Імуногенетична характеристика та критерії формування груп ризику розвитку гастродуоденальної патології у дітей

Таким чином, у дітей, хворих на гелікобактер–асоційовану гастродуоденальну патологію, під час загострення захворювання визначались зміни основних імунологічних показників: відносна недостатності клітинної ланки (зменшення відносної кількості Т–лімфоцитів І ступеня), порушення гуморальної ланки імунітету (зменшення кількості сироваткового Ig A – ІІ ступеня), недостатності фагоцитарної функції (зниження показників фагоцитарного числа та фагоцитарного індексу – І ступеня). Отримані результати дозволили вивести формулу розладів імунної системи (ФРІС): Т–лімф._І ^– Ig A_ІІ ^– ФЧ_ІІ ^– ФІ_І ^– , притаманну загостренню гелікобактер-асоційованої гастродуоденальної патології, яка відображає всі виявлені нами зміни при дослідженні.

Проведені дослідження дозволили встановити, що підвищення відносного ризику розвитку гастродуоденальної патології в дітей (в 4,2–8,9 раза) асоціюється з наявністю генів HLA ІІ класу алелів DQ A1 0103 та 0201. Враховуючи, що поєднання окремих алелів трапляється з різною час­тотою, ми дослідили асоціацію гаплотипів HLA DQ A1з урахуванням нерівноважного зчеп­лен­ня. За отриманими даними, підвищення відносного ризику розвитку захворювань гастродуо­де­наль­ної ділянки спостерігається у дітей з гаплотиповим поєднанням 0103 0103, 0201 0103 та 0201 0101.

В дітей з різними нозологіями виявлені особливості розподілу алелей генів комплексу гістосумісності. Виявлено, що гаплотипове поєднання 0103 0103 асоціюється з ерозивними та виразковими ураженнями гастродуоденальної ділянки і не виявляється в групі порівняння. Слід зазначити, що найважчий перебіг гастродуоденіту асоціювався з наявністю у хворих гаплотипів 0501 0102, ерозивного гастродуоденіту та виразковою хворобою ДПК – 0103 0103.

При дослідженні нами виявлено сильний прямий кореляційний зв’язок між частотою антигенів HLA DQ A1 0103, 0201 та зниженими показниками фагоцитарної активності (r_{0103.0201/ФА} = –0,933), що вказує на те, що при збільшенні частоти антигенів DQ А1 0103, 0201 будуть знижуватись показники фагоцитарної активності, а саме ФЧ та ФІ. Це, на нашу думку, знижує протективні механізми, що сприяє виникненню гастродуоденальної патології.

Наші дослідження виявили виражений асоціативний зв'язок між системою HLA та ризиком виникнення гастродуоденальної патології. Отримані під час проведення дослідження дані можуть використовуватися для виділення дітей, схильних до розвитку гастродуоденальної патології, та як маркера окремої нозоформи.

Задля узагальнення отриманих даних, нами розроблена прогностична оцінка впливу внутрішніх та зовнішніх факторів на розвиток гастродуо-денальної патології в дітей. З метою оцінки вірогідності впливу різних чинників на розвиток, тяжкість перебігу, частоту рецидивів гастродуоденальної патології у дітей, провели регресійний аналіз результатів обстеження дітей основної групи методом множинної кореляції. Цей метод дав можливість виразити зв'язок зміни величини ризиків розвитку, тяжкості перебігу та рецидивування гастродуоденальної патології залежно від різних чинників, які на них впливають.

Отримана кореляційна модель вказує на те, що за наявності в дитини обтяженого генеа­ло­гіч­ного анамнезу щодо гастродуоденальної патології по батьківській лінії, факту порушення харчування та тютюнокуріння на тлі наявності гаплотипів HLA локусів DQ A1 0103 0103, 0201 0103 або 0201 0301, ризик розвитку гастродуоденальної патології в дитини значно підвищується.

За даними багатофакторного аналізу імовірність розвитку ГДП в дитини було представлено у вигляді математичної моделі: ризик розвитку захворювання = 0,48Ф1+0,54Ф2+0,36Ф3

Використовуючи популяційний метод визначили показники ризику розвитку ГДП в дітей. Встановлено, що на розвиток гастродуоденальної патології впливають обтяжена спадковість, наявність імуногенетичних факторів та імунна недостатність.

