Етіологія топічна діагностика та лікування інфекцій сечової системи

Серед хворих було 269 (18,0%) чоловіків та 1231 (82,0%) жінок. Середній вік хворих становив 41,7±1,75 років.

За клінічними діагнозами (за даними амбулаторних карток та історій хвороб) пацієнти розподілялись наступним чином: гострий ускладнений пієлонефрит (ГУПН) – 38 (2,5%), хронічний неускладнений пієлонефрит (ХНПН) – 556 (37,0%) хворих, хронічний ускладнений пієлонефрит (ХУПН) – 683 (45,5%), хронічний неускладнений цистит (ХНЦ) – 223 (14,9%) пацієнти. Серед хворих на ускладнені ІСС було 274 (38,0%) чоловіків та 447 (62,0%) жінок.

Нозологічну характеристику хворих на ускладнені ІСС подано на рис. 1.

Тривалість захворювання пацієнтів становила від півроку до 41 року (в середньому 14,3±3,1 років), причому чоловіча і жіноча групи вірогідно між собою не відрізнялися (c² =1,64, р=0,44). Рецидивуючий перебіг констатовано у 754 (63,0%) жінок та 82 (31,0%) чоловіків (c² =26,7; р<0,0001).

Рис. 1. Нозологічна характеристика хворих на ускладнені ІСС:

(А) – хворі на гострий ускладнений пієлонефрит; (Б) – хворі на хронічний ускладнений пієлонефрит; 1. Цукровий діабет. 2. Сечокам’яна хвороба. 3. Полікістоз нирок. 4. Нефроптоз. 5. Аномалії розвитку сечової системи. 6. Хронічна хвороба нирок III ступеня.

В основу проспективної частини дослідження покладено результати комплексного обстеження 482 хворих на ІСС жіночої статі, які знаходились на амбулаторному та/або стаціонарному лікуванні у ДУ «Інститут нефрології АМН України» протягом 2002-2007 років.

Критерієм включення пацієнток до дослідження була: гостра або хронічна, ускладнена та неускладнена ІСС. Критеріями виключення пацієнток із дослідження були: вагітність, лактація; наявність обструкції сечової системи; пухлини нирок та сечових шляхів; хронічна хвороба нирок V ст., олігурія або анурія; наявність супутніх декомпенсованих захворювань або гострих станів.

Вік обстежених хворих коливався від 16 до 75 років та у середньому становив 33,6±4,4. 248 (51,5%) пацієнток були фертильного віку, решта – 234 (48,5%) жінок перебували в пре- та постменопаузальному періоді. Тривалість захворювання пацієнток становила від одного місяця до 38 років, в середньому – 12,6±3,17 років.

Після клініко-лабораторного обстеження хворих було розподілено на IV групи залежно від нозології ІСС: I група – ГНПН – 23 (5,0%) хворих, II – ХНПН – 156 (32,4%), III –ХУПН – 223 (46,0%), IV – ХНЦ – 80 (16,6%) пацієнток. Серед хворих на ХУПН переважали пацієнтки з нефроптозом 142 (63,7%), похилого віку (>65 років) – 39 (17,5%), підвищення артеріального тиску констатовано у 78 хворих (35,0%), дрібні конкременти (до 1 см) та/або солітарні кісти нирок 12 (5,4%). У 26 (11,6%) пацієнток визначено зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), яка у середньому становила 44,07±5,65 мл/хв. Розподіл хворих за віком та тривалістю захворювання залежно від нозології ІСС наведено у таблиці 1.

Таблиця 1

Розподіл хворих за віком та тривалістю захворювання залежно від нозології ІСС

Примітка. * – тривалість захворювання пацієнтів I групи не порівнювали

Рецидивуючий перебіг захворювання констатовано у 328 (68,0%) хворих на ХІСС, серед яких 101 (65,0%) пацієнтка II групи, 169 (76,0 %) – III та 58 (72,5%) – IV. Кількість рецидивів у жінок з ХУПН була достовірно більшою, ніж у хворих на ХНПН (c² =3,16, р=0,02).

