За аналізу результатів дослідження фібринолітичної активності крові було відмічено вірогідне зниження ПАП (р<0,05) у хворих на ГХ без СС та ГХ зі СС відносно контролю. Спостерігалось також вірогідне зниження СФА (р<0,05) у пацієнтів зі структурними змінами СА. У хворих із ГЛШ встановлено вірогідне підвищення інтенсивності лізису азоказеїна (p<0,01), а у хворих зі структурними змінами СА – зростання інтенсивності лізису азоальбуміна (р<0,05).
Розвиток коронарних колатералей та здатність ендотелію до проліферації залежить від співвідношення між стимуляторами та інгібіторами ангіогенезу, із них найбільше значення має судинний ендотеліальний фактор росту – VEGF. У хворих на ГХ зі СС рівень VEGF складав 35,0 (7,6-68,7) пг/мл, що є вірогідно нижчим (р<0,01), ніж у групі практично здорових осіб – 89,3 (65-126) пг/мл. У хворих на ГХІІССІІФК рівень VEGF-165 становив 59,4 (52,8-79,5) пг/мл (р<0,05), за наявності ГХІІССІІІФК – 8,3 (1,0-42,9) пг/мл (р<0,01), ГХІІІССІІІФК – 13,8(6,9-27,1) пг/мл (р<0,05).
Встановлено підвищення рівня загального ХС та β-ЛП у хворих на ГХ зі СС та ГХ без СС відносно контролю (p<0,01) та залежність вмісту ХС від структурних змін СА (p<0,01). Також у хворих на ГХ з супутньою СС та ГХ без СС спостерігалось зменшення індексу деформабельності еритроцитів (ІДЕ, р<0,001) та зростання коефіцієнту в’язкості еритроцитарної суспензії (КВЕС, p<0,05) відносно практично здорових осіб.
Зміни показників, що характеризують функцію ендотелію та параметри ремоделювання ЛШ та СА аналізувались в динаміці лікування у хворих на ГХІІССІІІФК.
При застосуванні бісопрололу відбувалось зниження спонтанної (на 38,3%, р=0,01) та АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (у 2,9 рази, р=0,07), подовження часу агрегації на (у 2,1 рази, р=0,03) та зниження швидкості агрегації тромбоцитів (на 47,1%, р=0,06). На фоні застосування лерканідипіну рівень спонтанної тромбоцитарної агрегації знижувався на 6,6% (р=0,1), АДФ-індукованої – в 2,1 рази (р<0,01), час агрегації тромбоцитів подовжувався на 18,0% (р=0,1), швидкість агрегації уповільнювалась у 2,3 рази (р<0,01). За кожним параметром обчислювали абсолютну кількість хворих, в яких було досягнуто бажаного ефекту та кількість хворих, де бажаний ефект не досягався. Рівень спонтанної агрегації на фоні 12-тижневого прийому бісопрололу знижувався в 94,1% хворих, на фоні лерканідипіну – у 88,2%, терапевтична користь бісопололу становила 5,9%, ВЕ - 1,07 (0,86-1,32), ВШ – 2,13 (0,13-6,71). Вплив на АДФ-індуковану агрегацію переважав у лерканідипіну (94,1%) у порівнянні з бісопрололом (75,0%), із терапевтичною користю 19,1%, ВЕ - 0,80 (0,59-1,08) та ВШ - 0,19 (0,01-2,25). Швидкість агрегації після застосування лерканідипіну знижувалась у 94,1% пацієнтів та у 64,7% хворих, що отримували бісопролол, тобто терапевтична користь лерканідипіну склала 29,4%, ВЕ - 0,69(0,49-1,0), ВШ - 0,11(0,03-1,24) (рис.2).
У хворих на ГХІІССІІІФК спостерігалось збільшення вмісту фактора ангіогенезу на фоні 12-тижневого лікування як бісопрололом (р<0,05), так і лерканідипіном (р<0,05). Для оцінки вірогідності ефекту позитивним виходом лікування вважали всі випадки збільшення вмісту в крові VEGF, негативним – його зниження або збереження вихідного рівня. Було встановлено більш виражений АЕ лерканідипіну (77,8%) з терапевтичною користю відносно бісопрололу 17,8%.
Рис.2. Відношення шансів лерканідипіну та бісопрололу щодо впливу на функції ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією.
