З метою оцінки ефективності розроблених індивідуальних лікувальних і діагностичних заходів був проведений порівняльний аналіз ефективності традиційних методів лікування за запропонованою нами методикою в підгрупах О1 і О2. У ході дослідження встановлено, що рецидиви ПНГЕ протягом року після лікування виявлені у 6,67 % пацієнток підгрупи О1. Значення цього показника в підгрупі О2 було вдвічі вище, ніж у підгрупі О1, і склало 13,33 % (р>0,05).
У групі Р кількість пацієнток з рецидивами ПНГЕ в підгрупах достовірно розрізнялася. Так, максимальні значення цього показника були сконцентровані в підгрупі жінок, пролікованих гестагенами (підгрупа Р2). Таким чином, логічно припустити, що в цілому в групі О вища ефективність лікування зумовлена не вибором того чи іншого препарату, а безпосередньо диференційованим підходом до призначення терапії.
Зіставивши дані про наявність порушень менструальної функції у пацієнток з ПНГЕ в підгрупах після проведеного запропонованого лікування, ми дійшли висновку, що цей показник не мав достовірних розходжень у підгрупах О1 і О2 (р>0,05). Разом з тим, привертала увагу наявність достовірних відмінностей досліджуваного показника серед жінок підгруп Р1 і Р2 (р<0,05). Цей факт ще раз підтверджує раніше висловлене припущення про доцільність диференційованого підходу до лікування пацієнток із ПНГЕ з урахуванням рівня апоптозу в гіперплазованому ендометрії.
У 48,33 % випадків в групі О самостійно настала планована вагітність протягом року після лікування ПНГЕ. Цей показник у підгрупі О1 склав 43,33 %, в підгрупі О2 – 53,33 %. Як і в підгрупах Р1 і Р2, достовірних відмінностей між підгрупами О1 і О2 не виявлено (р>0,05).
Отримані результати вказують на те, що наявність або відсутність вагітності після лікування ПНГЕ визначається не вибором того чи іншого препарату, а безпосередньо ефективністю проведеної терапії.
У ході дослідження встановлено, що запропоновані нами лікувально-діагностичні заходи дозволили знизити частоту рецидивів ПНГЕ в 1,92 рази (р<0,05) порівняно із загальноприйнятими схемами лікування. Так, серед пацієнток, які отримували традиційне лікування, кожна п'ята мала рецидиви захворювання протягом року після лікування. З іншого боку, тільки одна з десяти жінок, пролікованих відповідно до запропонованої нами диференційованої схемі, мала рецидивуючий перебіг ПНГЕ. Порушення менструального циклу в групі О траплялися в 2,46 рази рідше (р<0,05), ніж у групі Р. Запланована вагітність у жінок групи О настала в 48,33 % випадків, тоді як в групі Р - в 26,66 %, що в 1,81 рази менше (р<0,05) (рис. 1).
Примітка. * – достовірна різницяз групою Р (p<0,05).
Рис. 1. Ефективність розробленого диференційованого способулікування ПНГЕв досліджуваних групах
ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі наведене нове вирішення актуального завдання гінекології - підвищення ефективності лікування простої неатипової гіперплазії ендометрія (ПНГЕ) у жінок репродуктивного вікуНа підставі проведення ретроспективного аналізу ефективності традиційних методів терапії ПНГЕ, вивчення клінічної характеристики, особливостей відео-, ехо- і гістоструктури ендометрія, стану його рецепторів до статевих гормонів, а також процесів апоптозу в лімфоцитах периферійної крові й в ендометрії, особливостей гормонального гомеостазу, показників Т-клітинної ланки імунітету розроблений і впроваджений спосіб диференційованого лікування цієї патології у жінок репродуктивного віку залежно від показників апоптозу в ендометрії, що призвело до зниження кількості рецидивів ПНГЕ та порушення менструального циклу й підвищення частоти настання вагітності.
