Особливості розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на цукровий діабет 2 типу та обґрунтування диференційованої терапії

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Великих Н.Є. Аналіз впливу маси тіла на тривалість періоду відносної інсулінової недостатності у хворих на цукровий діабет 2 типу [Текст]/ Н. Є. Великих // Проблеми ендокринної патології. – 2006. – № 4. – С. 10-14.

2. Великих Н. Е. Семейное накопление сахарного диабета и развитие абсолютной инсулиновой недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа[Текст]/ Н.Е. Великих, С.А. Штандель, Ю.И. Караченцев // Ендокринологія. – 2006. – Т. 11, № 2. – С.169-174. (Дисертантом особисто здійснено аналіз родоводів хворих, статистичну обробку даних та оформлення у вигляді статті).

3. Великих Н.Є. Аналіз перебігу цукрового діабету 2 типу у хворих з відносною та абсолютною інсуліновою недостатністю за даними вивчення анамнезу [Текст] / Н.Є. Великих // Проблеми ендокринної патології. – 2007. – № 2. – С. 13-17.

4. Великих Н.Є. Дослідження антитіл до острівців Лангерганса та С-пептиду у хворих на цукровий діабет 2 типу за умов відносної та абсолютної інсулінової недостатності [Текст] / Н.Є. Великих, І.І. Алексеєва // Проблеми ендокринної патології. – 2008. – № 1. – С. 14-23. (Дисертантом особисто проведено клінічні дослідження, аналіз наявності антитіл до острівців Лангерганса у хворих на цукровий діабет 2 типу, аналіз концентрацій С-пептиду у хворих у процесі компенсації вуглеводного обміну, статистичну обробку даних та оформлення у вигляді статті).

5. Великих Н.Е. Оценка клинических маркеров развития абсолютной инсулиновой недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа [Текст]/ Н.Е. Великих // Від фундаментальних досліджень до медичної практики: всеукраїнська науково – практична конференція молодих учених і спеціалістів, 16 листопада 2005 р.: матеріали. – Харків, 2005. – С. 23.

6. Тихонова Т. М. Гетерогенність інсулінозалежності в осіб старшої вікової групи зі встановленим діагнозом цукрового діабету 2 типу [Текст] / Т.М. Тихонова, Н.Є. Великих, С.П. Олійникова // Ендокринна патологія у віковому аспекті: матеріали наук.-практ. конф. з міжнарод. участю, Харків, 29-30 листопада 2007 р. – Харків, 2007. – С. 89-90. (Дисертантом особисто проведено клінічне обстеження хворих на цукровий діабет 2 типу з абсолютною інсуліновою недостатністю; статистичний аналіз та оформлення результатів у вигляді тез).

7. Великих Н.Є. Дослідження динаміки С-пептиду у хворих на цукровий діабет 2 типу в процесі компенсації вуглеводного обміну [Текст] / Н.Є. Великих, Ю.І. Караченцев, І.І. Алексеєва // Фундаментальна та клінічна ендокринологія: проблеми, здобутки, перспективи (Сьомі Данилевські читання): матеріали наук.-практ. конф. з міжнарод. участю, Харків, 21-22 лютого 2008 р. – Харків, 2008. – С. 34-35. (Дисертантом особисто досліджено динаміку С-пептиду в процесі компенсації вуглеводного обміну, проведено статистичний аналіз одержаних даних, оформлено результати у вигляді тез).

АНОТАЦІЯ

Великих Н.Є. Особливості розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на цукровий діабет 2 типу та обґрунтування диференційованої терапії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.14 – ендокринологія. ДУ „Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України”, Харків, 2008.

Робота присвячена пошуку маркерів раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності за умов ЦД 2 типу для оптимізації лікування хворих групи ризику.

