Вивчення даних про контрацептивне поводження обстежених жінок виявило, що частота використання засобів попередження вагітності в групах приблизно однакова, проте структура використовуваних методів контрацепції – різна. Так, жінки із ПНГЕ для запобігання вагітності використовували внутрішньоматкову контрацепцію (ВМК) в 4 рази частіше порівняно зі здоровими пацієнтками. Середня тривалість використання ВМК у групі пацієнток із ПНГЕ склала 5,12±0,27років, що вище за такий показник у здорових жінок (p<0,05). Гормональну контрацепцію використовувала кожна третя пацієнтка групи К і тільки кожна дев’ята із ПНГЕ (p<0,05). Середня тривалість використання гормональної контрацепції здоровими жінками перевищувала цей показник у жінок із ПНГЕ на 7,02місяців (p<0,05). Дані щодо використання бар'єрної контрацепції не відрізнялися в досліджуваних групах (р>0,05). Отже, логічно припустити, що тривале використання ВМК є чинником ризику виникнення ГЕ. З іншого боку, використання гормональної контрацепції знижує ризик виникнення цієї патології у пацієнток репродуктивного віку. Отримані нами дані вказують на можливість використання гормональної контрацепції з метою профілактики ГЕ і узгоджуються з думкою більшості авторів (Т.Ф. Татарчук, Є.В. Бурлака, 2003).
На безпліддя в анамнезі вказували 31,93 % жінок із ПНГЕ (р<0,05), у тому числі на первинне – 22,90 % жінок, вторинне – 9,03 %. Таким чином, ГЕ є одним із вагомих чинників безпліддя.
Критерієм відбору до груп дослідження була відсутність органічної соматичної патології й ендокринних захворювань. Із соматичних патологій у обстежених нами пацієнток із ПНГЕ наявна була тільки вегето-судинна дистонія в 15,67 % випадків. Відсутність соматичної патології дозволила нам адекватно трактувати зміни в імунній системі як безпосередньо зумовлені гінекологічними проблемами.
При УЗД середні розміри матки і яєчників у всіх обстежених групах статистично достовірно не відрізнялися між собою і не перевищували такі нормативні показники у жінок репродуктивного віку. Структура міометрія була однорідною, контури матки рівні, з чіткими межами в усіх групах. Аналіз даних УЗД ендометрія показав, що у пацієнток із ПНГЕ спостерігалося збільшення товщини М-ехо як у фолікуліновій, так і в лютеїновій фазі МЦ порівняно зі здоровими жінками. У середньому інформативність цього методу дослідження при ПНГЕ склала 81,11 %. У 18,89 % випадків були отримані помилково негативні дані.
Інформативність гістероскопії при ПНГЕ склала 80 %. У 20 % випадків були отримані помилково негативні дані.
Таким чином, сучасний комплекс інструментальних методів діагностики ГЕ, який уключає УЗД і гістероскопію, не має 100 % інформативності. Отже, не можна розглядати інструментальні методи діагностики як однозначні критерії постановки діагнозу ПНГЕ. Необхідний комплексний підхід з урахуванням клінічних, лабораторних та інших методів дослідження.
Нами проведений аналіз матеріальних витрат на гормональне лікування ПНГЕ. Відомо, що аГнРГ є найбільш ефективними препаратами для лікування ПНГЕ. Але мінімальна вартість шестимісячного курсу терапії аГнРГ складає 2074 грн., тоді як середня вартість шестимісячного курсу лікування гестагенами - від 69 до 340 грн. Як було з’ясовано при проведенні ретроспективного аналізу, вибір препарату в більшості випадків визначався фінансовими можливостями пацієнтки. Необхідно також відзначити, що серед жінок із ПНГЕ в групі Р лише 16,92 % пацієнток отримували корекцію імунних порушень.
Критеріями оцінки ефективності лікування були: наявність рецидивів ПНГЕ протягом року після лікування, кількість планованих вагітностей, що настали, а також наявність ПМЦ. У ході дослідження нами встановлено, що частота рецидивів ПНГЕ у пацієнток, пролікованих за традиційною методикою, склала 19,23 %. При цьому кількість рецидивів серед жінок, які отримали гестагенотерапію, в 4,07 рази (р<0,05) вища за таку в групі хворих, пролікованих аГнРГ. ПМЦ після проведеного лікування аГнРГ зустрічалися в 5,32 рази (р<0,05) частіше серед пацієнток, пролікованих гестагенами. Необхідно відзначити, що частота планованої вагітності, що самостійно настала протягом року після лікування, не відрізнялася в досліджуваних підгрупах. Цей факт вказує на відсутність значущого впливу вибору методу лікування ПНГЕ у пацієнток, котрі планують вагітність. Отримані дані свідчать на користь того, що використання аГнРГ при ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку є найбільш ефективним порівняно з гестагенами. Однак можна припустити, що низька ефективність лікування цього захворювання з використанням гестагенів пов'язана з відсутністю диференційованого підходу до вибору медикаментозної терапії у пацієнток із ПНГЕ.
