомічний варіант лобово-кальозних гліом та їх гістоструктура) включали аналіз ушкодження структур мозку (поширеність пухлини), наявності церебральних геморагічних, ішемічно-набрякових, дислокаційних ускладнень, основну причину смерті та інші параметри.
Враховуючи існуючі положення про те, що основним методом лікування ГЛКЛ, як і інших гліальних пухлин супратенторіальної локалізації є хірургічний, нами було розділено досліджувану вибірку залежно від його використання на наступні групи:
1. Група хворих - I - «Протипокази до оперативного втручання» - 11% випадків;
2. Група хворих - II - «Паліативні операції» - 4% випадків;
3. Група хворих - III - «Операції різного ступеня радикальності» - 85% випадків.
Ступінь радикальності виконаних операцій оцінювався на основі модифікаційної шкали радикальності операцій, запропонованій Healy у 1991 році, та згідно існуючих критеріїв: А. - Візуально повне видалення; В. - Субтотальне видалення; С. - Часткове (парціальне) видалення; D. – Біопсія:
За ступенем об’єму видалення ГЛКЛ всі оперативні вручання було розділено на:
1.Операції візуально повного та субтотального видалення (умовно радикальні операції);
2. Операції часткового видалення та біопсія (нерадикальні операції).
Статистичний аналіз досліджень проводили відповідно методологічних вимог до статистичних методів і підходів, прийнятих в 1998 році на Міжнародному конгресі по гармонізації статистики клінічних досліджень. Статистична обробка матеріалів дисертації проводилася на персональному комп’ютері, за допомогою ліцензійного програмного забезпечення Excel 2003 і Biostat 3.03, в середовищі Windows XP Professional. Описова статистика (вибіркове середнє арифметичне, мода і медіана, стандартне відхилення, стандартна похибка тощо) визначались за загальноприйнятими методиками (Glantz S., Slinker B.,1990.)
Для описання статистичної значимості отриманих результатів також використовували критерії значимості (критерій - F) (дисперсійний аналіз).
З метою визначення достовірності впливу одних даних на інші використали точний критерій Фішера (односторонній) з поправкою на непереривистість Йєйтса.
8-09-2015, 22:17