Методом покрокового дискримінантого аналізу визначені 14 з 29 чинників які найбільше впливають на можливість виникнення СНГ. Переважна більшість факторів ризику виникнення СНГ, що виявлені шляхом експертної оцінки, є ознаками гіпогонадного стану (сухість шкіри, ламкість нігтів та волосся, менструальна мігрень, дратівливість, депресія, наявність ПМС, пізнє менархе) або факторами, що спричинять цей стан (паління, наявність стресових ситуацій, операції на яєчниках).
Диференційоване застосування гестагенів з врахуванням факторів ризику виникнення СНГ на основі створеного алгоритму та математичної моделі дозволяє уникнути несприятливі побічні дії гормональних препаратів.
При формуванні комплексу протирецидивної терапії ДМК пацієнток пізнього репродуктивного віку враховували патогенетичний варіант розвитку ДМК, репродуктивні плани та фактори ризику розвитку синдрому непереносимості гестагенів.
Пацієнткам з гіперестрогенними ДМК, враховуючи високу частку жінок з надмірними показниками ВЖТ та ІМТ в цій клінічній групі, при необхідності стабільної контрацепції ми вважали оптимальним місцеве застосування гестагенів у вигляді внутрішньоматкової системи з левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ, або «Мірена»). Систему ВМС-ЛНГ також призначали жінкам з нормоестрогенними ДМК, що потребували контрацепції. Таким чином, І підгрупу склали 43 пацієнтки, яким було введено систему ВМС-ЛНГ.
Пацієнткам з гіперестрогенними ДМК при наявності репродуктивних планів (ІІ підгрупа, 18 жінок), ми рекомендували дідрогестерон з 5-го по 25-й день циклу в дозі 20 мг на добу протягом 3-х місяців, з подальшим переходом на призначення дідрогестерону в ІІ фазу циклу, з 16 по 25 дні, 20 мг в день.
При наявності репродуктивних планів у жінок з нормоестрогенними кровотечами (ІІІ підгрупа, 22 пацієнтки) ми призначали дідрогестерон в ІІ фазу для корекції НЛФ як причини ДМК, з 16 по 25 дні, 20 мг в день.
Стосовно жінок з гіпоестрогенними ДМК, враховуючи високий ризик розвитку синдрому непереносимості гестагенів у даного контингенту жінок, ми призначали не монотерапію гестагенами, а комбіновану естроген-гестагенну терапію: при необхідності контрацепції (ІV підгрупа, 31 пацієнтка) – призначення комбінованого монофазного естроген-гестагенного препарату, що містить 0,03 мг етінілестрадіолу та 3,00 дроспіренону («Ярина»), а при бажанні відновити репродуктивну функцію (V підгрупа, 24 пацієнтки) – комбінований препарат замісної гормональної терапії, який містить 1 мг 17-в естрадіолу та 10 мг дідрогестерону (фемостон 1/10). Низький вміст естрадіолу відповідає концепції мінімально ефективного дозування. Постійний прийом дідрогестерону в високій (порівняно з естрадіолом) дозі забезпечує оптимальний контроль ендометрію.
Вибір препаратів як комбінованої, так і монотерапії обумовлювався особливістю гестагенів: відсутністю метаболічної дії дідрогестерона та дроспіренона, а також мінімальним системним впливом системи з левоноргестрелом.
Крім того, враховуючи доцільність психостабілізуючої та вегетокорригуючої терапії всім жінкам призначався гліцин (1 таб. тричі в день протягом трьох місяців) та антианемічна терапія (тардиферон 1таб 2 рази в день протягом першого місяця лікування), а жінкам з гіпоестрогенними кровотечами – ще й магне В6 , враховуючи властивість іонів магнію відігравати роль кофактору ароматази – ферменту, що забезпечує конверсію андрогенів в естрогени.
В результаті апробації запропонованої патогенетичної терапії вже через 2 місяці у переважної більшості жінок відмічався регулярний цикл, із значним скороченням тривалості та об’єму менструальних крововтрат. Статистично вірогідне зменшення об’єму менструальних крововтрат до показників, що відповідають нормальним, відмічалось вже через 2 місяці лікування у жінок всіх підгруп (відповідно зниження до 145±12, 174±15, 168±15, 163±34, та 177±19 балів в І, ІІ, ІІІ, ІV, та V підгрупах, різниця в підгрупах є статистично вірогідною порівняно з показниками до лікування, р<0,05).