Усім хворим проводилось загальноклінічне (опитування, фізикальне обстеження), клінічне лабораторне (аналізи крові та сечі), біохімічне (рівні загального білка і його фракцій, креатиніну, сечовини, електролітів, білірубіну, АлТ, АсТ у сироватці крові) та ультразвукове дослідження органів черевної порожнини і сечового міхура; вивчали рівень β₂ -мікроглобулінурії та добової протеїнурії, підраховували ШКФ (за формулою Cockroft-Gault). В роботі використовували гематологічний аналізатор «ABX Micros-60» (Франція) та біохімічні аналізатори «Flexor junior» (Нідерланди) і «PR2100-Sanofi» (Франція).

Топічний діагноз формулювали керуючись наступними дефініці­ями: гострий пієлонефрит – перший епізод бактеріально-обумовленого ураження інтерстицію нирки; хронічний пієлонефрит – інфекційно-індуковане вогнищеве запалення інтерстицію нирок з формуванням рубців і наступним ураженням усіх структур нефрона; цистит – гострий або хронічний запальний процес слизового шару сечового міхура або слизового, підслизового та м’язового шарів відповідно. За неускладнену ІСС вважали інфекцію у здорової, сексуально активної, невагітної жінки віком від 16 до 65 років, яка не супроводжувалась лихоманкою. ІСС у жінок у постменопаузальному періоді або з наявністю супутніх захворювань та/або анатомічних чи функціональних порушень визначали як ускладнену. Рецидивуючий перебіг ІСС встановлювали за умов 2 рецидивів захворювання впродовж півроку або 3 рецидивів за рік.

Мікробіологічне обстеження включало визначення у сечі, зішкрябах зі слизових оболонок цервікального каналу, уретри та піхви бактерій, грибів молікутів і хламідій. У сироватці крові за допомогою імуноферментного аналізатору (ІФА) визначали рівні Ig G до ВПГ, ЦМВ, Toxoplasma gondii та C. trachomatis [Биргер М.О, 1982; Меньшиков В.В., 1987]. В роботі використовували тест-системи виробництва «Orgenics» (Ізраїль) та «Вектор-Бест» (Росія). Детекцію ДНК C. trachomatis в клінічному матеріалі проводили ампліфікаційним методом у ПЛР з використанням праймерів та обладнання виробництва фірм «ДНК-технологія» та «Амплісенс» (Росія). Молікути (M. hominis та U. urealyticum) виділяли, користуючись тест-системами Mycoplasma-DUO. Ідентифікацію виявлених бактерій проводили за Bergey’s. Чутливість бактерій до антибіотиків визначали методом стандартних дисків [Биргер М.О, 1982]. Кількісні показники мікробного навантаження в досліджуваному матеріалі визначали, враховуючи наступні градації: «вагома» бактеріурія – ≥10⁵ колонієутворюючих одиниць в 1 мл сечі (КУО/мл) та «порогова» – 10² - 10⁴ КУО/мл.

Для дослідження стану місцевого імунітету виконували змиви з цервікального каналу, шийки матки та уретри жінок, в яких визначали рівні sIg A, Ig А, Ig G, лактоферину, лізоциму, комплементу. Рівень s-Ig A, Ig класів A, M та G та визначали методом радіальної імунодифузії в гелі за Mancini [Mancini G., 1965]. Активність лізоциму (мурамідази) оцінювали біологічним методом з використанням препарату добової культури Mycrococcus lysodeicticus [Меньшиков В.В., 1987]. Рівень комплементу визначали за гемолітичним методом [Меньшиков В.В., 1987], лактоферину – за допомогою ІФА з використанням тест-системи виробництва НВО «Вектор-Бест» (Росія). Функціональну активність фагоцитуючих клітин (ФАФК) тестували культуральним методом. Бактерицидну активність фагоцитів (БАФК) визначали мікрометодом у НСТ-тесті [Меньшиков В.В., 1987].

