Оптимізація ранньої діагностики та вторинної профілактики раку грудної залози у загальній лікувальній

Показники роботи онкологічної служби м. Донецька (рак грудної залози) за період 1997–2006 роки представлені в табл.4.

За період з 1997 по 2006 роки абсолютна кількість хворих на рак грудної залози зменшилася. Захворюваність РГЗ зменшилася з 87,2 до 66,7 випадків на 100 тис. населення. Виявлення хворих у запізнених стадіях РГЗ зменшилося на 16,2% з 47,8%±2,6% до 31,6%±2,4%, збільшилось на 17,7% (р<0,001) виявлення хворих на РГЗ на профоглядах, зменшилася смертність з 43,1 до 35,8 випадків на 100 тис. населення, але, на жаль, охоплення лікуванням зменшилося на 20%.

Наведені дані захворюваності, смертності хворих на рак грудної залози та показники діяльності онкологічної служби міста Донецька свідчать про необхідність науково-обґрунтованого вирішення проблеми поліпшення стану виявлення хворих на I–II стадіях розвитку процесу, збільшення виявлення хворих на профоглядах, впровадження методів вторинної профілактики для зменшення захворюваності цим недугом.

Означена проблема потребує вирішення перш за все у поліклініках загальної лікувальної мережі, куди частіше звертаються жінки, маючи приховані форми новоутворень або фактори ризику.

Недостатня оснащеність поліклінік мамографами, апаратами ультразвукової діагностики, термографами, відсутність скринінгових програм не сприяють ранній діагностиці передпухлинних захворювань та виявленню ранніх стадій раку грудної залози.

В основу дослідження покладені відомості з щорічних статистичних звітів роботи онкологічної служби з раку грудної залози за період з 1997 по 2006 роки інформаційно-аналітичних відділів: центру медичної статистики Головного управління охорони здоров’я Донецької обласної державної адміністрації, Донецького обласного протипухлинного центру, Донецького міського онкодиспансеру, міської лікарні №2 «Енергетик», м. Донецьк. Використані дані щорічних звітів роботи мамологічного кабінету за 2003–2006 роки, кабінету рентгенмамографії, ультразвукової та термографічної діагностики, кабінету профілактики Донецької міської лікарні №2 «Енергетик» за результатами обстеження 18418 жінок. У 2006 році наказом Донецького міського управління охорони здоров’я додатково включені для обстеження жінки п’яти районів міста.

В якості першого методу дослідження проведено анкетний скринінг. На основі відомих найбільш вагомих факторів ризику сформована анкета для опитування жінок.

На першому етапі провели аналіз опитування 3120 жінок. Проведено ретроспективне анкетування 122 жінок, що перенесли лікування раку грудної залози. Методом прогнозування за допомогою моделі штучної нейромережі встановлені найбільш вірогідні ознаки факторів ризику, які призводять до раку.

Клінічним методом обстеження оглянуто 18418 як жінок без скарг, так і з патологією грудних залоз. Ультразвукове обстеження грудних залоз у 4120 жінок проведено апаратом Logiq-100 з датчиком (7,5–9) мГц.

З метою підвищення якості при первинному відборі «групи ризику» та хворих при селективному скринінгу автором спільно з групою вчених Донецького фізико-технічного інституту ім. О.О.Галкіна НАН України розроблений, апробований контактний цифровий термограф ТКЦ-1.

Ідея автора полягала у застосуванні матриці контактних термосенсорів із можливістю її переміщення по поверхні грудної залози з метою отримання мозаїчної термограми, передачею температурної інформації у комп’ютер із застосуванням програми аналізу температурних показників.

Блок-схема цифрового контактного термомамографа представлена на рис.1.

За допомогою термографа обстежено 74 жінки, направлених з підозрою чи діагнозом на РГЗ в Донецький обласний протипухлинний центр.

Проведено термомамографію у 1500 жінок. Термограф захищено патентами України та Росії, його внесено у Державний реєстр медичної техніки та виробів медичного призначення України та дозволено для використання у медичній практиці (свідоцтво про державну реєстрацію № 6544/20078 від 31 травня 2007р.).

Рентгенологічне обстеження грудних залоз розпочали у 1998 році за допомогою мамографа «Електроніка» російського виробництва.