Клініко-анамнестичне та генеалогічне обстеження довело, що підвищений ризик раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності мають хворі, які перенесли інфаркт міокарда, та особи, які мають двох та більше родичів першого та/або другого ступеня спорідненості, хворих на ЦД 2 типу. Доведено асоціацію поліморфізму С→Т1858Т гену PTPN22 (тирозинфосфатази), що відіграє роль в аутоімунному пошкодженні β-клітин підшлункової залози, з ЦД 2 типу. Водночас визначено несуттєве значення аутоімунних механізмів у розвитку інсулінозалежності за умов ЦД 2 типу. Запропоновано використання тимчасової інсулінотерапії в якості тесту для диференціації відносного та абсолютного дефіциту інсуліну при виявленні зниженої концентрації С-пептиду. Обґрунтовано необхідність призначення інсулінотерапії на етапі неефективності лікування метформіном хворим групи підвищеного ризику раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності для гальмування спонтанної еволюції ЦД 2 типу.

Ключові слова: цукровий діабет 2 типу, відносна інсулінова недостатність, абсолютна інсулінова недостатність, спонтанна еволюція цукрового діабету, інсулінотерапія.

АННОТАЦИЯ

Великих Н.Е. Особенности развития абсолютной инсулиновой недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа и обоснование дифференцированной терапии. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.14 – эндокринология. ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского Академии медицинских наук Украины», Харьков, 2008.

Работа посвящена поиску маркеров раннего развития абсолютной инсулиновой недостаточности при СД 2 типа для оптимизации лечения больных группы риска.

Больные сахарным диабетом (СД) с длительностью заболевания болем 10 лет были распределены на группы по принципу отсутствия (I группа) или наличия (II группа) инсулиновой зависимости. Клинико-анамнестическое обследование виявило, что наличие в анамнезе сердечно-сосудистых событий, в частности, инфаркта миокарда, повышает вероятность развития ранней абсолютной инсулиновой недостаточности у больных СД 2 типа при отсутствии различий в выраженности диабетической дислипидемии в условиях относительного и абсолютного дефицита инсулина. Уровень гликемии на момент манифестации СД в пределах 7-11 ммоль/л не определял скорость дальнейшего прогрессирования заболевания, что связано с невысокой степенью инсулиновой недостаточности при выявлении патологии.

У больных СД 2 типа выявлена повышенная частота полиморфизма С→Т1858Т гена PTPN22 (тирозинфосфатазы), который играет роль в аутоиммунном поражении β-клеток поджелудочной железы. Для определения участия аутоиммунных механизмов в формировании абсолютной инсулиновой недостаточности было проведено исследование наличия ІСА у больных СД 2 типа в зависимости от длительности эффективной пероральной сахароснижающей терапии (у больных I группы)и инсулинотерапии (у больных II группы). Выявлена небольшая частота и низкий титр указанных антител у больных обеих групп, что свидетельствует о несущественном значении аутоиммунных механизмов в эволюции СД 2 типа.

Влияние наследственности на скорость формирования абсолютной инсулиновой недостаточности показано при изучении родословных 205 больных СД 2 типа. Так среди пациентов выявлено семейное накопление случаев данного заболевания, то есть значительно большее количество больных СД родственников, чем распространенность патологии у населения в целом. При этом выявлено, что наличие у обследуемого пациента больных родственников первой и/или второй степени родства ускоряет развитие у него инсулиновой зависимости по сравнению с наследственно не отягощенными пациентами. Установлено, что вероятность раннего формирования абсолютной инсулиновой недостаточности зависит от количества больных родственников. Так показано, что пациенты, имеющие двух и более родственников, больных СД 2 типа, относятся к группе риска раннего развития абсолютной инсулиновой недостаточности.

