МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
КУШНІРЕНКО Інеса Василівна
УДК: 616.329-002.2:616-07-08:616-056.52
ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ РЕФРАКТЕРНОЇ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ, ПОЄДНАНОЇ З ОЖИРІННЯМ
14.01.02 – внутрішні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків – 2008
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми . Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) та ожиріння займають лідируючі позиції в сучасній клінічній медицині у зв’язку з прогресуючим зростанням захворюваності, частими рецидивами і не завжди задовільною ефективністю лікування (О.Я. Бабак, Г.Д. Фадеенко, 2000; Н.В Харченко, Г.А. Анохина, 2002; А. Каминский, 2005; J. Dent etal., 2005; F. Branca etal., 2007).
Створення у минулому столітті принципово нових класів ефективних кислотознижуючих препаратів, зокрема, інгібіторів протонної помпи (ІПП), суттєво вплинуло на результати лікування хворих на ГЕРХ, проте, у 10,0-42,0% пацієнтів спостерігається рефрактерність до лікування (С. М. Ткач, Ю. Г. Кузенко, 2007; J. E. Richter, 2007; F. Zerbib etal., 2007). За висловленням
R. Fass, R. Dickman (2005) рефрактерна ГЕРХ стала новим обличчям захворювання, що висуває на перший план необхідність подальшого вивчення причин, які перешкоджають повному виліковуванню пацієнтів. Одним з факторів зростання поширеності ГЕРХ вважають зміни в характері харчування населення, що веде до збільшення захворюваності на ожиріння, яке Всесвітньою організацією охорони здоров’я визначене глобальною проблемою в Європейському регіоні (S. T. Mayne, S. A. Navarro,2002;D. A. Corley, A. Kubo, 2006; F. Branca etal., 2007).
Незважаючи на те, що причинна асоціація ГЕРХ та ожиріння доведена у широкомасштабних епідеміологічних та пілотних дослідженнях (H. B. El-Serag etal., 2005; L. Piretta etal., 2005; D. A. Corley, A. Kubo, 2006), в формуванні рефрактерної ГЕРХ ожиріння враховується недостатньо.
Серед численних питань остаточно не визначені роль та місце у формуванні рефрактерної ГЕРХ стану пілородуоденального комплексу, порушення евакуації зі шлунка (Ш) та характер рефлюксату. У хворих на ожиріння не визначені особливості перебігу рефрактерної ГЕРХ, асоційованої з дуоденогастральним рефлюксом (ДГР), в реалізації якого може мати значення дефіцит лептину і відсутність його стимулюючого ефекту на ІІ міжтравну фазу мігруючого моторного комплексу (N. Kudara etal., 2004; L-j. Wang etal., 2006). Суперечливі дані щодо залежності між клінічними проявами ГЕРХ та складом дуоденального рефлюксату потребують уточнення цього аспекту проблеми. На порушення моторної діяльності Ш, які обумовлюють ДГР, в останні роки звертають чимало уваги О.Я. Бабак (2003), D.C. Buckles etal. (2004), Т.Д. Звягинцева, И.И. Шаргород (2007), але діагностика її залишається не завжди доступною, що спонукає до пошуку нових методів оцінки характеру рухової активності Ш.
Дотепер немає єдиної концепції лікування хворих при такому додатковому факторі, як ожиріння, незадовільні результати корекції якого пов'язані з відсутністю врахування фаз перебудови жирового обміну під час лікування (О.О. Анисимова, 2007)
Вищенаведене є підґрунтям для визначення причин, здатних сприяти формуванню рефрактерності ГЕРХ у хворих з ожирінням: розладів ліпідного обміну, моторно-евакуаторної функції Ш, ДГР, характеру ушкоджуючої дії складових рефлюксату, що є необхідним для розробки ефективної лікувальної тактики.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами . Дисертаційна робота виконана згідно з планом НДР ДУ «Інститут гастроентерології АМН України» і є фрагментом науково-дослідних робіт: „Вивчити механізми функціональних та структурних змін верхнього відділу травного каналу при пептичній виразці дванадцятипалої кишки, поєднаній з рефлюксною хворобою та визначити шляхи їх корекції” (№ держреєстрації 0104U002440) та „Вивчити механізми розвитку передракових станів шлунка під впливом екзо- та ендогенних факторів і обґрунтувати принципи гальмування провідних ланок формування патологічного процесу” (№ держреєстрації 0107U000310).