Оцінку клітинної ланки імунітету проводили за допомогою моноклональних антитіл до диференційованих антигенів лімфоцитів CD3, CD4, CD8, CD19, CD22 та CD119+. Вміст Ig A, G, M визначали за Манчіні [Mancini G., 1965], імунних комплексів в сироватці – за допомогою методу преципітації поліетиленгліколем [Косицкая Л.С., 1980]. Кількість фагоцитуючих клітин та їх поглинаючу активність визначали за їх здатністю поглинати частинки латексу [Косицкая Л.С., 1980]. Вміст цитокінів та їх концентрацію у сечі визначали за допомогою ІФА; використовували тест-системи «Diaclone» (Франція) і TRG (США), аналізатор Stat Fax 303 Plus. Експресію ICAM-1 на клітинах оцінювали використовуючи флюоресціюючі моноклональні антитіла (CD54) («Медбіоспектр», Росія) та люмінесцентну мікроскопію.

Інтенсивність вільнорадикального окислення оцінювали спектрофотометрично за вмістом малонового діальдегіду (МДА) в крові та сечі [Стальная И.Д., 1987]. Концентрацію ЦП в сироватці крові визначали за реакцією з п-фенілендіаміндигідрохлоридом, ЗПА еритроцитів визначали за реакцією з індигокарміном, вміст ТР у сироватці крові за реакцією з залізо-амоній цитратом [Меньшиков В.В., 1987]. Активність ТА, НАГ та β-Гал визначали згідно з рекомендаціями А.А. Покровського [Покровский А.А., 1971].

Спільно з кафедрою радіології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України 186 жінкам проведено ДРСГ з ^99m Tc-MAG3, ДРСГ з ^99m Tc-пірофосфатом та ДРСГ і СРСГ з ^99m Tc-ДМСО. Оцінка сцинтиграм включала дані про топографію нирок, їх розміри та площу зображення, час появи зображення сечового міхура, відсоток накопичення РФП у сечовому міхурі за 30 хвилин, особливості накопичення і розподілу РФП в нирках (дифузний, вогнищевий) та наявність ділянок склерозу ниркової тканини (так званих «шрамів» або «рубців») [Кундин В.Ю., 2004].

Серед обстежених жінок, за допомогою стратифікованої рандомізації, було виділено 2 групи: основну і групу порівняння. Схему, за якою було сформовано групи, наведено на рисунку 2.

Жінки основної групи отримували модифіковане лікування, яке включало антибактеріальну терапію, спрямовану як на ерадикацію збудника захворювання, так і на інфекції, що передається статевим шляхом. Крім антибіотиків у схемі лікування цієї групи хворих застосовували імунотропні препарати та Ліпін. Хворі групи порівняння отримували тільки антибактеріальну терапію.

Антибактеріальну терапію призначали згідно з чутливістю виявлених збудників та відповідно до міжнародних рекомендацій лікування ІСС [Steven E et al., 2005; Tamaki K. et al., 2006; UpToDate., 2006]. Поряд з цим, за необхідності, застосовувались протигрибкові препарати, гепатопротектори, пробіотики та гіпотензивні засоби.

Основними антибактеріальними препаратами, які використо­вува­лись для лікування хворих на ІСС, були фторхінолони (левофлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин) та цефалоспорини (цефіксим, цефтріаксон, цефоперазон) II, III генерацій, амоксицилін/клавуланат. Спосіб введення препаратів та тривалість терапії визначали залежно від топіки запалення та наявності ускладненої ІСС. Жінки основної групи, які були інфіковані молікутами та/або хламідіями, додатково отримували азітроміцин і доксициклін [Стандарты антибактериальной терапии, 2005].

Хворі на ІСС

Бактерії та віруси

Рис. 2. Схема формування груп хворих

65 хворим основної групи на фоні антибактеріальної терапії призначали краплинний розчин Протефлазіду за стандартною схемою: 1-й тиждень лікування по 5 крапель (0,2 мл), на 2-3-й – по 10 крапель (0,4 мл), на 4-й – по 8 крапель (0,3 мл). Показаннями до призначення препарату були наявність у хворої діагностично-значущих рівнів антитіл Ig G до ВПГ, ЦМВ та/або токсоплазм і рецидивуючий перебіг захворювання. [Пат. №22359, опубл. 25.04.07, Бюл. №5. – 3 с.].

Галавіт застосовували у 18 хворих на ХУПН з нормальною функцією нирок. Препарат призначали в/м 2 мл через добу №10 на фоні етіотропної терапії [Пат. №14710 U, опуб. 15.05.2006, Бюл. №5. – 4 с.].