1. ПНГЕ у жінок репродуктивного віку має рецидивуючий перебіг у 19,23 % випадків, причому, кількість рецидивів при лікуванні гестагенами перевищує таку при терапії агоністами гонадотропін-рилізінг-гормонів у 4,07 рази (р<0,05), порушення менструального циклу зберігаються в 12,31 %, а вагітність серед зацікавлених у ній жінок настає лише в 26,76 % випадків. Найчастіше як критерій вибору медикаментозної терапії вирішальне значення мають фінансові можливості пацієнтки, а також вартість препарату.
2. При ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунофарбування рецепторів до естрогенів-б у залозах спостерігається в 67,69 % пацієнток, помірне – в 5,83 %, легке – у 5,00 %, нормальний стан рецепторного апарату відзначається в 6,92 % випадків, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до естрогенів-б реєструється в 15,38 % жінок, у стромі відповідно – у 69,23 %, 3,08 %, 27,69 %, 0,00 %, 0,00 % пацієнток.Виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунофарбування рецепторів до прогестерону у залозах спостерігається в 37,69 % жінок, помірне – в 20,00 %, легке – у 5,38 %, нормальний стан рецепторного апарату відзначається в 13,08 % пацієнток, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до прогестерону спостерігається в 23,85 % жінок, у стромі відповідно – у 43,85 %, 33,08 %, 17,69 %, 0,00 %, 5,38 % пацієнток.
3. До розвитку ПНГЕ у жінок репродуктивного віку призводять порушення гормонального гомеостазу (підвищення в периферійній крові рівня ЛГ в 1,39 (р<0,05) рази, коефіцієнта співвідношення ЛГ/ФСГ – в 1,46 (р<0,05), концентрації естрадіолу – в 1,95 (р<0,05), зниження вмісту прогестерону – в 2,32 (р<0,05) рази) та імунної реактивності (зниження концентрації в периферійній крові CD3+ в 1,14 рази (р<0,05), CD8+ – в 1,52 (р<0,05) і CD95+ - в 1,16 (р<0,05), збільшення коефіцієнта співвідношення CD4+ /CD8+ – в 1,65 рази (р<0,05)).
4. Зниження маркера апоптозу CD95+ в 1,16 (р<0,05) рази в лімфоцитах периферійної крові у пацієнток із ПНГЕ свідчить про одночасне співіснування порушень процесів запрограмованої клітинної загибелі як у патологічно зміненому ендометрії, так і в лімфоцитах периферійної крові. Відсутність кореляційної залежності між рівнем CD95+ у периферійній крові та рівнем bcl-2-протеїну в ендометрії виключає можливість використання рівня експресії CD95+на лімфоцитах периферійної крові як маркера, що вірогідно відображає процеси апоптозу в ендометрії.
5. Специфічною рисою гормонального профілю пацієнток із ПНГЕ при підвищеному рівні bс1-2 в ендометрії є розвиток ПНГЕ на тлі абсолютної гіиперестрогенії та гіперандрогенії.Підвищення рівня естрадіолу в 2,55(р<0,05) рази й тестостерону в 1,57(р<0,05) у периферійній крові корелює з підвищенням продукції bс1-2 в ендометрії (rе =0,86, р<0,05, rт =0,38, р<0,05), що свідчить про гальмуючий вплив естрадіолу і тестостерону на процеси апоптозу в ендометрії. При ПНГЕ не існує кореляційної залежності між експресією bcl-2 та рівнем IRS для рецепторів до естрогенів-б і прогестерону як у залозах, так і у стромі ендометрія.
6. Гальмування процесів апоптозу в ендометрії пацієнток із ПНГЕ відбувається на тлі зниження субпопуляції CD8+ у периферійній крові в 1,21 рази (р<0,05) і підвищення CD16+ в 1,25 рази (р<0,05). Виявлено кореляційну залежність між підвищенням вмісту CD16+ у периферійній крові (r=0,58, р<0,05) і рівнем bс1-2 в ендометрії та між вмістом у периферійній крові субпопуляцій CD16+ і CD95+ (r=-0,43, р<0,05).