У першій НДР здобувачем здійснено клінічне спостереження за хворими, проведено шлункове зондування, рН-моніторування стравоходу (СХ) та Ш, вивчений та проаналізований функціональний стан Ш, а також функціональний стан серцево-судинної системи у пацієнтів з ожирінням, розроблена лікувальна програма та проаналізована її ефективність, проведена статистична обробка отриманих результатів, їх аналіз та узагальнення. При виконанні другої НДР здобувачем самостійно здійснено клінічне спостереження за хворими, проведено шлункове зондування, рН-моніторування та визначення евакуаторно-моторної функції Ш, проаналізовано стан системи перекисного окислення ліпідів (ПОЛ).
Мета дослідження: оптимізувати діагностику та лікування рефрактерної гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у пацієнтів з ожирінням з урахуванням екзогенних та ендогенних факторів, що перешкоджають повному виліковуванню хворих.
Завдання дослідження.
1. Визначити особливості клінічного перебігу рефрактерної ГЕРХ, поєднаної з ожирінням та найбільш характерні екзогенні фактори, що перешкоджають повному виліковуванню пацієнтів.
2. Виявити анатомічні та функціональні особливості стану сфінктерного апарату езофагогастродуоденальної зони (ЕГДЗ) та оцінити діагностичне значення ультразвукового методу для дослідження моторно-евакуаторної функції шлунка у обстежених пацієнтів.
3. Виявити особливості функціонування шлунка при рефрактерній ГЕРХ, поєднаній з ожирінням.
4. Визначити найбільш впливові компоненти рефлюксату щодо ушкоджуючої їх дії на слизову оболонку (СО) ЕГДЗ у обстежених пацієнтів.
5. Вивчити стан оксидативного гомеостазу у хворих на рефрактерну ГЕРХ, поєднану з ожирінням, та оцінити його вплив на перебіг захворювання.
6. Обґрунтувати терапевтичні заходи для запобігання рефрактерної ГЕРХ у пацієнтів з ожирінням і визначити їх ефективність.
Об’єкт дослідження: рефрактерна гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, поєднана з ожирінням.
Предмет дослідження: функціональний та морфологічний стан стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки, ліпідний обмін та окислювальний гомеостаз.
Методи дослідження: клінічні, антропометричні, біохімічні, функціональні (добовий рН-моніторинг, шлункове зондування з вивченням параметрів функціонального стану шлунка, визначення моторно-евакуаторної функції шлунка за соноскопією), морфологічні (за допомогою езофагогастродуоденоскопії та гістологічного аналізу біоптатів), статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Визначені найбільш характерні 3 групи екзогенних факторів, що перешкоджають повному виліковуванню пацієнтів з рефрактерною ГЕРХ в поєднанні з ожирінням: порушення хворими лікарських рекомендацій, тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) та тяжка фізична праця.
Доведена доцільність використання ультразвукового методу дослідження рухової функції Ш, що дозволило у хворих на рефрактерну ГЕРХ, поєднану з ожирінням, визначити анатомічну неспроможність воротаря за пілоричним індексом, розлади перистальтичної активності антрального відділу (АВ) Ш, ретроградний закид дуоденального вмісту у порожнину Ш з визначенням кількості та тривалості епізодів ДГР.
Уперше за інтегральним показником – індексом біліарного рефлюксу (ІБР) доведено, що при ожирінні ушкоджуюча дія дуоденального рефлюксату на СО Ш більш впливова, ніж у пацієнтів з нормальною масою тіла, і проявляється атрофією, склерозом власної пластинки СО, гіперплазією покривно-ямкового епітелію СО тіла та АВ Ш, кишковою метаплазією та дисплазією СО кислотопродукуючої зони Ш.
Встановлено, що найбільш впливовими компонентами складових рефлюксату є глікокон’югати первинних жовчних кислот (ЖК), рівень яких корелює з індексом маси тіла (ІМТ), ступенем рефлюкс–езофагіту, наявністю ерозивних змін у СХ.
У формуванні клінічної симптоматики рефрактерної ГЕРХ при ожирінні доведена значущість нічного кислотного „прориву”, який асоціюється з тривалим застосуванням хворими НПЗЗ, тоді як нічний лужний „прорив” виникає в результаті уповільнення шлункової евакуації на тлі зниження глибини перистальтичних хвиль АВ Ш, що пов’язано з розладами ліпідного обміну.
Структурні зміни СО ЕГДЗ у хворих на рефрактерну ГЕРХ, поєднану з ожирінням підтримуються дисбалансом в антиоксидантній ланці системи окислювального гомеостазу.