Щодо регулярності менструального циклу, то якщо до лікування регулярний цикл мали близько третини жінок ( по підгрупах, відповідно – 32,5 % , 27,7 % , 68,18 % , 29 % , 33,3 % в І, ІІ, ІІІ, IV, V підгрупах), то вже через 2 місяці лікування статистично вірогідна більшість жінок мала регулярний цикл (79 % , 83,3 % , 100 % , 100 % , 83,3 % відповідно по підгрупах з І по V). Через 4 місяці лікування регулярний цикл спостерігався у 86 % жінок І підгрупи, у 94,4 % – ІІ підгрупи, у 100 % – ІІІ та ІV підгруп, 91,6 % – в V підгрупі, різниця є статистично вірогідною порівняно з показниками до лікування, р<0,05.
Оцінку показників червоної крові ми проводили через 2 місяці лікування, тобто в той термін, коли крововтрати пацієнток вже не перевищували фізіологічних. В усіх підгрупах відмічена нормалізація показників гемоглобіну, кількості еритроцитів, феритину та гематокриту, що є об’єктивною ознакою відсутності надмірних крововтрат (табл. 7).
Результати біопсії ендометрія, яка проводилась після 6 циклів лікування (за винятком системи ВМС-ЛНГ) підтвердили високу ефективність обраних методів терапії і відновлення секреторного ендометрію у переважної більшості (87,36 % ) пацієнток (табл. 8). Спостереження за жінками, яким, згідно розроблених нами принципів була введена система ВМС-ЛНГ, показали клінічну ефективність та відсутність синдрому непереносимості гестагенів. Результати морфологічного дослідження ендометрію у 8 жінок через 3 роки, у 10 – через 4 роки, та у 25 – через 5 років показали відсутність достовірних відмінностей морфологічного стану ендометрію в залежності від тривалості застосування системи з левоноргестрелом і наявність у половини жінок (20 жінок, або 46,5 % ) атрофії залоз з фіброзом строми і у половини (23 жінки, або 53,48 % ) – атрофії залоз з псевдодецидуалізацією строми.
З огляду на можливість розвитку синдрому непереносимості гестагенів, нами відмічена висока толерантність диференційованої терапії. Пацієнтки не відмічали психоемоційних симптомів, таких як дратівливість, агресивність, депресія, плаксивість. Були лише поодинокі випадки збільшення маси тіла (5 жінок), та нудоти (2 жінки).
Призначене лікування було високо ефективним не лише по відношенню до нормалізації циклу та зменшення крововтрат. Усунення такого постійного хронічного подразника як кровотечі, у більшості жінок призвело до нормалізації статевого життя, покращення якості життя, а корекція гормонального дисбалансу та психопатологічних зрушень обумовила стабілізацію стану центральної та вегетативної нервової систем.
Так, динаміка рівня реактивної і особистісної тривожності (за шкалою Спілбергера) виявила достовірне зниження показників вже після двох місяців лікування і повну їх нормалізацію наприкінці лікування.
Відносно впливу призначеної терапії на стан ВНС треба зауважити, що в ході лікування відбувалось поступове зниження гіперактивності симпатичної ланки ВНС у хворих з ДМК всіх підгруп, з майже повною стабілізацією вегетативного балансу через 6 місяців лікування у переважної більшості (78,7 % ) пацієнток.
Таким чином, результати апробації запропонованих методів лікування ДМК у хворих пізнього репродуктивного віку підтверджують, що патогенетично обґрунтована гормональна корекція є безпечною, толерантною і високо ефективною не лише для відновлення функції репродуктивної системи, але й для нормального функціонування усього організму в цілому.
ВИСНОВКИ
В дисертаційній роботі вирішено наукове завдання щодо зменшення частоти рецидивуючих дисфункціональних маткових кровотеч у жінок пізнього репродуктивного віку шляхом розробки диференційованих методів їх лікування на основі вивчення гормонального гомеостазу, морфо- функціонального стану ендометрію, біоімпедансного аналізу вмісту жирової тканини, та стану центральної та вегетативної нервової системи.