З метою виявлення залежності ефективності лікування ПНГЕ від рівня рецепторів до естрогенів-б і П у стромі і залозах ендометрія нами проведене дослідження рецепторного апарату у пацієнток групи Р. У ході дослідження виявлений низький рівень рецепторів до естрогенів- б і П як у залозах, так і в стромі ендометрія у більшості пацієнток групи Р. Так, у 67,69 % і у 69,23 % пацієнток рецептори до естрогенів-б були знижені в залозах і стромі ендометрія відповідно. Також нами виявлено виражене зниження рецепторного апарату до П в залозах у 37,69 % і у 43,85 % жінок – у стромі ендометрія. Помірний і легкий ступінь ураження рецепторного апарату до естрогенів-б в залозах і стромі ендометрія встановлений у 10,00 і 30,77 % пацієнток відповідно. Привертає увагу легке і помірне зниження кількості рецепторів до П у 25,38 % пацієнток у залозах і у 50,77 % жінок у стромі ендометрія. Нормальний вміст рецепторів до естрогенів-б і П в залозах ендометрія відповідно встановлений лише у 6,92 і 13,08 % пацієнток групи Р. З іншого боку, підвищений рівень рецепторів до естрогенів-б і П у залозах ендометрія виявлений у 15,38 і 23,85 % жінок відповідно. Підвищений рівень рецепторів до П виявлений у 5,38 % жінок і визначався лише в стромі ендометрія. Достовірних розходжень досліджуваних показників в підгрупах Р1 і Р2 не виявлено (р>0,05). Не встановлено існування кореляційної залежності між ефективністю терапії, наявністю рецидивів ПНГЕ і рівнем рецепторів до статевих стероїдів в ендометрії як у групі Р1, так і групі Р2. Отримані дані свідчать про те, що, крім стану рецепторного апарату до статевих гормонів, існують інші механізми, які зумовлюють ефективність терапії цього захворювання.
Відомо, що апоптоз відіграє важливу роль у функціонуванні жіночої репродуктивної системи (І. Сидорова і співавт., 2006; V.M. Jasonni etal., 2005); bс1-2 є провідним геном, який визначає механізм клітинної загибелі, пригнічуючи апоптоз (B. Risberg et al., 2003; N. Kapucuogeu et al., 2007). Так, у 62,37 % обстежених пацієнток із ПНГЕ показники bcl-2 в ендометрії не були відмінні від таких у здорових жінок у фазу секреції. У 34,95 % пацієнток із ПНГЕ рівень bcl-2 був підвищений стосовно групи контролю. Істотне зниження аж до повної відсутності експресії bcl-2 протеїну епітеліальними залозистими клітинами виявлене нами в 2,69 % випадків. У середньому рівень експресії bcl-2 у пацієнток із ПНГЕ склав 127,53±22,60 % і коливався в доволі широких межах. Отримані результати узгоджуються з думкою інших дослідників про те, що порушення експресії цього гена може відіграти роль в патогенезі ендометріальних неоплазій (O. Erdem et al., 2003; N. Kapucuogeu et al, 2007).Тож ми запропонували використання рівня bcl-2 в ендометрії як критерію вибору терапії ПНГЕ.
З огляду на літературні дані про успішне використання CD95+ на лімфоцитах периферійної крові як маркера того, що відображає злоякісні процеси (О.Н. Лисенко и співавт., 2003), ми зробили спробу визначити діагностичні можливості цього показника у пацієнток із ПНГЕ. Вміст CD95+ на лімфоцитах периферійної крові в групі жінок із ПНГЕ був у 1,16 рази нижчий за такий у групі контролю (р<0,05). Однак значимих відмінностей між показниками в групі С1 і С2 не виявлено (р>0,05). Таким чином, нам не вдалося встановити наявність кореляційної залежності між показником апоптозу на лімфоцитах периферійної крові CD95+ і bcl-2 протеїну в гіперплазованому ендометрії. Отримані дані вказують на одночасне співіснування порушень апоптозу в лімфоцитах периферійної крові і в ендометрії, проте визначення рівня CD95+ на лімфоцитах периферійної крові як маркера, що достовірно відображає рівень апоптозу в ендометрії, не є доцільним.