За оцінки змін антикоагулянтної функції ендотелію в динаміці лікування бісопрололом у хворих на ГХІІССІІІФК спостерігалось збільшення рівня протеїну С на 44,4%, (р=0,03) та 24,7% (р=0,07) при призначенні лерканідипіну, хоча АЕ щодо рівня протеїну С був вищим у лерканідипіну (85,7%) відносно бісопрололу (61,3%), з терапевтичною користю 24,4%, ВЕ 0,72 (0,51-0,99), ВШ 0,26 (0,05-1,26). АЕ бісопрололу щодо ПАП складав 72,3%, з терапевтичною користю 21,1%, ВЕ 1,40(0,93-2,09), ВШ - 2,43(0,81-7,37).
Таким чином, вірогідність впливу на показники судинно-тромбоцитарного гемостазу, антикоагулянтну активність ендотелію та рівень фактора ангіогенезу за виходами лікування в лерканідипіну є більшою (рис.2), хоча не можна заперечувати також вірогідність впливу бісопрололу на ці показники – про що свідчить величина довірчих інтервалів [95%ДІ], тобто обидва препарати мають певний рівень ендотеліопротекторного впливу.
На фоні бісопрололу та лерканідипіну спостерігалась тенденція до зниження рівня ХС (2,7 та 2,4%, p>0,05) та β-ЛП (11,9 та 10,9%, p>0,05), проте вірогідність даного ефекту (АЕ,%) щодо ХС склала 69% для бісопрололу та 66,7% для лерканідипіну, ВЕ 1,04 (0,74-1,45), ВШ - 1,12 (0,35-3,54), для β-ЛП АЕ бісопрололу - 70,7%, лерканідипіну – 59,3%, ВЕ - 1,19 (0,82-1,73), ВШ – 1,66 (0,53-5,22). Вплив препаратів на морфофункціональні властивості еритроцитів виражався у вірогідному збільшенні ІДЕ на фоні як бісопрололу (31,7%, р<0,01), так і лерканідипіну (27,5%, р<0,01) та зниженні КВЕС – 12,1 та 21,4% відповідно (р<0,05). АЕ лерканідипіну щодо КВЕС на 25% переважав АЕ бісопрололу, ВЕ – 0,73 (0,50-1,05), ВШ – 0,18 (0,01-2,05).
За оцінки впливу препаратів на кардіогемодинаміку було виявлено незначне збільшення ФВ ЛШ на фоні бісопрололу (3,5%, р=0,07) без суттєвих змін КДО та КСО (р>0,05). У групі, що отримувала лерканідипін, встановлено вірогідне зменшення КДО ЛШ (на 5,9%, р<0,05) та незначне зменшення КСО (5,94%, р=0,1).
За застосування бісопрололу впродовж 12 тижнів у хворих на ГХІІССІІІФК відмічено зменшення ММ на 7,8%, (р=0,1), ІММ на 6,9% (р=0,1) та ВТСЛШ – на 4,4% (р=0,1), така ж тенденція спостерігалась на фоні лікування лерканідипіном щодо ММ ЛШ, ІММ ЛШ (р=0,051) та ВТСЛШ (р=0,1). За оцінки терапевтичної ефективності бісопрололу АЕ відносно ММ та ІММ склав 78,7%, який переважав відповідний ефект лерканідипіну на 12,0%, ВЕ визначений як 1,18 (0,84-1,65), ВШ – 1,85 (0,51-6,72). АЕ бісопрололу щодо зменшення ВТСЛШ дорівнював 68,0%, що на 6,1% більше ніж у лерканідипіну, ВЕ – 1,10 (0,75-1,62), ВШ – 1,31 (0,39-4,37).
Антигіпертензивна терапія бісопрололом впродовж 12 тижнів у хворих на ГХІІССІІІФК сприяла зменшенню величини КІМ у ЗСА (справа - 7,8%, p>0,05, зліва - 22,4%, р=0,06) та ВСА (відповідно 14,9%, р=0,04 та 18,3%, p>0,05), у Зов. СА вірогідний вплив виявлено лише зліва – на 11,32% (р=0,05). За призначення лерканідипіну такі ж тенденції відносно величини КІМ встановлено в обох ЗСА (7,0%, р=0,07 – права, 32,4%, р=0,062 - ліва) та ВСА (у правій – 25,9%, р=0,1, у лівій – 15,7%, p>0,05), а також у лівій Зов. СА (11,53%, р=0,07). Для оцінки вірогідності ефектів проаналізовано абсолютну кількість випадків за правою та лівою СА, де впродовж лікування відмічалось зменшення КІМ. АЕ лерканідипіну на КІМ ЗСА склав 36,7%, із терапевтичною користю відносно бісопрололу 10,7%, ВЕ – 0,71 (0,37-1,38), ВШ – 0,61 (0, 20-1,79) (рис.3).
