МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ
ВИЩИЙ ДЕРЖАВНИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД УКРАЇНИ
„УКРАЇНСЬКА МЕДИЧНА СТОМАТОЛОГІЧНА АКАДЕМІЯ”
ГУДАР ’ ЯН Олександр Олександрович
УДК: 616.314.17-084:616.379-008.64
ОБҐРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИХ МЕТОДІВ ЛІКУВАННЯ ГЕНЕРАЛІЗОВАНОГО ПАРОДОНТИТУ ПРИ ЦУКРОВОМУ ДІАБЕТІ 2 ТИПУ
14.01.22 – стоматологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Полтава -2008
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми . В останні роки практично у всіх країнах світу відмічається неухильний ріст захворюваності і розповсюдженості цукрового діабету, що дозволило іноземним авторам кваліфікувати ці процеси як нову епідемію неінфекційного характеру кінця ХХ початку ХХІ століття – епідемію діабету. Згідно з оцінкою експертів Всесвітньої Організації Охорони Здоров’я, якщо в даний момент в світі налічується 160 млн. хворих на цукровий діабет, що складає 2-3% від всього населення планети, то до 2025 року їх кількість досягне 330 млн. чоловік. Не менш гостро стоїть ця проблема і в Україні, де також відмічається приріст патології, при цьому близько 70% хворих знаходяться в стані хронічної декомпенсації цукрового діабету, незалежно від його типу (АmericanDiabetAssociation, 1997; BrianL., 2000).
Широке розповсюдження запальних захворювань пародонту і збільшення питомої ваги прогресуючих варіантів перебігу генералізованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет ставить проблему діагностики і лікування цієї патології в число найбільш актуальних (Еловикова Т.М,1989).
Численні наукові дані, що представлені в роботах багатьох авторів, дозволяють констатувати, що при цукровому діабеті має місце зрив адаптації основних функціональних систем, що складають основу для формування супутніх патологічних станів в організмі. Наукові досягнення, одержані в експериментальних та клінічних дослідженнях підтвердили, що при цукровому діабеті розвивається низка метаболічних, судинних порушень та імунологічних реакцій, у результаті яких збільшується перебіг цілого ряду захворювань (Еловикова Т.М,1989; Варшавский И.М., 1995; Лемецкая Т.И., 1997).
Між тим, численні клінічні, мікробіологічні, патобіохімічні і імунологічні аспекти виникнення і розвитку генералізованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет, особливо 2 типу, залишаються і до теперішнього часу практично не вивченими.
З нашого погляду, важливим моментом, здатним внести ясніть у вирішення цієї проблеми, можуть бути поглиблені і розширені комплексні дослідження основних складових етіології і патогенезу генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу: бактеріальної інвазії тканин пародонтального комплексу, стану клітинного і гуморального імунітету, у тому числі і цитокінового профілю, ліпідного обміну, рівня метаболізму кісткової тканини та її ремоделювання.
Новий погляд на характер цих змін, до всього ж, буде сприяти і створенню концептуальних схем патогенезу різних варіантів клінічного прояву захворювання, розробці оптимальних і ефективних методів лікування генералізованого пародонтиту у даного контингенту хворих.
Розгляд патогенезу генералізованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет 2 типу, з позицій багатофакторності пускових або піддержуючих механізмів у прогресуванні захворювання, потребує подальшого уточнення, які системні маркери можуть слугувати в якості продикторів і критеріїв тяжкості патологічного процесу в пародонті.
З позицій концепції „системності” даного захворювання викликає інтерес вивчення ефективності диференційованого включення в комплексну терапію генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу різних медикаментозних і немедикаментозних засобів (озонотерапія, лазеротерапія). Представляється перспективним встановити можливість удосконалення стоматологічного лікування за рахунок застосування загальної антибактеріальної терапії, нових імунокорегуючих препаратів (поліоксідоний, реаферон), медикаментозних препаратів, які усувають дисліпідемію (симвастин, флувастин), що сприяють нормалізації метаболізму кісткової тканини та її ремоделювання (Кальцій-Д3 Нікомед, альфакальцидол, остеогенон).