Препарат Ліпін, на фоні антибактеріальної терапії, призначали 31 хворій на ХУПН з рецидивуючим перебігом, серед яких було 11 жінок з ХХН III-IV ст. Ліпін, згідно з інструкцією, застосовували в/в крапельно, в дозі 10-20 мг/кг ваги тіла (в середньому 1,0 г) протягом 5-10 днів [Пат. №60134 А, опуб. 19.09.2003, Бюл. №9. – 2 с.].

Ефективність проведених лікувальних заходів оцінювали під час лікування, безпосередньо після антибактеріальної терапії та через рік спостереження. Ерадикацію уреаплазм, мікоплазм та/або хламідій перевіряли через 3 тижні після закінчення лікування. Результати лікування в кожній з підгруп основної групи порівнювали з результатами, отриманими у пацієнток аналогічних підгруп групи порівняння. Оцінювали динаміку клініко-лабораторних показників, стандартних імунограм та цитокінового профілю, стану показників систем ПОЛ-АОЗ та реноспецифічної ферментемії і ферментурії, кількість повторного рецидивування або реінфікування захворювання.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою одно- та багатофакторного дисперсійного аналізу (програми «Microsoft Excel», «SPSS», «Sigma Plot 8.0» та «Statistica»). Оцінювали середні значення показників (М), стандартні помилки середнього (m), середні квадратичні відхилення (sd), коефіцієнти кореляції (r, τ, ρ), критерії Стьюдента (kS), Фішера (kF), Хі-квадрат Пірсона (c² ), МакНемара (c² ) і Крускал-Уолліса (kKU), вірогідність статистичних показників (р) [Реброва О. Ю., 2003].

Для створення огляду літератури було застосовано систематичний інформаційний пошук, до якого включено джерела з 1997 по 2007 рік з бази даних Medlіne, бібліотеки Асоціації Кокрана, матеріалів з’їздів, симпозіумів, наукових конференцій, міжнародних та вітчизняних журналів. Усі джерела аналізувалися із застосуванням принципів доказової медицини; для подальшої роботи відбиралися тільки ті, що відповідали достатньому рівню доказовості («А», «В», «С»).

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз медичної документації 1500 хворих на ІСС визначив наступні основні помилки діагностики та лікування цих захворювань: недооцінка «порогової» бактеріурії, відсутність належного моніторингу хворих, неадекватна антибактеріальна терапія та відсутність протирецидивного лікування. Здійснений аналіз засвідчив, що основною причиною незадовільної якості діагностики та лікування ІСС є відсутність рекомендацій та протоколів її топічної діагностики, лікування і профілактики. На жаль, ІСС для багатьох лікарів ототожнюється з лейкоцитурією, а остання – з пієлонефритом, що призводить до його гіпердіагностики та неадекватного антибактеріального лікування.

З метою встановлення диференціально-діагностичних можли­востей клініко-лабораторних характеристик ІСС нами проаналізовано найтиповіші симптоми, які зустрічалися у обстежених хворих та вивчено їх відмінності залежно від нозології. Встановлено, що клініко-лабораторні характеристики ІСС дають змогу верифікувати нозологічний діагноз лише за наявності гострого процесу або ускладнюючих факторів. Встановити за допомогою досліджуваних характеристик топічний діагноз у хворих на неускладнені ІСС неможливо, оскільки всі симптоми з різною частотою зустрічались у хворих на ХНПН та ХНЦ. Саме тому, з метою визначення ознак, асоційованих з наявністю ПН, нами було перевірено взаємозв’язок 34 клініко-анамнестичних ознак ІСС. Для цього ми використовували аналіз асоціацій за методом Кендалла. Визначено, що лише 14 з досліджуваних ознак довели достовірний асоціативний зв’язок з ПН.