Уперше у хворих з ожирінням обґрунтований диференційований підхід до лікування рефрактерної ГЕРХ, з урахуванням визначених екзогенних факторів, що перешкоджають повному виліковуванню пацієнтів, ушкоджуючої дії складових рефлюксату, функціональних розладів Ш та врахуванням фаз перебудови ліпідного обміну.
Наукова новизна підтверджена Деклараційним патентом України
№ 31161 UA, МПК6 А 61 В 5/00, G 01 N 33/48 від 25.03.2008 р. на розроблений спосіб ультразвукової діагностики ДГР, який дозволяє об’єктивізувати критерії стану рухової активності Ш, визначити неспроможність воротаря, кількість та тривалість епізодів ДГР.
Практичне значення одержаних результатів . Встановлена необхідність визначення стану моторно-евакуаторної функції Ш у хворих на ожиріння при ознаках рефрактерної ГЕРХ.
Алгоритм лікування хворих, який викладений у методичних рекомендаціях МОЗ України „Рефрактерна гастроезофагеальна рефлюксна хвороба: причини розвитку, діагностика та лікування”, є обґрунтованим і перспективним для підвищення ефективності лікування хворих.
Запропоновані методи діагностики та лікування впроваджені в роботу діагностичного відділення та відділення захворювань шлунка і дванадцятипалої кишки ДУ “Інститут гастроентерології АМН України”, терапевтичного відділення міської клінічної лікарні № 18 м. Дніпропетровська, гастроентерологічного відділення міської клінічної лікарні № 11 м. Дніпропетровська, терапевтичного відділення міської клінічної лікарні № 6 м. Дніпропетровська, ендокринологічного відділення міської багатопрофільної клінічної лікарні № 4 м. Дніпропетровська, гастроентерологічного відділення Черкаської обласної лікарні, що підтверджено відповідними актами впровадження.
Практичні рекомендації і висновки роботи можуть бути використані в роботі лікарів терапевтичних, гастроентерологічних та ендокринологічних відділень обласних, міських і районних лікарень.
Особистий внесок здобувача . Автором особисто проведено відбір пацієнтів та їх клінічне спостереження, комплексне обстеження, яке включало антропометричні дослідження та вивчення функціонального стану серцево-судинної системи у пацієнтів з ожирінням, проведення добового рН-моніторингу, шлункове зондування та вивчення функціонального стану Ш, спостереження моторно-евакуаторної функції Ш при ультразвуковому дослідженні. Самостійно проаналізовано стан системи ПОЛ, розроблена лікувальна програма та проведений аналіз її ефективності, виконано статистичну обробку отриманих результатів, їх аналіз, теоретичне узагальнення та практичне застосування, сформульовані висновки та практичні рекомендації, оформлено дисертаційну роботу й автореферат, а також проведено впровадження отриманих результатів і їх апробацію. Дисертант самостійно готувала наукові дані для публікацій, виступала на конференціях.
При оцінці макро- і мікроструктурної організації СО ЕГДЗ у обстежених хворих автор брала участь.
Апробація результатів дисертації. Результати досліджень та основні положення роботи висвітлені у доповідях на науково–практичній конференції молодих вчених «Сучасні проблеми гастроентерології» (Дніпропетровськ, 2003), Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих учених «Медична наука–2007» (Полтава, 2007), науково–практичному симпозіумі “Сучасні діагностичні та лікувальні технології в гастроентерології” (Вінниця, 2008), V Міжнародній медико–фармацевтичній конференції студентів і молодих вчених, присвяченій 600-річчю м. Чернівці (Чернівці, 2008), 10-му Міжнародному Слав’яно–Балтійському науковому форумі «Санкт-Петербург – Гастро-2008» (Санкт-Петербург, 2008).
Публікації . За матеріалами дисертації опубліковано 13 наукових праць (3 – самостійно), у т.ч. 6 – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України:
3 статті у наукових журналах, 3 – у збірниках наукових праць. Видано 1 методичні рекомендації, одержаний 1 Деклараційний патент України.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 180 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, аналітичного огляду літератури, опису об'єктів та методів досліджень, 2 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел, який містить 262 джерела (49 кирилицею і 212 – латиницею). Робота ілюстрована 48 таблицями і 21 рисунком, з них 4 на окремих сторінках.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика хворих. Обстежено 147 пацієнтів віком (45,4±1,4) років з рефрактерною ГЕРХ, що знаходилися на лікуванні в ДУ „Інститут гастроентерології АМН України”. Рефрактерною ГЕРХ вважали при відсутності клінічної відповіді на ІПП, які приймалися двічі на добу протягом 4 тижнів при неерозивному варіанті рефлюксної хвороби та 8 тижнів при ерозивному рефлюкс-езофагіті.