З 2005 року почали проводити рентгенологічне обстеження грудних залоз за допомогою вітчизняного цифрового мамографа «Мадіс» виробництва заводу «Радомір» м. Харкова. Мамографію проводили за загальноприйнятими методиками у прямій краніо-каудальній та боковій проекціях. Всього за період дослідження мамографічне обстеження проведено 3518 жінкам.

За період з січня 2003 року по січень 2007 року у 130 жінок було проведено цитоморфологічне дослідження тканини грудних залоз, отриманих методом аспіраційної та трепанбіопсії. Цитологічні препарати досліджували за допомогою забарвлення гематоксиліном та еозином, з азур-еозиновою сумішшю за методом Паппенгейма.

Комплексне цитологічне та гістологічне дослідження тканин грудних залоз проведено з операційного матеріалу та трепанбіопсій трепаном «Colt» виробництва Італія, у 101 хворої на доброякісні утворення та 29 хворих на рак грудної залози. Шматочки тканини фіксували в 10% розчині холодного нейтрального формаліну (рН 7,4) протягом 24 годин. Фіксовані у формаліні шматочки після дегідратації заливали у високоочищений парафін із полімерними добавками (Richard-AllanScientific, США) при температурі не вище 60°С. З парафінових блоків на ротаційному мікротомі MicromHM325 з системою переносу зрізів STS (CarlZeiss, Німеччина) виготовляли серійні гістологічні зрізи товщиною (5±1) мкн, які потім забарвлювали гематоксиліном та еозином, пікрофуксином за ван Гізоном, толуїдиновим синім при рН 2,6 і 5,3, ставили ШИК-реакцію з обробкою контрольних зрізів амілазою. Мазки фіксували 96° етиловим спиртом. Дослідження препаратів у прохідному світлі проводили на дослідницькому мікроскопі OlympusAX70 (Японія) із цифровою відеокамерою OlympusDP50, з’єднаною із персональним комп’ютером. Мікрофотографування препаратів нами здійснено з використанням програми AnalySISPro 3,2 (фірма SoftImaqing, Німеччина) згідно з рекомендаціями виробника програмного забезпечення.

Морфологічне вивчення гістологічних препаратів проведено на базі відділу патоморфології Центральної науково-дослідної лабораторії Донецького національного медичного університету ім. М.Горького (зав.відділу, д.мед.н., проф. Шлопов В.Г.).

Для проведення кількісного аналізу отриманих в дослідженні результатів використовувалися як методи статистичного аналізу (Лях Ю.Є. та ін., 2006), так і методи математичного (нейромережевого) моделювання (Єжов А., Чечеткин В., 1997; Казаков В.М. та ін., 2001).

Для порівняння результатів діагностики захворювань грудної залози різними методами розраховувалися чутливість, специфічність та точність методів, частка хибнопозитивних та частка хибнонегативних результатів обстеження за загальноприйнятими методами.

При оцінці показників ефективності для кожного параметру розраховували його 95% вірогідний інтервал (ВІ) (Лях Ю.Є. та ін., 2006).

При порівнянні показників ефективності використовувалися методи аналізу таблиць km (критерій ч² ), а також процедура множинних порівнянь (з використанням арксинус перетворення Фішера) (Лях Ю.Є. та ін., 2006).

Для встановлення зв’язків між значеннями ознак, отриманих при проведенні анкетування і ризиком розвитку раку грудної залози були застосовані методи побудови математичних моделей: методи нейромережевого моделювання та методи побудови логістичних регресійних моделей (Казаков В.М. та ін., 2001).

Для оцінки ступеня впливу кожного з вхідних ознак на результат використовувався метод розрахунку відношення шансів (ВШ) з вказівкою 95% вірогідного інтервалу (ВІ) для цього показника (Лапач С.Н. та ін., 2000).

В усіх випадках перевірки гіпотез відмінність вважалася статистично значущою при рівні значущості p<0,05.

Розрахунки проводилися з використанням ліцензійних пакетів статистичного аналізу – Statistica 5.5 (StatSoftInc., 1999), MedStat (Лях Ю.Є., Гур’янов В.Г., 2004). Математичні моделі створювалися та аналізувалися у пакеті нейромережевого моделювання StatisticaNeuralNetworks 4.0 (StatSoftInc., 1999).