7. Упровадження розробленого диференційованого комплексного лікування ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку з урахуванням рівня bcl-2 в ендометрії дозволило знизити порівняно з традиційним методом кількість рецидивів в 1,92 рази (р<0,05), кількість випадків порушення менструального циклу - в 2,46 рази (р<0,05) та підвищити кількість планованих вагітностей, що самостійно настали протягом року після лікування, в 1,81 рази (р<0,05).
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. При гістологічному дослідженні зскрібків ендометрія у пацієнток із ГПЕ доцільно визначати вміст маркера апоптозу bс1-2.
2. Необхідно застосовувати диференційований підхід до комплексного лікування цієї патології залежно від рівня bcl-2 в ендометрії. При нормальній продукції bс1-2 в ендометрії при гормональній терапії ПНГЕ доцільно використовувати гестагени, а при підвищеному рівні bс1-2 – агоністи гонадотропін-рилізінг-гормонів.
3. Незалежно від стану процесів апоптозу в ендометрії, всім пацієнткам із ПНГЕ рекомендоване призначення імуномодулюючої терапії (наприклад, “Ехінацея композитум С” (“Біологіше Хайльміттель Хеель ГмбХ”, Німеччина) в ін'єкціях по 2,2 мл внутрішньом'язово через 2 дні № 10).
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Чайка В.К., Малова Ю.А., Постолюк И.Г. Дифференцированный подход к комплексному лечению гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины. – 2007. – № 3(31). – С.79-83 (Провела добір, обстеження та лікування пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки, підготувала до друку).
2. Чайка В.К., Носенко Е.Н., Малова Ю.А. Особенности гормонального гомеостаза при простой неатипической гиперплазии эндометрия у пациенток репродуктивного возраста в зависимости от показателей апоптоза в эндометрии // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2007. – № 3-4. – С. 36-41 (Провела добір та обстеження пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки, підготувала до друку).
3. Чайка В.К., Малова Ю.А. Состояние системного иммунитета у больных с гиперплазией эндометрия в зависимости от показателей апоптоза в эндометрии // Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2007. – С. 709-714 (Провела добір та обстеження пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки, підготувала до друку).
4. Малова Ю.А., Апанасенко Н.А. Соматическая заболеваемость у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия // Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2006. – С. 428-430 (Провела добір та обстеження пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки).
5. Патент на корисну модель № 26029 України, МПК(2006): А61В 10/00, А61D 17/00, А61К 36/00. Спосіб вибору лікування гіперпластичних процесів ендометрія у жінок репродуктивного віку / Чайка В.К., Носенко О.М., Квашенко В.П., Малова Ю.О., Постолюк І.Г. Заявка № u 2007 05591 від 21.05.2007. Опубл. 27.08.2007. – Бюл. № 13 (Патентний пошук, участь у розробці).
АНОТАЦІЯ
Малова Ю.О. Диференційований підхід до комплексного лікування гіперплазії ендометрія у жінок репродуктивного віку. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Науково-дослідний інститут медичних проблем сім’ї Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2008.
У роботі вирішене питання підвищення ефективності лікування простої неатипової гіперплазії ендометрія (ПНГЕ) у жінок репродуктивного віку шляхом розробки і впровадження патогенетично обґрунтованих індивідуальних методів діагностики й лікування цієї патології. У пацієнток із ПНГЕ оцінений стан апоптозу на лімфоцитах периферійної крові та в ендометрії, взаємозв'язок між цими показниками, а також між рівнем експресії bcl-2 і рецепторами до статевих гормонів в ендометрії. Вивчені особливості гормонального гомеостазу і Т-клітинної ланки імунітету у жінок репродуктивного віку з наявністю ПНГЕ залежно від показників апоптозу в ендометрії. Розроблений, упроваджений і оцінений спосіб диференційованого лікування ПНГЕ у жінок репродуктивного віку залежно від показників апоптозу в ендометрії.