Все зазначене вище визначає актуальність вибраної теми і своєчасність її розробки.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Враховуючи актуальність теми і доцільність подальшого рішення проблем пародонтології, обраний напрямок є основним фрагментом наукових тем кафедр терапевтичної стоматології і дитячої стоматології та стоматології інтернів Дніпропетровської державної медичної академії: „Розробка й удосконалення методів діагностики та етіопатогенетичного лікування запальних захворювань пародонту, карієсу зубів і його ускладнень” (державний реєстраційний № 0100U002316) та „Клініко-патогенетичні субтипи генералізованого пародонтиту і методи їх профілактики та лікування” (державний реєстраційний № 0106U012180).
Автор був безпосереднім виконавцем фрагментів запланованих науково-дослідних робіт.
Мета дослідження . Підвищення ефективності лікування хворих на різні типи клінічного перебігу генералізованого пародонтиту на тлі цукрового діабету 2 типу шляхом диференційованої корекції мікробіоценозу пародонтального комплексу, імунологічних, дисліпідемічних порушень і процесів ремоделювання кісткової тканини.
Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити наступні завдання:
1. Дослідити характер клініко-рентгенологічного прояву генералізованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет 2 типу в залежності від тяжкості основного захворювання.
2. Вивчити частоту і характеристику дисбіозу пародонтального комплексу етіологічно причетного до формування різних типів клінічного перебігу генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу.
3. Визначити клінічну і патогенетичну значимість вивчення показників субпопуляційного складу лімфоцитів периферичної крові, цитостатичної активності NK-клітин, клітин, які несуть маркери адгезії (СД54 + , СД116 + ) та апоптозу (СД95 + ), імуноглобулінів і фагоцитарної активності нейтрофілів крові у хворих різними типами клінічного перебігу генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу.
4. Виявити клініко-патогенетичне значення характеру продукції прозапальних цитокінів (ІЛ-1в, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-б) і протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10) у хворих на генералізований пародонтит при цукровому діабеті 2 типу.
5. Вивчити особливості метаболізму та ремоделювання кісткової тканини у хворих різними клінічними типами генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу.
6. Охарактеризувати параметри ліпідного спектру сироватки крові у хворих на генералізований пародонтит при цукровому діабеті 2 типу.
7. Розробити науково-обґрунтовану концептуальну схему етіотропної і патогенетичної комплексної терапії хворих на генералізований пародонтит при цукровому діабеті 2 типу, визначити її ефективність у найближчі та віддалені строки.
8. Визначити можливість застосування показників концентрації ІЛ-1в у нестимульованій слині і міжклітинної молекули адгезії sICAM для оцінки генералізації запально-деструктивного процесу та прогнозування ефективності комплексної терапії генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу.
Об’єкт дослідження – клініко-патогенетичні особливостіперебігу генерализованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет 2 типу.
Предмет дослідження – эфективність застосування розроблених, етіопатогенетично обгрунтованих, лікувальних комплексів генерализованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет 2 типу.
Методи дослідження – клінічні, рентгенологічні, мікробіологічні, біохімічні та імунологічні – для визначення стоматологічного статусу, стану тканин пародонта, структури кісткової тканини альвеолярних відростків, процесів кісткового метаболізму і процесів ремоделювання, імунологічного статусу та оцінки ефективності безпосередніх і віддалених результатів лікування генералізованого пародонтиту; статистичні – для аналізу одержаних результатів.
Наукова новизна одержаних результатів . Вперше встановлені клініко-лабораторні особливості перебігу генералізованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет 2 типу.
Показано, що запально-деструктивний процес у пародонті, асоційований цукровим діабетом 2 типу, характеризується клінічною неоднорідністю та представлений латентним і прогресуючим типами клінічного прояву.
Встановлена залежність клінічного перебігу захворювання від ступеня компенсації вуглеводного обміну тільки у хворих з компенсованою та декомпенсованою формами цукрового діабету 2 типу.
Вперше визначений спектр можливих збудників, а також частота їх висівання при різних клінічних типах генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу.
Одержані нові дані про особливості стану клітинного, гуморального імунітету, цитокінового статусу, рівня імуноглобулінів, функціонування фагоцитуючих клітин у хворих з різними типами клінічного прояву генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу, уточнена їх роль у формуванні латентно-перебігаючого і прогресуючого типів захворювання.
Встановлено, що перебіг генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу супроводжується дисліпідемічними розладами, які зростають більшою мірою при прогресуючому перебізі запально-деструктивного процесу в пародонтальному комплексі.