У третьому розділі«Організаційні форми та методичні підходи, спрямовані на поліпшення ранньої діагностики та вторинної профілактики раку грудної залози» розглянуті питання організації мамологічної допомоги у поліклініці міської лікарні, куди неодноразово звертаються жінки з різних питань, у тому числі й ті, у яких існує прихована форма РГЗ.

На мікроорганізаційному рівні мамологічної служби ЛПЗ наведено положення про мамологічний кабінет, його штатний розклад, дана схема взаємодії з суміжними службами.

Були розроблені «Схема селективного скринінгу» (табл.5) та «Алгоритм селективного скринінгу» (рис.2) в залежності від віку жінок. Принциповим було вирішення питання обстеження жінок, які вперше звернулися до лікувального закладу з будь-яких питань (крім термінових станів) протягом поточного року. Проведений аналіз відвідувань жінок до поліклініки довів, що за (2–3) роки практично всі жінки району обслуговування у віці до 75 років звертаються до лікарів з різними проблемами.

У роботі наведені алгоритми обстеження на всіх рівнях ЛПЗ.

Комплексний підхід до єдиних вимог протиракової боротьби з раком грудної залози дають можливість знизити захворюваність, покращити якість лікування та знизити смертність.

У четвертому розділі «Роль та місце контактної цифрової термомамографії у ранній діагностиці захворювань грудної залози» розглянуто питання застосування контактного цифрового термомамографа у діагностиці захворювань грудної залози, який на кольорових та чорно-білих термограмах кількісно та якісно відображає розподіл температури по поверхні грудних залоз.

При обстеженні за допомогою термографа жінок без патології грудних залоз встановлено, що вогнища гіпертермії з коливаннями температурної асиметрії, не перевищують +0,5°С…+1°С. Підвищення температурної асиметрії до +2°С в нормі спостерігали під час менструації та у другій половині менструального циклу.

Для виявлення термографічних ознак раку грудної залози провели обстеження 74 жінок, направлених в обласний протипухлинний центр із підозрою або з діагнозом раку грудної залози.

Встановлено чотири форми термографічної картини раку грудної залози:

· вогнищева форма (рис.3) – вогнища гіпертермії >+2°С локалізуються в одному з квадрантів, де розташована пухлина;

· дифузна форма (рис.4) – вогнища гіпертермії >+2°С…+8°С розташовані в двох квадрантах або над всією поверхнею ураженої залози;

· плямиста (маскувальна) форма (рис.5) термограми раку грудної залози характеризується вогнищами гіпертермії з перевищенням температурної асиметрії >+2°С, які розташовуються плямами по всій поверхні грудної залози;

· при термонегативній формі (рис.6) термограми раку грудної залози вогнища гіпертермії над локалізацією пухлини відсутні.

У результаті аналізу обстеження жінок співпадіння діагнозів відмічено у 81,1%±4,6%, хибнонегативні – у 8,1%±3,2%, хибнопозитивні результати – у 1,4%±1,3% жінок. Чутливість методу склала 90,9% (ВІ 82,7%–96,7%), специфічність – 87,5% (ВІ 50,6%–100%), точність – 90,5% (ВІ 82,7%–96,2%).

Високі діагностичні показники обумовлені також і тим, що до протипухлинного центру направлялися вже обстежені хворі на рак грудної залози чи підозрою на рак. Але отримані результати, особливо висока чутливість, надали можливість застосувати контактну цифрову термографію при проведенні селективного скринінгу в умовах поліклініки.

Встановлено особливості термограм у жінок із дисгормональними дисплазіями. Як правило, вогнища гіпертермії характеризувалися збільшенням кількісних показників температурної асиметрії до +1°С…+1,5°С. При виражених проліферативних процесах в тканині грудних залоз температурна асиметрія збільшується до +2°С…+2,5°С.

При проведенні морфологічних досліджень у хворих із температурною асиметрією більше +2°С з площею більше 10%–15% поверхні грудної залози встановлено, що цей факт обумовлений сполученням запалення, проліферативних процесів, збільшенням кількості новоутворених судин, що обумовлюють початок як передпухлинних процесів у тканині грудної залози, так і ознаками початкових форм раку.

Термограма хворих на гнійну кісту подібна термограмі хворих на рак грудної залози.

Термограми хворих на фіброаденому з вираженою проліферацією чітко відображують вогнище гіпертермії +1°С…+2°С у місті локалізації пухлини. Фіброаденоми без проліферативних процесів на термограмах не визначаються.