1. Встановлено, що у жінок пізнього репродуктивного віку дисфункціональні маткові кровотечі переважно виникають на тлі ановуляторних циклів (68,6 % ), які характеризуються як подовженням (36,2 % ), так і скороченням (32,4 % ) тривалості циклу, в той час як у жінок активного репродуктивного віку дисфункціональні маткові кровотечі розвиваються на тлі недостатності лютеїнової фази овуляторних циклів і клінічно проявляються скороченням циклу і передменструальними кровомазаннями.
2. Встановлено, що гормональною характеристикою всіх патогенетичних варіантів ДМК, як в пізньому репродуктивному віці, так і в активному, є гіполютеїнізм. При цьому у жінок активного репродуктивного віку у переважної більшості жінок виявлена нормоестрогенія (65,2 % ), у 21 % – гіперестрогенія і у 18,17 % – гіпоестрогенія, тоді як у пізньому репродуктивному віці у 40 % пацієнток виявлена гіпоестрогенія і лише в 31 % – абсолютна нормоестрогенія та у 29 % – абсолютна гіперестрогенія.
3. Морфологічним субстратом ДМК у жінок пізнього репродуктивного віку є як гіперплазований ендометрій (31,4 % ), так і атрофічний ендометрій (19 % ), однак у половини жінок з дисфункціональними матковими кровотечами у цьому віці (49,5 % ) – це роздиференційований ендометрій, що не відповідає фазі циклу, тоді як в активному репродуктивному віці у більшості жінок (65,7 % ) відмічається неповноцінна секреторна трансформація ендометрію та нерівномірні секреторні зміни і лише у 15,2 % – гіперплазія ендометрію.
4. При аналізі особливостей гормонального гомеостазу залежно від вмісту жирової тканини виявлено, що як в пізньому, так і в активному репродуктивному віці жінкам з підвищеним вмістом жирової тканини притаманний достовірно вищий вміст лептину та тенденція до збільшення вмісту естрадіолу в сироватці крові. Водночас кореляційного зв’язку між рівнем лептину та рівнем статевих стероїдних гормонів не виявлено, а дисфункціональні маткові кровотечі у жінок з підвищеним вмістом жирової тканини частіше ніж у жінок з нормальною масою тіла розвиваються на тлі гіперпроліферативних процесів ендометрію.
5. Зниження ступеня психологічної адаптації та підвищена тривожність, що виявлені у більшості (75,2 % ) жінок пізнього репродуктивного віку з дисфункціональними матковими кровотечами, вказують на виснажливість у них психічних процесів та вираженість астенізації.
6. Пацієнткам з ДМК обох вікових груп притаманна десинхронізація регуляції вегетативної нервової системи з переважанням активності симпато-адреналового відділу. Крім того, вегетативна дистонія при дисфункціональних маткових кровотечах характеризується стресорним напруженням регуляторних механізмів вегетативного тонусу із залученням центральних ерготропних систем. Цей дисбаланс є більш вираженим в пізньому репродуктивному віці (69 % ) порівняно з таким в активному (52 % ), що свідчить про виснаженість процесів регуляції у пацієнток даної вікової групи.
7. Факторами ризику виникнення синдрому непереносимості гестагенів у пізньому репродуктивному віці слід вважати наявність клінічних проявів гіпогонадного стану (висипання та сухість шкіри, менструальна мігрень, дратівливість, депресія, наявність передменструального синдрому, пізнє менархе тощо), або таких несприятливих чинників, що обумовлюють цей стан (паління, наявність стресових ситуацій, операції на яєчниках тощо).