Новими є дані про стан метаболізму кісткової тканини та її ремоделювання при різних типах перебігу генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу: латентний перебіг захворювання поєднується з виявленою інтенсифікацією процесів резорбції в кісткових структурах пародонту на тлі незміненого кісткоутворення, при прогресуючому – встановлено як підвищення рівня резорбтивного процесу, так і пригнічення кісткової регенерації.
Вперше розроблені концептуальні схеми етіотропного і патогенетичного лікування генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу. Пріоритетними є дані про те, що застосування патогенетично обґрунтованого лікування, спрямованого на корекцію змінених ланок імунітету, призводить до нормалізації функціонування імунної системи і реактивності організму в цілому, до успішної санації пародонтального комплексу від основних етіологічних чинників захворювання.
Обґрунтовано застосування в комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу препаратів остеотропної дії та ліквідуючих дисліпідемію.
Практичне значення одержаних результатів . Виявлені клінічні особливості генералізованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет 2 типу, визначені типи його перебігу. Встановлено зв’язок клінічного прояву запально-деструктивного процесу з тяжкістю ЦД 2 типу, змінами імунологічного гомеостазу і мікробіоценозу пародонтального комплексу, станом метаболізму кісткової тканини і ліпідного спектру сироватки крові. Доведена доцільність дослідження перелічених лабораторних показників.
Застосування одержаних даних дозволило виявити фактори несприятливого (прогресуючого) генералізованого пародонтиту, що має важливе прогностичне значення.
На основі результатів власних досліджень розроблені концептуальні схеми етіотропної і патогенетичної комплексної терапії хворих на різні типи клінічного перебігу генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу, застосування яких дозволяє покращити ефективність лікувальних заходів, знизити відсоток безуспішного лікування, скоротити строки лікування, отримати у більшості осіб довготривалої ремісії (клініко-рентгенологічної стабілізації стану пародонту). Застосування методів доказової медицини і рандомізованого підходу дозволяє достовірно оцінити ефективність запропонованих схем лікування.
Обґрунтована можливість підвищення якості діагностики різних типів клінічного перебігу генералізованого пародонтиту, а також оцінки ефективності лікування та прогнозу захворювання на основі визначення рівня продукції ІЛ-1в та параметрів міжклітинної молекули адгезії sICAM-1 (СД54 + ) у сироватці крові.
Результати дослідження упроваджені в клінічну практику стоматологічних закладів України: обласну стоматологічну консультативну поліклініку м. Дніпропетровська, стоматологічну поліклініку №1 м. Кривого Рогу, стоматологічну поліклініку № 7 м. Харкова, стоматологічну поліклініку Львівського національного медичного університету ім. Д. Галицького, стоматологічну поліклініку №1 м. Львова, стоматологічну поліклініку №3 м. Львова, на кафедрі терапевтичної стоматології і стоматології інтернів Дніпропетровської державної медичної академії, на кафедрі стоматології ФПО Дніпропетровської державної медичної академії, м. Кривий Ріг, на кафедрі терапевтичної стоматології Львівського національного медичного університету ім. Д. Галицького, на кафедрі стоматології Львівського медичного інституту, на кафедрі терапевтичної стоматології та на кафедрі стоматології Харківського національного медичного університету.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням, виконана на базі кафедри терапевтичної стоматології та стоматології інтернів (зав. каф. – д.мед.н., професор А.В. Самойленко), центральної науково-дослідної лабораторії (завідувач – д.мед.н., професор О.Л. Дроздов) і медичного діагностичного центра Дніпропетровської державної медичної академії (завідуюча – О.В. Братусь).
Здобувачем самостійно проведені оцінка актуальності і сучасного стану вивчення проблеми, обґрунтовано напрямок, сформульовані мета та завдання дослідження. Автором також виконано набір контингенту, проведено основний об’єм клініко-лабораторних досліджень, профілактичні та лікувальні заходи, сформульовані всі положення, висновки, практичні рекомендації, статистичний аналіз отриманих результатів, оформлення і написання дисертації.
Лабораторні дослідження виконані разом зі співробітниками центральної науково-дослідної лабораторії (завідувач – д.мед.н., професор О.Л. Дроздов) та медичного діагностичного центру Дніпропетровської державної медичної академії (завідуюча – О.В. Братусь).