Рис.3. Відношення шансів впливу лерканідипіну та бісопрололу на показники серцевого та судинного ремоделювання у хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією.
У ВСА АЕ лерканідипіну склав 56,7%, що перевищило АЕ бісопрололу на 2,7%, ВЕ – 0,95 (0,64-1,43), ВШ – 0,90 (0,33-2,46). У Зов. СА АЕ склав 20,0% у бісопрололу та 26,7% у лерканідипіну. Також підраховувалась кількість випадків, де відмічалося зменшення діаметру СА до кількості випадків, коли діаметр не змінювався. Підрахунок проводився за правою та лівою артеріями диференційовано для ЗСА, ВСА та Зов. СА. У ЗСА переважав АЕ бісопрололу (74,0%), із терапевтичною користю відносно лерканідипіну 4,0%, ВЕ – 1,06 (0,79-1,41), ВШ – 1,22 (0,40-3,73). У ВСА переважав АЕ лерканідипіну (73,3%), із терапевтичною користю 7,3%, ВЕ - 0,90 (0,67-1,21), ВШ – 0,71 (0,23-2,13). У Зов. СА вірогідність впливу препаратів була найменшою (АЕ лерканідипіну – 56,7%, бісопрололу – 46,0%), ВЕ – 0,81 (0,53-1,25), ВШ – 0,65 (0,24-1,78).
Тобто слід відміти переважання ефекту бісопрололу відносно зменшення ММ та ВТСЛШ, проте лерканідипіну властивий більш вірогідний вплив на величину КІМ та діаметри СА (ДЗСА, ДВСА, ДЗов. СА). З іншого боку обидва препарати мають позитивний вплив на ММ та ВТСЛШ, діаметри та величину КІМ СА (рис.3).
ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі вирішене актуальне завдання кардіології щодо оптимізації лікування хворих на ГХ за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією з урахуванням особливостей ендотеліальної дисфункції, наявності гіпертрофії лівого шлуночка та атеросклеротичних уражень сонних артерій шляхом диференційованого застосування блокатора кальцієвих каналів лерканідипіну та β-блокатора бісопрололу.
Встановлено, що за поєднаного перебігу ГХ та стабільної стенокардії в порівнянні з аналогічними групами хворих без стабільної стенокардії зміни маси міокарда (p<0,01), індексу маси міокарда (p<0,01) та відносної товщини стінок лівого шлуночка (p<0,01) є більш вираженими. Гіпертрофія лівого шлуночка є не лише адаптивним механізмом, але й фактором несприятливого прогнозу у хворих на гіпертонічну хворобу за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією, про що свідчить зворотня кореляційна залежність фракції викиду та маси міокарда лівого шлуночка (r=-0,27, p=0,02).
У хворих на ГХ зі стабільною стенокардією спостерігається більш значне ураження стінки судин, що виявляється в потовщенні комплексу інтима-медіа загальних (р1-3<0,05), внутрішніх (p<0,05) та зовнішніх сонних артерій (р1-3<0,05). Збільшення діаметру внутрішніх сонних артерій у пацієнтів із асоційованим перебігом ГХ та стенокардії (р<0,05) та у хворих на неускладнену ГХ (р<0,05) можна вважати ранньою ознакою судинного ремоделювання. У пацієнтів із ГХ, асоційованою зі стабільною стенокардією та у хворих на ГХ без стенокардії спостерігається прямий кореляційний зв’язок між масою міокарда лівого шлуночка, величиною комплексу інтима-медіа та діаметрами загальних та внутрішніх СА (r=0,24-0,50, p<0,05). Маса міокарда ЛШ переважно залежить від наявності ГХ (37,9%, p<0,001), а структурні зміни сонних артерій - від супутньої стабільної стенокардії (38,0-46,1%, p<0,001).
Негемодинамічними механізмами прогресування гіпертонічної хвороби з супутньою стабільною стенокардією є зміни функціонального стану ендотелію: погіршення здатності ендотеліальних клітин до регенерації та утворення нових судин (зниження рівня фактора росту судинного ендотелію, p<0,05), зниження антикоагулянтної та фібринолітичної активності (підвищення агрегаційної здатності тромбоцитів, скорочення часу агрегації, порушення в системі протеїну С, зниження потенційної активності плазміногену, p<0,05).