При вивченні вмісту рецепторів стероїдних гормонів в ендометрії на 21-й день МЦ у 30 жінок контрольної групи виявлено, що рівень IRS для рецепторів до естрогенів-б в залозах відповідав нормі і в середньому склав 15,00±1,15 %, до П в залозах – 25,43±1,21 %, до естрогенів-б в стромі – 59,83±2,39 %, до П в стромі –154,57±4,59 %. При вивченні вмісту рецепторів стероїдних гормонів в ендометрії у 186 обстежених пацієнток із ПНГЕ встановлено, що рівень IRS варіював для рецепторів до естрогенів-б в залозах від 0 % до 176 % (в середньому – 9,83±2,06 %, p<0,02); до П в залозах – від 0 % до 166 % (20,37±3,23 %, p<0,0003); до естрогенів-б в стромі – від 0 % до 44 % (6,89±0,83 %, p<0,02); до П в стромі – від 0 % до 60 % (43,41±3,20 %, p<0,02).
Оскільки при ПНГЕ рівень IRS широко варіював і в залозах, і в стромі ендометрія, нами проведене вивчення розподілу пацієнток із ПНГЕ залежно від ступеня порушення рецепторного апарату (% IRS від норми). Виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунозабарвлення рецепторів до естрогенів-б в залозах спостерігалося у 70,43±3,35 % пацієнток, помірне – у 6,99±1,87 %, легке – у 5,38±1,65 %, нормальний стан рецепторного апарату виявлений у 8,06±2,00 % випадків, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до естрогенів-б реєструвалося у 9,14±2,11 % жінок, в стромі відповідно – у 66,13±3,47 %, 4,84±1,57 %, 25,27±3,19 %, 2,69±1,19 %, 1,0±80,76 %. Виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунозабарвлення рецепторів до П в залозах спостерігалося у 40,32±3,60 % жінок, помірне – у 20,97±2,98 %, легке – у 5,91±1,73 %, нормальний стан рецепторного апарату в 11,83±2,37 % пацієнток, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до П спостерігалося у 20,97±2,98 % жінок, в стромі відповідно – у 42,47±3,62 %, 29,03±3,33 %, 17,21±2,77 %, 4,31±1,49 %, 6,99±1,87 % пацієнток. При проведенні кореляційного аналізу при ПНГЕ не встановлено кореляційної залежності між експресією bcl-2 та рівнем IRS для рецепторів до естрогенів-б і П як в залозах, так і в стромі ендометрія.
Порушення процесів апоптозу відіграють важливу роль у формуванні ГЕ і взаємопов'язані з порушеннями імуногормонального гомеостазу. Нами вивчені особливості гормонального профілю у пацієнток із ПНГЕ залежно від рівня апоптозу в ендометрії. У цілому результати проведених гормональних досліджень свідчать про подібність гормонального гомеостазу хворих на ПНГЕ як при підвищеному вмісті інгібітору апоптозу в ендометрії, так і при нормальних його значеннях, що виявляється підвищенням співвідношення ЛГ/ФСГ, гіпопрогестеронемією. Найістотнішою відмінністю у пацієнток з підвищеним вмістом bс1-2 в ендометрії є розвиток ПНГЕ на тлі абсолютної гіперестрогенії та гіперандрогенії. Крім того, виявлена пряма кореляційна залежність між рівнем Е2 , Т в сироватці крові та вмістом bс1-2 в ендометрії у пацієнток із ПНГЕ свідчить про стимулюючий вплив Е2 і Т на bс1-2 в ендометрії (rе =0,86, р<0,05, rт =0,38, р<0,05). Виявлені особливості гормонального гомеостазу у пацієнток цієї категорії свідчать про формування ГЕ в межах більш виражених нейроендокринних порушень, а також про вплив рівня гормонів на процеси апоптозу.
Відомо, що ендокринна та імунна системи жіночого організму тісно взаємопов'язані (О.Н. Лисенко и співавт., 2003; В.Г. Дубініна, 2006; А.М. Борода і співавт., 2007 р.). При вивченні стану Т-клітинної ланки імунітету залежно від рівня апоптозу при ПНГЕ встановлене зниження загальної кількості CD3+ в периферійній крові жінок із ПНГЕ порівняно зі здоровими жінками на 11,93 % (р<0,05). Вміст CD3+ в групі С1 і С2 склав 54,82±0,54 % і 54,27±0,76 % відповідно (р>0,05). Вміст СD4+ у пацієнток із ПНГЕ не відрізнявся від такого в групі контролю і достовірно не відрізнявся в групах С1 і С2 (р>0,05). Привертає увагу зниження відносних значень СD8+ в групі пацієнток із ПНГЕ порівняно з контрольною групою (р<0,05). Крім того, рівень СD8+ в групі С1 був в 1,21 рази (р<0,05) нижчий цього показника в групі С2 і склав 13,29±0,26 %. Достовірне збільшення співвідношення CD4+/ CD8 як у групі С1, так і в групі С2 указує на аналогічні порушення в обох групах порівняно зі здоровими жінками. Також виявлена тенденція до збільшення середніх показників відносного вмісту CD16+ в групі пацієнток із ПНГЕ (15,60±0,28 %) порівняно з групою контролю (13,60±0,33 %, р>0,05). Вірогідне збільшення значень CD16+ відносно групи контролю на 27,43 % відзначене тільки в групі С1 (р<0,05). Крім того, було виявлене статистично значиме збільшення рівня CD16+ в групі пацієнток С1 з підвищеним вмістом bcl-2 (17,33±0,39 %) стосовно групи С2 (13,87±0,24 %) в 1,25 рази (р<0,05).