Використання результатів регресійного та багатофакторного аналізів обґрунтовує точніше формувати групи ризику в кожному конкретному випадку з істотними чинниками формування хвороби, що в свою чергу розширює можливості досимптомної діагностики, підвищує ефективність первинної профілактики при проведенні медико–генетичного консультування.

Нами проведений регресійний та багатофакторний аналізи імовірних чинників які впливають на ступінь тяжкості перебігу гастродуоденальної патології та на розвиток рецидиву захворювання. Виходячи з результатів багатофакторного аналізу, з метою прогнозування тяжкості перебігу гастродуоденальної патології в обстежених дітей, тяжкість клінічного перебігу та ризик розвитку рецидиву гастродуоденальної патології представили у вигляді математичних моделей:

ризик тяжкого перебігу гастродуоденальної патології = 0,39Ф1+0,47Ф2+0,35Ф3

ризик рецидиву гастродуоденальної патології = 0,59Ф1+0,57Ф2+0,46Ф3

Встановлено, що на тяжкість перебігу впливають статева приналежність, обтяжена спадковість, тривалість захворювання, ступінь імунних порушень та наявність імуногенетичних маркерів. Основні чинники ризику виникнення рецидиву гастродуоденальної патології в обстежених дітей: обтяжена спадковість, тривалість захворювання, розмір дефекту, результати попередніх курсів лікування з визначенням індексу імунної стимуляції, наявність імуногенетичних маркерів. Сукупне використання регресійного та багатофакторного аналізу дозволило всебічно проаналізувати велику кількість чинників, які впливають на розвиток, тяжкість перебігу та виникнення рецидивів гастродуоденальної патології в дітей. Все вищезазначене дозволить використовувати отримані математичні моделі з інтерпретацією її параметрів на практиці.

Дітям, хворим на гелікобактер–асоційованиу гастродуоденальну патологію, в гострому періоді захворювання проводили лікування, спрямоване на ерадикацію Нр, усунення запального процесу та загоєння дефектів гастродуоденальної ділянки. Разом з тим, в одній групі нами запропоновано комплексне використання Протефлазиду з загальноприйнятою терапією. Беручи до уваги результати нашої роботи, хворим на гелікобактер–асоційовану гастродуоденальну патологію дітям притаманні характерні зміни імунної системи, ступінь зниження показників якої потребує призначення імунокорегувальної терапії.

Проводячи порівняльну оцінку ефективності застосування розробленої нами схеми лікування в дітей хворих на гелікобактер–асоційовану ГДП та загальноприйнятого лікування, виявили певні відмінності. Залежно від схеми лікування діти основної групи поділені на дві групи: І – діти (n=30), яким проводилася антигелікобактерна терапія в поєднанні з Протефлазидом (патент № 15578 А61Р 1/00, Бюл. №7, 17.07.2006), ІІ – діти (n=26), яким призначали загальноприйняту антигелікобактерну терапію.

Порівняльний аналіз динаміки клінічних проявів виявив, що динаміка больового синдрому в першій групі мало відрізняється в порівнювальних підгрупах з невеликим переважанням до зниження інтенсивності в перші два дні в основній групі – 64,29% пацієнтів, 35,71% – контрольної групи. У понад половини дітей, які не отримували Протефлазид больовий синдром зберігався до 3–4 днів (60,0%). Спостерігається подібна динаміка диспепсичного синдрому. В основній групі 75,0% пацієнтів відмічали відсутність нудоти, печії в перші два дні терапії, у 80,0% дітей контрольної групи, навпаки, диспепсія зберігалась до 3–4 доби терапії. Подібна тенденція відмічається при спостереженні за динамікою локальної пальпаторної болючості.

Об’єктивним підтвердженням ефективності Протефлазиду є позитивна динаміка ендоскопічної картини слизової оболонки шлунка і ДПК. Після лікування запропонованою нами схемою в жодної дитини не виявлений пангастрит чи ерозії. При виразковій хворобі ДПК швидкість відновних процесів у дітей І підгрупи вища від такої в дітей з традиційною терапією. Це пояснює скорочення тривалості клінічних проявів в даній групі.

Призначення Протефлазиду в лікувальній дозі сприяло прискоренню позитивної динаміки іму­нологічних показників. Задля проведення оцінки ефективності Протефлазиду, як імунокерегуваль­ного засобу, розрахували індекси стимуляції основних показників імунограмм, але врахо­ву­ю­чи, що Протефлазид комплексно використовувався в поєднанні із традиційним лікуванням, яке мож­ливо зумовлює динаміку деяких показників, ми вираховували індекс стимуляції і серед пацієнтів з традиційною терапією. Аналізуючи отримані результати ми виявили, що індекс стимуляції імунологічних показників значно вище у пацієнтів після проведеного комплексного лікування з використанням Протефлазиду порівняно з аналогічним після лікування за загальноприйнятою схемою.