Результати дослідження опубліковані автором у статтях, викладені в доповідях на з’їздах і конференціях. Внесок автора в сумісних наукових публікаціях є приоритетним. Ідеї та наробітки належать авторові.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації докладені і обговорені на науково-практичній конференції, присвяченій 40-річчю стоматологічного факультету Дніпропетровської державної медичної академії (Дніпропетровськ, 2003), на науково-практичній конференції „Сучасні принципи діагностики і лікування в стоматології та щелепно-лицевій хірургії”, присвяченій 25-річчю стоматологічного факультету Харківського державного медичного університету (Харків, 2003), на міжнародній науково-практичній конференції „Сучасні проблеми терапевтичної стоматології”, присвяченій пам’яті професора М.А.Кодоли та 40-річчю кафедри терапевтичної стоматології Інституту стоматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (Київ, 2004), на II з’їзді Асоціації стоматологів України (Київ, 2005), на Всеукраїнській науково-практичній конференції „Нові технології в стоматології і щелепно-лицьовій хірургії”, присвяченій 25-річчю кафедри стоматології дитячого віку, дитячої щелепно-лицьової хірургії і імплантології та 65-річчю професора В.І.Куцевляка (Харків, 2006), на науково-практичній конференції „Актуальні проблеми клінічної пародонтології” (Київ, 2007).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 27 наукових робіт, з них 20 - у виданнях, ліцензованих ВАК України (8 самостійно), 6тез конференцій і з’їзду, отримано деклараційний патент України на винахід.
Структура та обсяг дисертації . Дисертація викладена на 281 сторінці комп’ютерного тексту і складається з переліку умовних скорочень, вступу, огляду літератури, загальної характеристики хворих та методів досліджень, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що включає 361 джерело, з яких 145 джерел латиницею. Фактичні дані наведені у 36 таблицях, робота проілюстрована 14 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Об’єкти та методи дослідження . Результати роботи ґрунтуються на досліджені 152 хворих на цукровий діабет 2 типу, у яких діагностовано генералізований пародонтит: 48 (31,6%) чоловіків і 104 (68,4%) жінок, віком від 22 до 52 років, у середньому (M±SD) 39,8±6,1 років. Контрольну групу склали 24 практично здорових донорів крові. Групу порівняння склали 29 хворих на генералізований пародонтит без супутньої загальносоматичної патології.
Різниця всередині груп як між чоловіками і жінками, так і за віком, і різниця між групами здорових і пацієнтів були статистично недостовірними (р > 0,05).
Діагноз цукрового діабету і його ступінь тяжкості встановлювався лікарями-ендокринологами ендокринологічного центру Дніпропетровської області.
Діагностика цукрового діабету здійснювалась ендокринологом на основі анамнезу, клінічного обстеження хворих, результатів визначення рівня глюкози, базального інсуліну в крові, відношення глюкоза / інсулін натщесерце.
За ступенем компенсації цукрового діабету, в залежності від рівня глікозірованого гемоглобіну (HbAl), всі хворі були розділені на три групи: хворі з компенсованим цукровим діабетом (HbAl < 8,5%) (41 особа), з субкомпенсованим цукровим діабетом 2 типу (HbAl < 8,5% < 10,0%) (41 особа) та з декомпенсованим цукровим діабетом 2 типу (HbAl> 10,0%) (40 осіб).
Тривалість захворювання на цукровий діабет не перевищувала 10 років. Найбільшу групу склали пацієнти з тривалістю захворювання на цукровий діабет від 5 до 10 років (79,6% - 121 особа).
Діагностику захворювання пародонту обстежуваних груп хворих проводили у відповідності з робочою класифікацією захворювань пародонту (Данилевський М.Ф., 1990).
Діагноз “Генералізований пародонтит” у хворих на цукровий діабет 2 типу встановлювався на основі загальноприйнятих клінічних та рентгенологічних досліджень: I ступінь тяжкості захворювання діагностовано у 33 (21,7%) хворих, II ступінь тяжкості - у 84 (55,3%), III ступінь тяжкості - у 35 (23,0%); у групі співставлення відповідно: у 6 (20,7%); у 15 (51,7%) та у 8 (27,6%) хворих.