При оценке эндогенной секреции инсулина выявлено снижение концентрации С-пептида у больных обеих групп. У пациентов II группы данное положение закономерно, так как имеет место абсолютная инсулиновая недостаточность. Одновременно с этим у пациентов I группы снижение концентрации С-пептида возможно было связать только с развитием феномена глюкозотоксичности вследствие предшествующего отсутствия компенсации СД. Для проверки этого предположения из I группы больных со сниженной концентрацией С-пептида случайным путем были отобраны 16 пациентов, которым была назначена временная инсулинотерапия в адекватных дозах и оценена динамика показателя спустя один месяц. У 13 больных отмечалось достоверное увеличение концентрации С-пептида, что свидетельствовало о восстановлении функции β-клеток поджелудочной железы на фоне устранения гипергликемии и, соответственно, глюкозотоксичности. У троих больных существенной динамики С-пептида не отмечалось, что свидетельствует об органической природе гипофункции инсулино-продуцирующего аппарата поджелудочной железы и формировании у них абсолютной инсулиновой недостаточности. Таким образом, назначение временной инсулинотерапии можно использовать для дифференциации состояний относительной и абсолютной инсулиновой недостаточности в случае выявления сниженной концентрации С-пептида в условиях отсутствия компенсации углеводного обмена.

На сегодняшний день остается открытым вопрос выбора конкретного направления в терапии СД 2 типа на этапе неэффективности изменения образа жизни и лечения метформином (назначение комбинированной терапии с использованием пероральних препаратов нескольких групп или включение в схему лечения инсулина). В исследовании обоснована необходимость назначения инсулинотерапии в качестве первого шага пациентам группы риска раннего развития абсолютной инсулиновой недостаточности, а именно: лицам, имеющим в анамнезе инфаркт миокарда, и лицам, имеющим двух и более родственников первой и/или второй степени родства, больных СД 2 типа.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, относительная инсулиновая недоста-точность, абсолютная инсулиновая недостаточность, спонтанная эволюция сахарного диабета, инсулинотерапия.

SUMMARY

Velykykh N.Y. Development features of absolute insulin insufficiency in patients with type 2 diabetes mellitusand background of the differentiated therapy. - Manuscript.

The dissertation on acquiring the scientific degree candidate of medical sciences on speciality 14.01.14 - endocrinology. SE „V. Danilevsky Institute for endocrine pathology problems of Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Kharkiv, 2008.

The work is devoted to the search of markers of early absolute insulin insufficiency development in type 2 diabetes mellitus (DM) in order to optimize treatment of patients from the risk group.

Clinical-anamnesis and genealogical research proved that the high development risk of early absolute insulin insufficiency had the patients, who were exposed to the medium severity heart attacks, and patients who had two or more the first and/or second cognation degree relatives, that suffered from type 2 DM. It was proved the association of С→Т1858Т polymorphism of PTPN22 gene (of thyrosinphosphatase) which plays role in autoimmune damage of pancreatic β-cells with type 2 DM. At the same time it was determined the minor value of autoimmune mechanisms in insulin dependence development provided type 2 DM. In case of the reduced C-peptide concentration it was offered the use of temporal insulin therapy as test for differentiation of relative and absolute insulin deficiency. It was justified insulin administration necessity on the stage of lost effectiveness from metformin treatment in patients group with the boosted risk of early absolute insulin insufficiency development for braking of the spontaneous evolution type 2 DM.

Keywords: type 2 diabetes mellitus, relative insulin insufficiency, absolute insulin insufficiency, spontaneous evolution of diabetes mellitus, insulin therapy.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВООЗ- Всесвітня організація охорони здоров’я

ЗХС- загальний холестерин

КА- коефіцієнт атерогенності

ЛПВЩ- ліпопротеїди високої щільності

ЛПДНЩ- ліпопротеїди дуже низької щільності

ЛПНЩ- ліпопротеїди низької щільності

ОТ/ОС- обсяг талії/обсяг стегон

С- цитозин

Т- тимін

ТГ- тригліцериди

ЦД- цукровий діабет

ІСА- isletcellantibodies – антитіла до острівцевих клітин підшлункової залози

PTPN22- ген тирозин фосфатази

RR- показник відносного ризику

UKPDS- United Kingdom Prospective Diabetes Study