Антропометричні виміри з наступним розрахунком ІМТ дозволили розділити хворих на 2 групи. І група представлена 93 пацієнтами з ожирінням, у яких ІМТ склав (34,8±0,3) кг/м2 , ІІ групу склали 54 хворих з нормальними показниками ІМТ (20,5±0,3) кг/м2 . Серед обстежених переважали жінки (69,8%), чоловіків було в 2,3 рази менше (30,2%) Для аналізу деяких показників обстежена група з 20 практично здоровими особами віком (47,3±2,4) років.
За ступенем ожиріння переважали хворі з 1 ступенем (71,0%), 2 ступінь мали 7,5% пацієнтів, 3 ступінь – 3,2%, а 18,3% хворих були з надлишковою масою тіла. За співвідношенням окружності талії до окружності стегон переважав абдомінальний тип ожиріння як у жінок, так і у чоловіків (63,2% та 60,0%, відповідно). Тривалість ожиріння становила (12,8±1,5) років, тоді як ГЕРХ у переважної кількості пацієнтів тривала у межах від 6 до 10 (10,7±1,2) років та виникала у 63,4% хворих на тлі ожиріння.
Методи дослідження. При клінічному спостереженні вивчався анамнез захворювань, аналізувалися скарги і результати фізикального обстеження. При аналізі анамнестичних даних зверталася увага на технологію попереднього лікування, аналізувалися фактори, які спроможні впливати на формування рефрактерності ГЕРХ. Інтенсивність симптомів оцінювалась за п’ятибальною шкалою Лайкерта (P. Terry etal., 2000; О. Н. Минушкин, 2006). Показник інтенсивності симптомів (ПІнС) для кожної ознаки розраховувався окремо шляхом множення вираженості симптому (у балах за вищевикладеною шкалою) на частоту повторень даного симптому протягом доби (J. Ronkainen etal., 2006). Антропометричні методи включали визначення маси тіла і зросту хворих, с наступним обчисленням ІМТ, а також вимірюванням окружності талії та стегон. Тяжкість ожиріння оцінювали за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (1997).
Всім хворим проведена езофагогастродуоденоскопія (ЕГДС) гастрофіброскопом фірми “Olympus” (Японія), макроскопічна картина кваліфікувалася ознаками, регламентованими Всесвітньою організацією ендоскопії травного тракту (1996). Рефлюкс-езофагіт оцінювали за Лос-Анджелеською класифікацією (1999). Під час ЕГДС проводили забір цитологічного та біопсійного матеріалу з тіла, АВ Ш, збирали шлунковий аспірат.
Ступінь ДГР оцінювали при ранжуванні концентрації ЖК за Г.Г. Івановим, (1978): 1 ступінь – 0,01–0,2 ммоль/л, 2 ступінь – 0,2–0,4 ммоль/л, 3 ступінь – більше 0,4 ммоль/л (С.А. Касумьян, Р.А. Алибегов, 1997).
Дослідження кислотоутворюючої функції Ш проводили за добовою рН–метрією з використанням програмного забезпечення за допомогою компьютерної системи рН-метрії „АГ-1Д-01”. Оцінку результатів здійснювали за методикою В. М. Чорнобрового (1999).
Секреторну діяльність залоз Ш вивчали за методичними рекомендаціями А.І. Руденко із співавт. (2004), з визначенням в базальній порції шлункового секрету (ШС) об’єму, концентрації пепсину, глікопротеїнів (ГП) та ЖК. Сіалові кислоти (СК) визначали за Y. Winzler (1982), фукозу – за П.Д. Рабіновичем, С. І. Вайстухом (1973), гексозаміни (ГА) – за В. С. Камышников (1982).
У крові визначали вміст загальних ліпідів (ЗЛ) і триацилгліцеринів (ТГ) з використанням наборів біотесту “Lachema”, загальний вміст холестеролу – за методом Ілька, Я-ліпопротеїдів (Я-ЛП) – за Бурштейном і Самаєм (1982).
Стан окислювального гомеостазу вивчали за наявністю первинних і вторинних продуктів ПОЛ в гептановій і ізопропанольній фракціях ліпідного екстракту крові (І.А. Волчегорський із співавт., 1989), супероксиддисмутази (СОД) за методом Л.М. Овсянникової (1999), каталази – за методом Т.В. Сирота (1999), рівень церулоплазміну (ЦП) за модифікованим методом Ревіна (2000).