Стосовно ерадикації Нр то в основній групі вона становила 93,3%, в групі порівняння – 72,1% (табл. 2).

Таблиця 2

Порівняльна характеристика застосування Протефлазиду в комплексній терапії

Ефективність лікування оцінювали за допомогою епідеміологічних показників: зниження відносного ризику, зниження абсолютного ризику та визначення кількості хворих, яких потрібно пролікувати для попередження несприятливих наслідків лікування – Number Needed to Treat (NNT), в нашому випадку рецидиву захворювання.Відносний ризик розвитку рецидивів гелікобактер–асоційованої гастродуоденальної патології в дітей знизився в 0,8 раза (чІ =3,96, р<0,05) порівняно з традиційною схемою.

Підсумовуючи вищезазначені результати власних клінічних спостережень та спеціальних досліджень, можливо зробити висновок, що в хворих на гастродуоденальну патологію дітей були уточнені чинники схильності до розвитку захворювання, вивчені особливості клінічних проявів та змін клінініко–лабораторних показників під час загострення. У хворих дітей, які знаходилися на спостереженні, були досліджені особливості розподілу алелів генів головного комплексу гістосумісності та їх гаплотипових комбінацій, що дає можливість більш детально орієнтуватись по відношенню до ризику розвитку та прогнозування перебігу гастродуоденальної патології. Досліджений характер змін показників імунологічної реактивності організму у пацієнтів з різними захворюваннями гастродуоденальної ділянки, що дозволяє дати більш об’єктивну оцінку ефективності терапії

Виявлені та проаналізовані за допомогою регресійного та багатофакторного аналізів чинники ризику розвитку, тяжкості перебігу та рецидивування гастродуоденальної патології можуть бути застосовані на практиці з подальшим формуванням груп ризику, що значно полегшить досимптомну діагностику та розширить можливості проведення профілактичних заходів. Все вищезазначене дозволить зменшити частоту та швидкість поширення гастродуоденальної патології серед дитячого населення.

Результати дослідження вказали, що використання імуномодулятора в дітей з гастродуоденітом, ерозивним гастродуоденітом та виразковою хворобою ДПК сприяло нормалізації більшості параметрів імунологічної реактивності, ерадикації Нр і виявило протирецидивну дію. При використанні Протефлазиду в комплексі з традиційною терапією констатували швидшу позитивну динаміку клінічних проявів з настанням клінічної ремісії, що сприяло скороченню ліжко–днів на 33,7%.

Узагальнюючи отримані результати нами розроблений профілактично–діагностичний алгоритм гастродуоденальної патології у дітей (рис. 1).

Рис. 1. Діагностичний алгоритм гастродуоденальної патології у дітей.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведені теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального завдання стосовно клініко-генетичних особливостей перебігу гастродуоденальної патології в дітей. На основі визначення ролі HLA-системи у виникненні і характері перебігу гастродуоденальних захворювань розроблені нових критерії формування груп ризику розвитку патології гастродуоденальної ділянки в дітей.

1. Частка генетичної компоненти у виникненні гастродуоденальної патології є вагомою, про що свідчить високий коефіцієнт успадкування схильності до розвитку в дітей гастродуоденіту (КУС = 66,3% ) та виразкової хвороби (КУС = 74,6%). У дітей зі спадковою обтяженістю гастродуоденальна патологія клінічно виявляється в більш ранньому віці (10,8+ 1,5 років), ніж у хворих без обтяженої спадковості (14,6±1,3 років), і характеризується тяжчим перебігом.

2. У дітей, хворих на хронічний гастрит, гастродуоденіт та виразкову хворобу, в період загострення реєструються майже однакові зсуви параметрів імунологічної реактивності: зниження відносної кількості Т–лімфоцитів у крові, дисімуноглобулінемія ІV ступеня та зниження показників фагоцитарної функції (ФІ 2,5+ 0,2; ФІ 17,7+ 0,9).