Суттєвими факторами, що несприятливо впливають на перебіг гіпертонічної хвороби зі стенокардією напруження є неконтрольоване підсилення протеолізу (зростання інтенсивності лізису високо-, низькодисперсних білків та колагену), порушення ліпідного обміну (збільшення вмісту в крові холестерину та β-ліпопротеїнів) та зміни морфофункціональних властивостей еритроцитів (зниження індексу деформабельності еритроцитів та зростання коефіцієнту в’язкості еритроцитарної суспензії).
У хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією за застосування лерканідипіну та бісопрололу спостерігається зворотний розвиток ремоделювання лівого шлуночка (зменшення маси міокарда та відносної товщини стінок лівого шлуночка), атеросклеротичного ураження сонних артерій (зменшення комплексу інтима-медіа), покращення функціонального стану ендотелію (підвищення рівня фактора ангіогенезу, потенційної активності плазміногену, рівня протеїну С, зниження здатності тромбоцитів до агрегації – спонтанної та АДФ-індукованої, подовження часу агрегації та зменшення швидкості), покращення морфофункціональних властивостей еритроцитів (підвищення індексу деформабельності еритроцитів, зниження коефіцієнту в’язкості еритроцитарної суспензії) та метаболічого профілю крові (зниження рівня холестерину та β-ліпопротеїнів).
Бісопролол, у порівнянні з лерканідипіном, при гіпертонічній хворобі зі стабільною стенокардією більш інтенсивно сприяє зворотньому розвитку ремоделювання лівого шлуночка (зменшення маси міокарда та відносної товщини стінок лівого шлуночка), однак лерканідипін ефективніше впливає на структурні зміни сонних артерій (зменшення величини комплексу інтима-медіа та діаметру судин).
Застосування лерканідипіну, в порівнянні з бісопрололом, супроводжується більш вірогідним впливом на проліферативну (підвищення вмісту в крові фактора ангіогенезу) та антикоагулянтну (збільшення рівня протеїну С та зниження агрегаційної здатності тромбоцитів) функції ендотелію, проте бісопролол вираженіше покращує фібринолітичну активність (підвищення потенційної активності плазміногену), тому вибір препаратів для лікування хворих на гіпертонічну хворобу з супутньою стенокардією напруження необхідно проводити індивідуально, з урахуванням впливу лікарських засобів на функціональний стан ендотелію, структурні зміни сонних артерій, параметри ремоделювання лівого шлуночка.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІІ
Для визначення прогнозу гіпертонічної хвороби та гіпертонічної хвороби за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією у схемі обстеження доцільно включати ЕхоКГ та кольорове дуплексне сканування екстракраніальних судин і при виборі терапії надавати перевагу препаратам із органопротекторними властивостями.
Збільшення діаметрів внутрішніх сонних артерій слід вважати ранньою ознакою судинного ремоделювання.
Прогностично несприятливими критеріями прогресування уражень органів-мішеней у хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією слід вважати наступні прояви ендотеліальної дисфункції: зниження рівня фактора ангіогенезу, потенційної активності плазміногену, підвищення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів та зсуви в системі протеїну С.
У хворих на ГХ зі стабільною стенокардією рекомендовано використовувати бісопролол за схемою титрування 2,5-5-10 мг упродовж 12 тижнів із метою досягнення антигіпертензивного та антиішемічного ефектів, зменшення маси міокарда ЛШ та покращення функціонального стану ендотелію.
Призначення лерканідипіну в дозі 5-10-20 мг на добу впродовж 12 тижнів за умов досягнення цільового рівня АТ має позитивний вплив на структурні зміни СА, підсилює здатність ендотелію до регенерації та його антикоагулянтний потенціал у хворих на ГХ за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією.
ДРУКОВАНІ РОБОТИ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Тащук В.К., Шорікова Д.В., Гінгуляк М.О., Шоріков Є.І. Стан згортаючої, протизгортаючої, фібринолітичної систем крові, показники системного протеолізу на тлі структурних змін сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу в поєднанні з ішемічною хворобою серця // Кровообіг та гемостаз. -2006. -№4. -С.39-42. (Здобувач здійснила підбір хворих та огляд літератури, підготувала статтю до друку. Співавтори: проф. Тащук В.К. надавав консультативну допомогу, лікар Гінгуляк М.О. проводила сонографічне дослідження, доц. Шоріков Є.І. здійснив статистичну обробку матеріалу).