При проведенні кореляційного аналізу встановлена кореляційна залежність між рівнем bс1-2 і CD16+ на лімфоцитах периферійної крові (r=0,58, р<0,05), а також між значеннями CD16+ і CD95+ (r=-0,43, р<0,05). Отримані в ході дослідження результати узгоджуються з літературними даними щодо пригнічення клітинного імунітету на тлі зниження концентрації П і пов'язаною з цим відносною гіперестрогенією (Ю.К. Гусак і співавт., 2000). Виявлене підвищення CD16+ при ПНГЕ вказує на напруженість імунокомпенсаторних механізмів в системі Т-клітинного імунітету.
З метою визначення значущості впливу рівня апоптозу в ендометрії на ефективність лікування ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку нами проведена оцінка ефективності лікування пацієнток у групах С1 і С2. Встановлено, що максимальна кількість рецидивів ПНГЕ після лікування спостерігалася в групі пацієнток зі зниженим рівнем апоптозу в ендометрії (група С1). Практично у кожної четвертої жінки групи порівняння С1 протягом року після лікування виявлений рецидив захворювання, тоді як лише кожна дев'ята пацієнтка групи порівняння С2 мала рецидивуючий перебіг ПНГЕ. Кількість жінок із ПМЦ у групі С1 у 3,67 рази перевищувала таку в групі С2 (р<0,05). Взявши до уваги факт наявності планованої вагітності, яка самостійно настала протягом року після лікування, як один з критеріїв ефективності терапії, ми встановили збільшення цього показника в групі С2 в 1,57 рази порівняно з пацієнтками групи С1 (р<0,05). Виходячи з вищенаведених даних, очевидно, що рівень апоптозу в ендометрії безпосередньо впливає на ефективність лікування ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку. Можливо, цей факт зумовлений неоднозначним впливом медикаментозної терапії на процеси запрограмованої клітинної загибелі в ендометріальній тканині.
З метою оцінки впливу медикаментозної терапії на процеси апоптозу в ендометрії нами проведений аналіз ефективності лікування пацієнток з різним рівнем bcl-2 в ендометрії залежно від отримуваного лікування. Було встановлено, що найбільша кількість рецидивів ПНГЕ виявлена у пацієнток з підвищеним рівнем bcl-2, які отримали гестагенотерапію (підгрупа С1б). Цей показник склав 43,33 %, що перевищувало значення такого в інших підгрупах (р<0,05). З іншого боку, достовірних розходжень досліджуваного показника в підгрупах С1а, С2а і С2б не виявлено (р>0,05). Різні ПМЦ після лікування в підгрупі С1б траплялися у 30,00 % пацієнток, що вище, ніж в решті підгруп (р<0,05). У жінок підгрупи С1б запланована вагітність настала в 20,00 % випадків, що нижче за аналогічні значення в підгрупах С1а, С2а і С2б (р<0,05), де цей показник коливався від 46,67 % до 63,38 %, але вірогідно не відрізнявся.
Вивчивши рівень bcl-2 в ендометрії до і після лікування, ми встановили, що в підгрупах С1а, С2а, С2б його рівень після лікування не відрізнявся від такого в групі контролю. З іншого боку, в підгрупі С1б рівень bcl-2 достовірно відрізнявся від такого до лікування і був вищий, ніж у контрольній групі. Цей факт указує на апоптозстимулюючу дію аГнРГ, тоді як гестагени таких властивостей не мають. Отримані нами дані узгоджуються з думкою низки дослідників щодо стимулюючої ролі аГнРГ на процеси апоптозу при різній патології жіночої репродуктивної системи (D. Dixon et al., 2002; Y. Wang et al., 2002). Крім того, ефективність застосування аГнРГ опосередковано пов'язана з пригніченням синтезу не тільки Е2
, але і Т, рівень яких підвищений при ПНГЕ на тлі гальмування процесів апоптозу в слизовій оболонці тіла матки. З іншого боку, висока ефективність застосування як аГнРГ, так і гестагенів у
8-09-2015, 22:01