Ключові слова: проста неатипова гіперплазія ендометрія, апоптоз, bcl-2, гормони, рецептори ендометрія до статевих гормонів, імунітет, діагностика, лікування.
АННОТАЦИЯ
Малова Ю.А. Дифференцированный подход к комплексному лечению гиперплазии эндометрия у пациенток репродуктивного возраста. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Научно-исследовательский институт медицинских проблем семьи Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького МЗ Украины, Донецк, 2008.
В диссертационной работе приведено новое решение актуальной задачи гинекологии – повышение эффективности лечения простой неатипической гиперплазии эндометрия (ПНГЭ) у женщин репродуктивного возраста.
ПНГЭ у женщин репродуктивного возраста рецидивируют в 19,23 % случаев, причем, количество рецидивов при лечении гестагенами превышает таковое при терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов в 4,07 раза (р<0,05), нарушения менструального цикла сохраняются у 12,31 % пациенток, а беременность среди заинтересованных в ней женщин наступает лишь в 26,76 % случаев. Зачастую в качестве критерия выбора медикаментозной терапии решающее значение имеют финансовые возможности пациентки, а также стоимость препарата.
Установлено, что при ПНГЭ у женщин репродуктивного возраста наблюдается выраженное нарушение состояния рецепторного аппарата с отсутствием или следами иммуноокрашивания рецепторов к эстрогенам-б в железах у 67,69 % пациенток, умеренное – у 5,83 %, легкое – у 5,00 %, нормальное состояние рецепторного аппарата отмечается в 6,92 % случаев, а нарушение состояния с повышением экспрессии рецепторов к эстрогенам-б регистрируется у 15,38 % женщин, в строме соответственно – у 69,23 %, 3,08 %, 27,69 %, 0,00 %, 0,00 %. Выраженное нарушение состояния рецепторного аппарата с отсутствием или следами иммуноокрашивания рецепторов к прогестерону в железах наблюдается у 37,69 % женщин, умеренное – у 20,00 %, легкое – у 5,38 %, нормальное состояние рецепторного аппарата отмечается у 13,08 % пациенток, а нарушение состояния с повышением экспрессии рецепторов к прогестерону наблюдается у 23,85 % женщин, в строме соответственно – у 43,85 %, 33,08 %, 17,69 %, 0,00 %, 5,38 %. Установлено отсутствие корреляционной взаимосвязи между состоянием рецепторного аппарата эндометрия к половым гормонам и эффективностью терапии.
Уточнено, что к развитию ПНГЭ у женщин репродуктивного возраста приводят нарушения в гормональном гомеостазе (повышение в периферической крови уровня ЛГ в 1,39 раза (р<0,05), коэффициента соотношения ЛГ/ФСГ – в 1,46 (р<0,05), концентрации эстрадиола – в 1,95 (р<0,05), снижение содержания прогестерона – в 2,32 раза (р<0,05) и иммунной реактивности (снижение концентрации в периферической крови CD3+ в 1,14 раза (р<0,05), CD8+ – в 1,52 (р<0,05) и CD95+ – в 1,16 раза (р<0,05), увеличение коэффициента CD4+ /CD8+ – в 1,65 раза (р<0,05).
Выявленное снижение маркера апоптоза CD95+ в 1,16 раза (р<0,05) в лимфоцитах периферической крови у пациенток с ПНГЭ свидетельствует об одновременном сосуществовании нарушений процессов запрограммированной клеточной гибели как в патологически измененном эндометрии, так и в лимфоцитах периферической крови. Отсутствие корреляционной зависимости между уровнем CD95+ в периферической крови и уровнем bcl-2-протеина в эндометрии исключает возможность использования уровня CD95+ в качестве маркера, достоверно отображающего процессы апоптоза в эндометрии.