Доведено можливість ефективного застосування контактної термографії під час контролю за лікуванням дисгормональних порушень. Поліпшення клінічних даних на термограмах відзначаються зменшенням як температурної асиметрії, так і площі вогнищ гіпертермії.

У п’ятому розділі «Вторинна профілактика раку грудної залози за допомогою медичної технології формування «груп ризику», диспансерного спостереження та лікування хворих на передпухлинні захворювання грудних залоз» розглядаються методичні підходи з формування «груп ризику» за допомогою анкетного скринінгу.

Проведений аналіз 3168 анкет довів, що тільки 48 (1,5%±0,2%) жінок не відмітили у себе хоч би одного фактору ризику. Переважна більшість має проблеми з соматичним здоров’ям.

Дані анкетування свідчать, що переважна кількість опитуваних жінок, які звернулися до поліклініки, були у віці (41–50) років – 738 (23,7%±0,8%) та (51–60) років – 653 (20,9%±0,7%). Це підтверджує той факт, що жінки у віці (41–60) років, на який приходиться найбільша захворюваність РГЗ, часто відвідують поліклініки загальної лікувальної мережі.

Встановлено (рис.7), що сполучення декількох факторів ризику поступово наростає з 21 року (6 факторів), досягаючи сполучення 12 факторів у віці (40–50) років, зберігаючись на рівні 9 факторів у віці (60–70) років.

Рис.7. Динаміка поєднання найбільшої кількості ознак факторів ризику за віковими групами

Проведено аналіз питомої ваги ознак факторів ризику для кожної вікової групи. Встановлено, що з 3120 жінок, які мали фактори ризику, найбільша кількість –1344 (43,1%±0,9%) мали ендокринні порушення. В 717 (23,0%±0,8%) жінок виявлені запальні процеси печінки, жовчовивідних шляхів та геніталій. Порушення в репродуктивній системі відмічено у 569 (18,2%±0,7%), наявність в анамнезі випадків онкологічних захворювань у членів сім’ї встановлено у 289 (9,3%±0,5%). На травму грудної залози вказали 132 (4,2%±0,4%) та працювали у нічний час 69 (2,2%±0,3%) жінок.

На основі сукупності питомої ваги факторів ризику сформовані чотири «групи ризику», в яку включили 314 (10,1%±0,5%) жінок. Пацієнтки комплексно обстежені, у 87 (27,7%±2,5%) виявлена патологія, серед якої у 4,6%±2,2% встановлений діагноз РГЗ.

За допомогою побудови моделі штучної нейромережі проведено аналіз питомої ваги кожного фактору ризику за 42 ознаками. Відібрані 3 групи анкет. Перша група – 108 пацієнток, які не мали патології грудних залоз. Другу групу склали анкети 250 жінок, у яких виявлені доброякісні пухлини. У третю групу ввійшли 122 ретроспективно анкетованих пацієнтки з раніше перенесеним раком грудної залози.

Результати прогнозування ризику розвитку РГЗ у рамках моделі L-42 наведені в табл.6.

Таблиця 6

Результати прогнозування ризику розвитку РГЗ у рамках моделі L -42

Чутливість моделі L-42 на навчаючій множині склала 87,5% (ВІ 80,4%–93,2%), специфічність 87,7% (ВІ 83,6%–91,3%). Чутливість цієї моделі на тестовій множині склала 72,2% (ВІ 48,2%–90,9%), специфічність 78,0% (ВІ 68,4%–86,4%), що підтверджує адекватність побудованої моделі.

На виділеному наборі чотирьох найбільш вірогідних факторних ознак була побудована модель прогнозування ризику розвитку РГЗ (L-4). Після підсумків вагомих коефіцієнтів моделі на навчаючій множині була проведена оптимізація порога прийняття рішення моделі на навчаючій і контрольній множині з використанням ROC процедури. Отримано значення Y_crit =0,343, у випадку, коли у результаті розрахунків у рамках побудованої моделі значення Y<0,343 прогнозується відсутність патології, у протилежному випадку прогнозується розвиток захворювання.

Результати прогнозування моделі на навчаючій та тестовій множині випадків представлені у табл.7.