8. Запропонований диференційований підхід до використання патогенетично обґрунтованих схем лікування різних варіантів ДМК у згаданої вікової категорії пацієнток із застосуванням індивідуалізованої корекції гормонального гомеостазу та адаптогенів, забезпечує високу толерантність терапії та досягнення стійкого клінічного ефекту, що проявляється: усуненням клінічних симптомів дисфункціональних маткових кровотеч, нормалізацією показників гомеостазу, нормалізацією ендокринного статусу та менструального циклу, а також нормалізацією стану центральної та вегетативної нервових систем.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. З метою адекватної діагностики дисфункціональних маткових кровотеч як діагнозу виключення доцільно проводити ретельне обстеження хворих з метою виключення недіагностованої вагітності, органічних захворювань малого тазу (міома, дисплазія, аденоміоз, полікістоз яєчників, аденоматозна гіперплазія ендометрію тощо) та системної патології (патологія щитоподібної залози, печінки, порушення системи коагуляції, гіперпролактінемія тощо).
2. Всі пацієнтки з рецидивуючими ДМК потребують комплексного динамічного обстеження з аналізом особливостей менструального циклу, динаміки гормонального гогмеостазу, даних УЗД та морфології ендометрію для визначення патогенетичного варіанту ДМК.
3. Враховуючи наявність психологічної дезадаптації та виявлені порушення стану ВНС, лікування ДМК у згаданої категорії пацієнток необхідно проводити на тлі нормалізації режиму праці та відпочинку, раціонального харчування, із застосуванням адаптогенів.
4. Протирецидивну терапію ДМК доцільно проводити за принципом диференційованого підходу з врахуванням варіанту порушення репродуктивної функції, бажання контрацепції, вмісту жирової тканини та факторів ризику виникнення синдрому непереносимості гестагенів:
– пацієнткам з гіпоестрогенними ДМК показані комбіновані естроген-гестагені препарати в циклічному режимі, або, при бажанні відновити репродуктивну функцію – замісна терапія з мінімальним вмістом естрогенів та адекватним вмістом гестагенів;
– пацієнткам з НЛФ показано застосування гестагенів в ІІ фазу циклу;
– пацієнткам з гіперестрогенними ДМК, враховуючи високу частку жінок з надмірними показниками вмісту жирової тканини та ІМТ в цій клінічній групі, оптимальним є місцеве застосування гестагенів, або – при бажанні відновлення репродуктивної функції – селективні сучасні гестагени в циклічному режимі.
ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ЩО ОПУБЛІКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Лікування метроррагії у жінок з синдромом непереносимості гестагенів // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – Київ, 2002. – № 5. – С.102-105. (Особисто автором проводилось клініко-інструментальне обстеження хворих, аналіз даних, узагальнення результатів, підготовка до друку). Співавт.: Татарчук Т.Ф.
2. Неконтрацептивные эффекты гестагенов: критерий индивидуального подхода к назначению гормональной контрацепции // Репродуктивное здоровье женщины. – К., 2006. – № 1. – С.177-181. (Автором особисто проводився огляд літератури, первинне обстеження хворих, узагальнення та аналіз результатів, підготовка до друку). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Шевчук Т.В.
3. Клинико-патогенетические варианты, диагностика и лечение дисфункциональных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины. – 2004. – № 2(18). – С.65-72. (Автором особисто проведено огляд літератури, аналіз та узагальнення даних, підготовка до друку). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Булавенко О.В.
4. Анатомия и физиология репродуктивной системы // Эндокринная гинекология (клинические очерки) / Под ред.Татарчук Т.Ф., Сольского Я.П. – К.: Заповіт, 2003. – С.8-32. (Особисто автором проведено огляд літератури, набір матеріалу, аналіз даних). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., Регеда С.И.
5. Принципы диагностики и лечения дисфункциональных маточных кровотечений в репродуктивном возрасте // Doctor. – 2004. – № 4. – С.97-101. (Особисто автором проводився огляд літератури, аналіз та узагальнення даних). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Регеда С.И.
6. Лікування дисфункційних маткових кровотеч у жінок з синдромом непереносимості гестагенів // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – 2007. – С.677-681. (автором проведено огляд літератури, обстеження хворих, аналіз та узагальнення результатів, статистична обробка). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Шевчук Т.В
7. The Premenstrual syndrome in different age groups // Climacteric J. of the Int.Menopause Society. – 1999. – Vol.2. – Suppl.1. – P.163-166. (Автором проведено узагальнення даних). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., Шевчук Т.В.
АНОТАЦІЯ
Бодрягова О.І. Обґрунтування диференційованих методів лікування дисфункціональних маткових кровотеч у жінок пізнього репродуктивного віку . – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія. – Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. – Київ, 2007.