Мазки-відбитки біопсійних шматочків фіксували барвником Май-Грюнвальда. В цитологічному матеріалі визначали наявність i ступінь вираженості хелікобактерного обсіменіння Ш (Л.И. Аруин с соавтор., 1998). Для оцінки морфофункціонального стану СО Ш біоптати фіксували у 10,0% розчині нейтрального формаліну з наступним зневоднюванням у спиртах висхідної концентрації. Депарафіновані зрізи фарбували гематоксиліном і еозином за Маллорі-Слинченко. Індекс біліарного рефлюксу (ІБР) розраховували за S. Singh et al. (1993).
Моторно-евакуаторну функцію Ш оцінювали методом ультразвукової локації за допомогою сонографічної системи лінійного сканування в реальному масштабі часу "Sonoscope–30" фірми Krancbьhler, з використанням оригінального методу (Т.В. Майкова, І.В. Кушніренко, 2008), діагностична ефективність якого визначалася за методом побудови латинського квадрата (Р. Флетчер с соавтор., 2004).
Електрокардіографічні дослідження проводили для виключення патологічних змін, які б свідчили про наявність гіпертонічної гіпертрофії міокарду, на електрокардіографі ЭК1Т-03 (Іжевський завод “Росія”).
Статистична обробка результатів досліджень здійснювалася методамипараметричної й непараметричної статистики, реалізованими стандартним пакетом прикладних програм SPSS 13.0 for Windows.
Результати дослідження та їх обговорення .
Серед екзогенних чинників, здатних сприяти формуванню рефрактерності ГЕРХ у хворих з ожирінням, провідна роль належить 3 групам факторів: порушенню хворими лікарських рекомендацій, тяжка фізична праця, яка мала значення в 4,7 рази частіше, ніж у хворих з нормальною масою тіла (p<0,05), та тривале застосування НПЗЗ. Одержані дані щодо останнього фактору в цілому погоджуються з результатами досліджень J. Richter (2007), але на відміну від його даних, у пацієнтів з ожирінням рефрактерна ГЕРХ розвивалась в результаті прийому НПЗЗ в 1,6 рази частіше. Причому з прийомом НПЗЗ корелювали інтенсивність таких клінічних проявів як важкість у епігастрії (r=0,481; р=0,015) та печія із частотою 1-2 рази на тиждень (r=0,457; р=0,022).
Клінічна симптоматика відповідала класичним ознакам ГЕРХ. Особливостями її у хворих І групи в порівнянні з ІІ групою була посилена інтенсивність болю та диспепсичних скарг, що відповідала за шкалою Лайкерта 4 (p<0,01) та 5 (p<0,05) балам при ретростернальній локалізації болю та 3 балам (p<0,01) – при локалізації в епігастрії. Посилення болю вночі у хворих з ожирінням спостерігалося в 1,9 рази частіше, ніж в ІІ групі (p<0,001). Виражені ознаки больового синдрому при поєднаній патології можна пояснити наявністю загальних патогенетичних ланок ГЕРХ та ожиріння, а також асоційованих чинників, що грають важливу роль в перебігу та прогресуванні цих хвороб. Це положення підтверджує думку H. Hampel etal. (2005). Найбільш помітні відмінності у пацієнтів з ожирінням зареєстровані при аналізі астеновегетативних скарг, що у хворих I групи реєструвалися в 1,5 рази частіше ніж в ІІ (p<0,001). Серед них типовою була емоційна лабільність з іпохондричними проявами, яка вказує на ваготонічну спрямованість функціонування ВНС, що може бути пов’язано з недостатнім утворенням активного ліполітичного фактору адреналіну, що має істотне значення в зниженні мобілізації жиру (А.С. Аметов с соавтор., 2001; І.І. Лапчинська, М.Ф. Стефаник, 2002). Поряд з цим неуважність (p<0,001), порушення сну за типом інсомнії (p<0,001) при короткому неспокійному його характері, полідипсія (p<0,001) та пітливість(p<0,05) свідчать про симпатикотонічну спрямованість реакцій ВНС. Встановлені особливості вказують на синтропічну обумовленість клінічного перебігу рефрактерної ГЕРХ при ожирінні. У 88,2% пацієнтів І групи встановлені зміни ліпідного спектру крові: підвищення рівня ЗЛ в 1,9 рази (р<0,001), холестеролу – в 1,6 рази (р<0,01), ТГ
8-09-2015, 22:33