3. Імуногенетичними маркерами у дитячого населення Північної Буковини схильності до розвитку гастродуоденальної патології виділено гени HLA–комплексу ІІ класу DQ A1 0103, 0201 та гаплотипове поєднання генів 0103 0103, 0201 0103, 0201 0301. При успадкуванні двох і більше генів та їх комбінації, що асоціюються з гастродуоденальними захворюваннями, віднос-ний ризик виникнення захворювань зростає в 4,2–8,9 раза.

4. За наявності детермінант-протекторів або їх комбінацій (0101, 0501) в генному складі тканин головного комплексу гістосумісності дитини ризик виникнення гастродуоденальної патології є мінімальний.

5. Несприятливими прогностичними чинниками виникнення гастродуоде-нальної патології слід вважати позитивний генеалогічний анамнез – OR = 5.24 [2.11-5.98], (р<0,0001), всі типи сімейної спадковості та наявність у дитини імуногенетичних маркерів – OR =6,11 [4,57–11,23] (р<0,01).

6. Диференційоване лікування гелікобактер–асоційованої гастродуоденаль-ної патології з включенням до лікувального комплексу протефлазиду призводить до скорочення тривалості лікування (на 26,4%) і загоєння виразкового дефекту (на 29,5%) та зменшення вдвічі кількості ерадикаційних курсів порівняно з традиційною терапією. Клінічна ефективність запропонованого комплексного лікування гелікобактер–асоційованої гастродуоденальних захворювань в дітей становить 96,7%.

РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО НАУКОВОГО ТА ПРАКТИЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

1. На доклінічному етапі доцільно формувати “групи ризику” розвитку гастродуоденальних захворювань у дітей на основі їхнього позитивного генеалогічного анамнезу.

2. У практику роботи медико-генетичих консультацій доцільно впровадити імуногенетичне обстеження сімей із гастродуоденальною патологією для встановлення ступеня ризику розвитку хронічного гастриту, гастродуоденіту та виразкової хвороби.

3. Дітям “групи високого ризику” потрібно проводити періодичні профілактичні огляди з метою виключення керованих чинників ризику розвитку гастродуоденальної патології (розробка індивідуального раціону та режиму харчування, заходів, спрямованих на зменшення нервово–психічного та фізичного навантаження, санація хронічних вогнищ інфекції).

4. З метою об’єктивної оцінки тяжкості гастродуоденальних захворювань у дітей під час загострення та корекції лікування варто використовувати сукупність параметрів імунологічної реактивності у вигляді ФРІС: Тлім._І ^– Ig A_ІІ ^– ФЧ_ІІ ^– ФІ_І ^– .

5. При гелікобактер–асоційованих гастритах, гастродуоденітах та виразковій хворобі дванадцятипалої кишки рекомендовано додавати до комплексної терапії протефлазид: дітям 6–12 років – по 5 крапель тричі за добу, старшим 14 років – по 10 крапель тричі за добу при збереженій кислотоутворювальній функції шлунка за 40 хв. до їди, при підвищеній – через 60 хв. після їди впродовж 3 тижнів. Лікування протефлазидом слід розпочинати під час загострення гастродуоденальної патології і проводити повторні курси з інтервалом 6 місяців під час диспансерно–поліклінічного спостереження.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Боднар Г.Б. Прогнозування виникнення, розвитку та прогресування гастродуоденальної патології дитячого віку // Хірургія дитячого віку. ­– 2006. – Т. ІІІ. № 4 (14). – С. 35–42. Особистий внесок дисертанта: проведено інформаційний пошук, аналіз джерел літератури, написання роботи.

2. Бондар Г.Б., Сорокман Т.В. Асоціації генів HLA–системи з розвитком гастродуоденальної патології в дітей Буковини // Буковинський медичний вісник – 2007. - № 2. – С. 81–83. Особистий внесок дисертанта: проведення імуногенетичного дослідження дітей, хворих на гастродуоденальну патологію, та практично здорових дітей, аналіз отриманих результатів з їх статистичною обробкою, написання роботи.

3. Боднар Г.Б. Особливості симптомокомплексу гастродуоденальної патології в дітей на сучасному етапі // Клінічна та експериментальна патологія. – 2007. – Т. VІ, № 1. – С. 15–17. Особистий внесок дисертанта: клінічне обстеження дітей із гастродуоденальною патологією, встановлення відмінностей клінічних проявів залежно від тяжкості та тривалості захворювання.