Найбільш значимо (τ>0,3) з ПН були асоційовані бактеріурія (τ=0,44; 95% ДІ 0,54; 0,63; р<0,0001), артеріальна гіпертензія (τ=0,36; 95% ДІ 0,47; 0,60; р<0,0001) та часте рецидивування захворювання (τ=0,31; 95% ДІ 0,08; 0,22; р<0,0001). Зворотний асоціативний зв’язок демонстрували такі ознаки, як дизурія (τ=-0,12; 95% ДІ 0,47; 0,60; р<0,0001), лейкоцитурія (τ=-0,09; 95% ДІ 0,20; 0,43; р=0,003), протеїнурія (τ=-0,07; 95% ДІ 0,78; 0,80; р=0,01) та початок статевого життя або зміна статевого партнера протягом останнього місяця (τ=0,06; 95% ДІ 0,33; 0,50; р=0,02).

При порівняльному аналізі абсолютних частот анамнестичних та клініко-лабораторних ознак в групах хворих на ХПН (n=379) та ХНЦ (n=80) встановлено, що лише 2-і з асоційованих з ПН ознак достовірно відрізнялись в досліджуваних групах: «безпричинне» підвищення температури тіла до субфебрильних цифр (в анамнезі, а не на момент обстеження) (kF=0,26; 95% ДІ 0,44; 0,55; р<0,0001) та лейкоцитоз (kF=0,04; 95% ДІ 0,56; 0,62; р<0,0001). До того ж виявлені ознаки, хоча достовірно і відрізнялись між хворими на ХПН та ХНЦ, з різною частотою зустрічались у пацієнток обох груп.

Таким чином, клініко-лабораторні та анамнестичні ознаки, якими користується лікар у повсякденній клінічній практиці, дозволяють верифікувати діагноз ІСС, але не дають змоги диференціювати топіку запального процесу. Все вище викладене диктує необхідність пошуку диференціальних критеріїв топічної діагностики ІСС за даними етіологічного спектру, імунологічних, біохімічних та сцинтиграфічних досліджень.

Бактеріурію встановлено у 402 (83,4%) жінок, з них 327 (81,3%) – в монокультурі, 75 (18,7%) – в мікробних асоціаціях (р<0,001); у 341 (85,0%) жінок визначалась «вагома» бактеріурія і лише у 61 (15,0%) мікробне навантаження становило 10² -10⁴ КУО/мл (р<0,001).

Оскільки на сьогодні немає чіткого визначення діагностичного рівня бактеріурії [D'Souza H.A. et al., 2004; Krieger J.N., 2002; Kunin C.M., 1994], нами було проведено співставлення показників мікробного навантаження сечі хворих з результатами реносцинтиграфії. Виявилося, що у всіх жінок з «пороговою» бактеріурією були наявні запальні зміни в нирках. Тобто, діагностичним слід вважати мікробне число >10² КУО/мл.

Аналіз складу мікрофлори сечі виявив домінування E.coli – 199 (49,5%). S. faecalis встановлено у 76 (18,9%) хворих, S. epidermidis – 33 (8,2%), P. vulgaris – 18 (4,5%), K. pneumoniae – 18 (4,5%), Enterococcus spp. – 13 (3,2%), P. mirabilis – 9 (2,3%), S. saprohpyticus – 9 (2,3%), P. aeruginosa – 8 (2,0%), Staphylococcus spp. – 8 (2,0%), Pseudomonas spp. – 6 (1,5%), S. aureus – 5 (1,3%).

При мікробіологічному дослідженні мазків із піхви, зіскобів із слизової оболонки цервікального каналу та уретри визначено, що частота виявлення U. urealyticum становила 54,0%, з яких у 37,0% – в монокультурі, у 17,0% – в асоціації з M. hominis; достовірних відмінностей щодо частоти інфікованості молікутами залежно від нозології ІСС нами не визначено. Gardnerella vaginalis та Candida sp. визначено у статевих шляхах 32,0% жінок, основну частку яких становили хворі на ХУПН (c² =4,5; р=0,03 та c² =23; р<0,0001).

Аналіз інфікованості обстежених хворих вірусами виявив, що 30,0% жінок мали діагностично-значущі рівні Ig G до вірусів, з яких 76,0% припадало на токсоплазми, 60,0% – ЦМВ та 50,0% – ВПГ. Ig G до ЦМВ були суттєво підвищені у хворих ХНПН (c² =6,8; р=0,006). ІСС реалізувалася на тлі діагностично-значущих рівнів Ig G до


8-09-2015, 23:53