Впервые доказано, что специфической чертой гормонального профиля пациенток с ПНГЭ при повышенном уровне bс1-2 в эндометрии является развитие ПНГЭ на фоне абсолютной гиперэстрогении и гиперандрогении. Повышение уровня эстрадиола в 2,55 раза (р<0,05) и тестостерона в 1,57 раза (р<0,05) в периферической крови коррелирует с повышением продукции bс1-2 в эндометрии (rэ =0,86, р<0,05, rт =0,38, р<0,05), что свидетельствуют о тормозящем влиянии эстрадиола и тестостерона на процессы апоптоза в эндометрии. Установлено, что при ПНГЭ не существует корреляционной зависимости между экспрессией bcl-2 и уровнем IRS для рецепторов к эстрогенам-б и П как в железах, так и в строме эндометрия.
Показано, что торможение процессов апоптоза в эндометрии пациенток с ПНГЭ происходит на фоне снижения количества CD8+ в периферической крови в 1,21 раза (р<0,05) и повышения CD16+ в 1,25 раза (р<0,05). Выявлена корреляционная зависимость между повышением содержания CD16+ в периферической крови (r=0,58, р<0,05) и уровнем bс1-2 в эндометрии и между содержанием в периферической крови субпопуляций CD16+ и CD95+ (r=-0,43, р<0,05).
Внедрение разработанного дифференцированного комплексного лечения ПНГЭ у пациенток репродуктивного возраста с учетом уровня bcl-2 в эндометрии позволило снизить по сравнению с традиционным методом количество рецидивов в 1,92 раза (р<0,05), количество случаев нарушений менструального цикла – в 2,46 раза (р<0,05) и повысить количество самостоятельно наступивших планируемых беременностей в течение года после лечения в 1,81 раза (р<0,05).
Ключевые слова: простая неатипическая гиперплазия эндометрия, апоптоз, bcl-2, гормоны, рецепторы к половым гормонам, иммунитет, диагностика, лечение.
SUMMARY
Ма lova J . A . Varied approach to complex treatment of endometrial hyperplasia in women of reproductive age. –Manuscript.
The thesis for scientific degree of candidate of medical sciences in speciality 14.01.01 – Obstetrics and Gynecology. – Scientific Research Institute for medical problems of family, Donetsk National Medical University named after M.Gorky, Donetsk, 2008.
In work the question of increase of efficiency of simple nonatypical hyperplasia of endometrium (SNHE) treatment in the women of reproductive age is decided by development and introduction of pathogenically worked individual methods of diagnostics and treatment of this pathology. In patients with SNHE the state of apoptosis on the lymphocytes of peripheral blood and in the endometrium, intercommunication between these indexes, and also between the level of expression of bcl-2 and receptors to the sexual hormones in endometrium are appraised. The features of hormonal homeostasis and T-cellular link of immunity are trained in the women of reproductive age with the SNHE presence depending on the indexes of apoptosis in the endometrium. It was developed, inculcated and appraised the method of the differentiated treatment SNHE in the women of reproductive age depending on the indexes of apoptosis in the endometrium.
Key words: simple nonatypical hyperplasia, apoptosis, bcl-2,,hormones, sex hormones receptors, immunity, diagnostic, treatment.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
| аГнРГ | – | агоністи гонадотропін-рилізінг-гормону |
| ВМК | – | внутрішньоматкова контрацепція |
| Е2 | – | естрадіол |
| ГЕ | – | гіперплазія ендометрія |
| ЛГ | – | лютеїнізуючий гормон |
| МЦ | – | менструальний цикл |
| ПМЦ | – | порушення менструального циклу |
| ПНГЕ | – | проста неатипова гіперплазія ендометрія |
| П | – | прогестерон |
| ПРЛ | – | пролактин |
| Т | – | тестостерон |
| УЗД | – | ультразвукове дослідження |
| ФСГ | – | фолікулостимулюючий гормон |
8-09-2015, 22:01