Таблиця 7

Результати прогнозування ризику розвитку РГЗ у рамках моделі L -4

Чутливість моделі L-4 на навчаючій множині склала 78,8% (ВІ 70,4%–86,2%), специфічність 79,0% (ВІ 74,0%–83,6%). Чутливість цієї моделі на тестовій множині склала 88,9% (ВІ 69,2%–99,2%), специфічність 79,3% (ВІ 69,7%–87,4%).

Таким чином, зменшення кількості прогнозуючих факторів з 42 до 4 не привело до зниження якості прогнозування, що вказує на значимість відібраних факторів ризику для прогнозування ризику розвитку раку грудної залози.

Для ранжирування впливу факторних ознак на ризик розвитку РГЗ на чотирьох виділених ознаках була побудована логістична регресивна модель. Результати оцінки значимості факторних ознак у рамках цієї моделі наведені в табл.8.

Таблиця 8

Оцінка впливу факторних ознак у рамках логістичної регресивної моделі

Отримана модель L-4 була реалізована для практичного використання у середовищі табличного процесора Excel. При цьому були виділені три «групи ризику» розвитку РГЗ: група низького ризику Y<0,12 (АР=0%, ВІ 0%–1,5%), група середнього ризику 0,12<Y<0,4 (АР=19,6%, ВІ 14,6%–25,2%) та група високого ризику Y>0,4 (АР=37,2%, ВІ 30,9%–43,8%).

Вторинна профілактика РГЗ складається не тільки з діагностики РГЗ на ранніх I–II стадіях, а й у першу чергу з виявлення жінок, які мають фактори ризику, з розробкою індивідуальних оздоровчих програм.

Розроблені алгоритми диспансерного спостереження груп високого та низького ступеня ризику виникнення як доброякісних захворювань, так і РГЗ, дозволяють виключити проведення мамографії та обмежити променеве навантаження на грудні залози жінкам у віці до 35 років та зменшити у два рази опромінення у віці (35–59) років жінкам групи низького ризику.

При проведенні дослідження впевнилися у можливості після першої базової мамографії та термомамографії за умови відсутності при обстеженні патологічних ознак, наступні обстеження проводити за допомогою термографії. При появі вогнищ гіпертермії з температурною асиметрією більше +2°С з площею 10%–15% поверхні грудної залози на термограмах – проводити обов’язкову рентгенмамографію за алгоритмом.

Наводяться спостереження з лікування жінок «групи ризику» з даними контрольних термографій у процесі лікування.

У шостому розділі«Селективний скринінг у ранній діагностиці раку грудної залози та передпухлинних захворювань» проведено вивчення якості діагностики за допомогою селективного скринінгу жіночого населення.

Алгоритм селективного скринінгу захворювань грудних залоз жінок складався з двох етапів. На першому відбірковому етапі застосовували три методи обстеження та виявлення факторів ризику: анкетування, контактну цифрову термографію та клінічний огляд мамолога. При відсутності факторів ризику розвитку раку грудної залози, відсутності патології на термограмі та при клінічному огляді мамолога жінка визнавалася здоровою.

При виявленні факторів ризику та з підозрою на патологію грудних залоз жінкам проводився другий етап селективного скринінгу – уточнення діагнозу за допомогою сонографії, рентгенмамографії, при вузлових утвореннях проведення аспіраційної або трепанбіопсії з подальшим цитоморфологічним дослідженням.

Кількість обстежених мамологом жінок за чотири роки проведення скринінгу зростала з кожним роком і склала 18418 жінок, з них у 4500 (24,4%±0,3%) лікарем встановлена патологія грудних залоз. Для визначення якості діагностики роботи мамолога на першому етапі проведено аналіз результатів комплексного обстеження 965 жінок. Встановлено, що істиннопозитивний (ІП) діагноз при клінічному огляді відмічено у 630 (65,3%±1,5%), істиннонегативний (ІН) – у 186 (19,3%±1,3%), хибнопозитивний (ХП) – у 66 (6,8%±0,8%), хибнонегативний (ХН) – у 83 (8,6%±0,9%) випадках.

Найбільш поширеним захворюванням грудних залоз серед жінок є різні форми мастопатії – 555 (57,5%±1,6%). Встановлено, що з 555 жінок у 201 діагноз мастопатії виявлений у результаті комплексного обстеження. Пацієнтки


9-09-2015, 00:03