Робота присвячена питанням діагностики та лікування ДМК у жінок пізнього репродуктивного віку.
Встановлено, що в структурі ДМК у пацієнток пізнього репродуктивного віку переважають ановуляторні гіпогонадні кровотечі. При аналізі гормонального гомеостазу в залежності від вмісту жирової тканини та рівня лептину встановлено, що жінкам з підвищеним ВЖТ притаманний достовірно вищий рівень лептину, а ДМК у цих жінок частіше розвиваються на тлі гіперепроліферативних процесів ендометрію. Виявлено, що у пацієнток згаданої вікової групи з ДМК відмічається десинхронізація регуляції ВНС з переважанням активності симпато-адреналового відділу.
Виявлені фактори ризику розвитку синдрому непереносимості гестагенів, що переважно є ознаками гіпогонадного стану.
Розроблено та апробовано принципи та методи лікування різних клінічних форм ДМК, які враховують патогенетичний варіант, репродуктивні плани та фактори ризику розвитку синдрому непереносимості гестагенів.
Ключові слова: дисфункціональні маткові кровотечі, жінки пізнього репродуктивного віку, ановуляторні та овуляторні кровотечі, вміст жирової тканини, ожиріння, лептин, синдром непереносимості гестагенів, вегетативний тонус.
АННОТАЦИЯ
Бодрягова О.И. Обоснование дифференцированных методов лечения дисфункциональных маточных кровотечений у женщин позднего репродуктивного возраста . – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. – Киев, 2007.
Работа посвящена вопросам диагностики и лечения дисфункциональных маточных кровотечений у женщин позднего репродуктивного возраста.
Включение пациенток в исследование проводилось согласно требованиям ВОЗ к постановке диагноза ДМК как диагноза исключения. На этапе рандомизации обследовано 535 пациенток с жалобами на меноррагию, при верификация которой на этапе рандомизации исключено из исследования 47 пациенток, а дальнейшее клинико-лабораторное обследование 488 пациенток выявило симптоматическую меноррагию у 278 женщин, причинами которой были: органическая гинекологическая патология (38 % ), патология щитовидной железы (8 % ), нарушения системы коагуляции (3,7 % ), патология печени (4 % ), гиперпролактинемия (3,3 % ). Таким образом, в исследование вошли 210 женщин с ДМК, которые были разделены на группы согласно возраста: основную группу составили 105 женщин позднего репродуктивного возраста (36-49 лет) с ДМК, а І группу сравнения – 105 женщин активного репродуктивного возраста (20-35 лет) с ДМК. Вторую группу сравнения составили 70 здоровых женщин позднего репродуктивного возраста с ненарушенным менструальным циклом.
Установлено, что развитию ДМК у женщин позднего репродуктивного периода способствуют: раннее или позднее становление менархе, самопроизвольные аборты, перенесенные выкидыши, перенесенные гинекологические заболевания и гинекологические операции. Подобные состояния, на фоне стрессовых ситуаций, приводят к нарушениям центральных и периферических механизмов регуляции менструальной функции.
Выявлено, что у женщин позднего репродуктивного возраста превалируют ановуляторные кровотечения (68,6 % ), как на фоне гипереэстрогении (29 % ), так и гипоэстрогении (40 % ). У трети пациенток данной возрастной группы (31 % ) встречаются нормоэстрогенные кровотечения в овуляторном цикле с НЛФ. Гормональной характеристикой всех патогенетических вариантов ДМК у рассматриваемой категории женщин является гиполютеинизм, что свидетельствует об отсутствии функции желтого тела при ановуляторных кровотечениях или неполноценной его функции при овуляторных кровотечениях.
Анализ гормонального гомеостаза в зависимости от удельного веса жировой ткани и концентрации лептина выявил, что у пациенток с избыточным количеством жира наблюдается достоверное повышение концентрации лептина, а также тенденция к повышению концентрации эстрадиола. В то же время, не выявлено корреляционной связи между уровнем лептина и уровнем половых стероидных и гонадотропных гормонов, но ДМК у женщин с повышенным удельным
8-09-2015, 22:31