4. Боднар Г.Б., Сорокман Т.В. Ефективність використання протефлазиду при гелікобактер–асоційованій гастродуоденальній патології у дітей. // Галицький лікарський вісник. – 2007. – № 2. – С. 71–72. Особистий внесок дисертанта: лікування хворих дітей, розробка та впровадження власного способу удосконалення лікування, аналіз отриманих результатів з їх статистичною обробкою, написання роботи.

5. Деклараційний патент на корисну модель № 15578, Україна, МПК (2006) А61Р 1/00 „Спосіб лікування гелікобактерної інфекції у дітей” // Боднар Г.Б., Сокольник С.В., Сорокман Т.В.; . Бюл. № 7 від 17.07.2006 р. Особистий внесок дисертанта: розробка схеми антигелікобакерного лікування, оцінка клінічної ефективності запропонованого способу лікування, оформлення тексту винаходу.

6. Боднар Г.Б. Шлукново–стравохідний рефлюкс у дітей // Проблемні питання лікування дітей: Матеріали науково-практичної конференції – Київ, 2006. – С. 31.

7. Боднар Г.Б., Сорокман Т.В., Сокольник С.В. Застосування Протефлазиду у дітей, хворих на гелікобактерасоційовані гастродуоденіти // Сучасні наукові дослідження: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю – Дніпропетровськ, 2006. - С. 23.

8. Боднар Г.Б. Використання Протефлазиду при гелікобактер–асоційованій гастродуоденальній патології у дітей // Сучасні лікувально–діагностичні технології в хірургії дитячого віку: Матеріали І всеукраїнського конгресу дитячих хірургів з міжнародною участю. – Вінниця, 2007. – С.331.

9. Боднар Г.Б. Гастродуоденальна патологія дитячого населення // Матеріали Всеукраїнської науково–практичної конференції “Функціональні захворювання шлунково–кишкового тракту в дітей – актуальні проблеми дитячої гастроентерології”. – Чернівці, 2006. – С.3.

10. Боднар Г.Б., Сокольник С.О., Боднар Б.М. Функціональні порушення шлунково–кишкового тракту в дітей з гастродуоденітом в практиці дитячого хірурга // Матеріали Всеукраїнської науково–практичної конференції “Функціональні захворювання шлунково–кишкового тракту в дітей – актуальні проблеми дитячої гастроентерології”. – Чернівці, 2006. – С.4.

АНОТАЦІЯ

Боднар Г.Б. Імуногенетична характеристика та критерії формування груп ризику розвитку гастродуоденальної патології у дітей.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України, Тернопіль, 2008.

Дисертація присвячена вивченню факторів ризику (генеалогічних, аліментарних, імунологічних, імуногенетичних) та визначенню маркерів гастродуоденальної патології у дітей.

Встановлено, що у дітей з обтяженою спадковістю, відносно гастродуоденальної патології у родині, наявні гени HLA–комплексу ІІ класу DQ A1 0103, 0201 та гаплотипове поєднання генів 0103 0103, 0201 0103, 0201 0301. При успадкуванні двох і більше генів та їх комбінації, що асоціюються з гастро-дуоденальними захворюваннями, відносний ризик виникнення захворювань зростає в 4,2-8,9 рази.

В результаті проведеного дослідження встановлено, що на формування гастродуоденальної патології у дітей значний вплив мають аліментарні, імуногенетичні, імунологічні чинники. Науково обґрунтована та вивчена клінічна ефективність доповнення класичної терапії гелікобактер–асоційованих захворювань протифлазидами у дітей.

Ключові слова: діти, чинники ризику, гастродуоденальна патологія, профілактика.

АНHОТАЦИЯ

Боднарь А.Б. Иммуногенетическая характеристика и критерии формирования групп риска развития гастродуоденальной патологии у детей. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. – Тернопольский государственный медицинский университет им. И.Я. ГорбачевскогоМОЗУкраины,Тернополь, 2008.

Диссертационная робота посвящена изучению генетических, иммуногенетичес-ких, иммунологических факторов риска развитиягастродуоденальной патологии.

Обследованию подвергались дети больные гастродуоденитом, эрозивным гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки 6-18 лет. Установлено что коэффициент наследования при гастродуодените составляет 66,3% при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки – 74,6%.

При иммуногенетическом исследовании установлены маркеры предрасположенности к развитию патологии гастродуоденальной области, так повышенный риск развития гастродуоденальной патологии у детей ассоциируется с наличием аллелей HLA


8-09-2015, 22:12