У відповідності з поставленою метою та завданнями дослідження хворі на генералізований пародонтит були розділені на 2 групи: з латентним перебігом захворювання 76 (50%) хворих, з прогресуючим – 76 (50%). Латентним перебігом генералізованого пародонтиту вважають такий прояв захворювання, в анамнезі якого не було достовірних даних про загострення запального процесу в ясенних тканинах протягом 3-5 років. При прогресуючому генералізованому пародонтиті спостерігається первинне чередування хронічного прояву патологічного процесу в пародонті та його загострення, останнє супроводжувалось швидким прогресуванням деструктивних проявів у кісткових структурах альвеолярних відростків.
Для оцінки стану тканин пародонту використовувались загальноприйняті клінічні методи досліджень: проба Шиллера-Писарєва, індекси гігієни Green-Vermillion, кровоточивості за Mьllemann, РМА, ПІ (Леус П.А., 1990).
Стан кісткової альвеолярної тканини оцінювали за ортопантомограмами та, за необхідністю, з допомогою внутрішньо-ротових прицільних рентгенограм з наступним обчислюванням індексу активності процесів остеопорозу (Мащенко І.С., Самойленко А.В., 2002).
Для бактеріологічного дослідження набір матеріалу з пародонтальних кишень пацієнтів проводили вранці, натщесерце, до чищення зубів за допомогою стерильного наконечника мікропіпетки.
Бактеріологічне дослідження проводилось з метою виділення чистих культур мікроорганізмів і їх ідентифікації у відповідності із загальноприйнятими мікробіологічними методиками, відповідно визначнику бактерій Берджі (1994).
При проведені бактеріологічного дослідження ураховували: 1) загальну кількість мікроорганізмів; 2) стрептококи; 3) стафілококи; 4) дріжджеподібні гриби; 5) лактобактерії; 6) P. gingivalis; 7) A. actinomicetemcommitans; 8) P. intermedia.
Для швидкої і точної ідентифікації P. intermedia, P. gingivalis і A. actinomicetemcommitansзастосовували полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР) з використанням ДНК-зондів і зворотної ДНК-гібридизації з генетичними маркерами перелічених видів (тест-система Micro-Dent® , Німеччина). Перевагою даною методики є не тільки висока специфічність і швидкість одержаних результатів (декілька годин), а й відсутність необхідності застосування живих мікробів.
Для визначення чутливості основних мікроорганізмів пародонтальної кишені до антибактеріальних препаратів застосовували метод паперових дисків і метод дифузії в агар на живильне середовище.
Біологічними субстратами для імунологічних досліджень була слина та сироватка крові, які отримували натщесерце до проведення гігієнічних заходів порожнини рота.
У периферичній крові проводилось вивчення показників клітинного імунітету: визначення кількості імунокомпетентних клітин Т-лімфоцитів (СД3 + ), їх головних імунокореляторних субпопуляцій Т-хелперів (СД4 + ) і Т-супресорів (СД8 + ), відносну кількість В-лімфоцитів (СД20 + ), NK- клітин (СД16 + ) експрес-методом з використанням комплементзв’язуючих МкАТ („Сорбент”, Москва, Росія) (Новиков Д.К., Новикова В.И., 1996).
Імунорегуляторний індекс обчислювали за відношенням Т-хелпери (%) до Т-супресорів (%).
Експресію адгезивних молекул, що забезпечують адгезію нейтрофілів і моноцитів до ендотеліальних клітин визначали за допомогою МкАТ до СД54 + і СД116 + , готовність клітин до апоптозу за допомогою МкАТ СД95 + - клітин (експресуючих FAS-антитіл).
Функціональну активність клітинної ланки імунітету оцінювали за кількістю клітин, експресуючих на поверхні рецептор до ІЛ-1в, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, б-фактору некрозу пухлини (б-ФНП) визначали у венозній крові хворих імуноферментним методом з використанням тест-систем (ООО „Протеиновый контур”, „Цитокин”, Санкт-Петербург, Росія) за інструкцією виробника. В якості нормативних даних були використані дані, представлені розробниками тест-систем. Результати імуноферментного аналізу реєструвались на біохімічному аналізаторі „Humma-Laser-2000” (Німеччина).
Фагоцитарну активність нейтрофілів крові визначали з застосуванням живої культури Staphyl. aureus. Встановлювали відсоток фагоцитарних клітин, фагоцитарне число і фагоцитарний індекс (Маянский А.М., Маянский Д.М., 1989).
Гуморальну ланку імунітету оцінювали за відносним і абсолютним вмістом В-лімфоцитів (СД20
+
- клітин) у венозній крові, концентрації
8-09-2015, 22:31