2. Тащук В.К., Шорікова Д.В., Шоріков Є.І., Борейко Л.Д., Каленюк В.І. Вплив лерканідипіну та бісопрололу на проліферативну функцію ендотелію та процеси судинного ремоделювання у хворих на гіпертонічну хворобу при поєднаному перебігу з ішемічною хворобою серця // Клін. та експер. патологія. -2007. -№1. -С.109-112. (Здобувач провела клінічне обстеження хворих та оформила статтю. Співавтори: проф. Тащук В.К. редагував статтю, доц. Шоріков Є.І. надавав консультативну допомогу, доц. Борейко Л.Д. здійснила огляд літератури, доц. Каленюк В.І. сформулював висновки).
3. Шорікова Д.В. Ремоделювання сонних артерій за даними кольорового дуплексного сканування та проліферативна функція ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу при поєднаному перебігу з ішемічною хворобою серця // Бук. мед. вісник. –2007. -№2. -С.95-98.
4. Шорікова Д.В. Стан судинно-тромбоцитарного гемостазу за застосування лерканідипіну та бісопрололу у хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією // Клін. та експер. патологія. -2007. -№3. -C.110-113.
5. Шорікова Д.В., Тащук В.К., Шоріков Є.І., Борейко Л.Д. Стан систем фібринолізу та системного протеолізу у хворих на гіпертонічну хворобу при наявності або відсутності гіпертрофії лівого шлуночка // Збір. наук. праць співробіт. КМАПО. –2006. -Вип.15, Т.1. -С.471-476. (Здобувач здійснила клінічне обстеження хворих та підготувала статтю до друку. Співавтори: проф. Тащук В.К. редагував статтю, доц. Шоріков Є.І. та доц. Борейко Л.Д. надавали консультативну допомогу).
6. Деклараційний патент України на корисну модель №25030, МПК (2006) А61Р 9/00. Спосіб лікування хворих на гіпертонічну хворобу за поєднаного перебігу з ішемічною хворобою серця при атеросклеротичному ураженні сонних артерій. Шорікова Д.В., Тащук В.К. (Україна). -Бюл. Промисл. Власн. -№11; Заяв. U2007 02390, 05.03. 2007; Друк.25.07. 2007. (Здобувач здійснила обстеження хворих та аналіз літератури за темою. Співавтор проф. Тащук В.К. розробив дизайн дослідження).
7. Шорікова Д.В. Клінічна ефективність 12-тижневої антигіпертензивної терапії лерканідипіном та бісопрололом у хворих на гіпертонічну хворобу при поєднаному перебігу зі стабільною стенокардією // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Підготовка клінічних провізорів в Україні: досвід, проблеми та перспективи”. -Чернівці. -2007. -С.65.
8. Шорікова Д.В. Шоріков Є. І Функціональні властивості еритроцитів у хворих на артеріальну гіпертензію із наявною гіпертрофією міокарда // Міжнародна студентська наукова конференція “Молодь – медицині майбутнього”: тези доповідей. -Одеса. -2006. –С.65-66. (Здобувач здійснила обстеження хворих, підготувала тези до друку. Співавтор доц. Шоріков Є.І. редагував текст).
9. Шорікова Д.В., Борейко Л.Д., Семененко С.Б., Шоріков Є.І. Антикоагулянтна активність ендотелію у хворих з гіпертонічною хворобою // Матеріали ІV міжнародної науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. -Ужгород. -2006. -С.73-74. (Здобувач провела обстеження хворих, підготувала роботу до друку. Співавтори: доц. Борейко Л.Д. та ас. Семененко С.Б. здійснили огляд літератури, доц. Шоріков Є.І. провів статистичну обробку результатів).
10. Шорікова Д.В., Гінгуляк М.О., Шоріков Є.І. Андрусяк О.В. Ступінь змін внутрішніх та зовнішніх сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу при сполученому перебігу з ішемічної хворобою серця // Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції “Здобутки та перспективи внутрішньої медицини”. -Тернопіль. -2006. -С.89. (Здобувач здійснила підбір хворих, огляд літератури за темою. Співавтори: лікар Гінгуляк М.О. провела сонографічне дослідження, доц. Шоріков Є.І. здійснив статистичну обробку матеріалу, доц. Андрусяк О.В. редагував текст).
11. Шорікова Д.В., Тащук В.К., Шоріков Є.І., Семененко С.Б. Зміни Хагеманзалежного фібринолізу та потенційної активності плазміногену у хворих на гіпертонічну хворобу
8-09-2015, 21:55