МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

ТОМАШЕВСЬКА Олександра Яремівна

УДК 616.379–008.64+616.1):616–056.52]–073–078

ЗВ’ЯЗОК МІЖ МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ ТА ВИНИКНЕННЯМ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ І СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ХВОРОБ: КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ТА ФУНКЦІОНАЛЬНІ ПРЕДИКТОРИ

14.01.02– внутрішні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Львів – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті

імені Данила Галицького МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор ПАНЧИШИН Марія Володимирівна, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, академік АМН України, член-кореспондент НАН України та РАМН КОРКУШКО Олег Васильович, Державна установа “Інститут геронтології АМН України”, керівник відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів

доктор медичних наук, професор ЗАРЕМБА Євгенія Хомівна, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри сімейної медицини

доктор медичних наук, професор МАНЬКОВСЬКИЙ Борис Микитович, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, завідувач відділу профілактики та лікування цукрового діабету

Захист дисертації відбудеться «27» травня 2008 р. о 11.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.05 при Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України за адресою: 79000, м.Львів, вул. Січових Стрільців, 6.

Автореферат розісланий «25» квітня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Г.В. Світлик

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу та серцево-судинні хвороби (ССХ), зокрема ішемічна хвороба серця (ІХС), є провідними причинами інвалідності та смертності в розвинених країнах. Не дивлячись на проведення численних профілактичних заходів, захворюваність на ЦД і ССХ зростає, що розцінюється як епідемія (S.H. Wildetal., 2004). Ці хвороби у значній мірі пов’язані між собою, бо мають спільні етіологічні чинники, як генетичні, так і набуті, зумовлені урбанізацією, шкідливими звичками, зниженням фізичної активності. Крім того, вони нерідко поєднуються та мають низку однакових ускладнень (M. Stern, 1995; ATPIIINCEP, 2002).

Особливо часто ЦД 2-го типу та асоційовані з атеросклерозом ССХ виникають на фоні метаболічного синдрому (МС), який поєднує у собі такі фактори ризику їх розвитку, як ожиріння, артеріальна гіпертензія (АГ), інсулінорезистентність (ІР), гіперглікемія, дисліпідемія, ендотеліальна дисфункція, прозапальний та протромботичний стан (A. Festaetal., 2000; N. Sattaretal., 2003; Є.Х. Заремба та ін., 2003; О.В. Коркушко та ін., 2003; О.І. Мітченко, 2007). МС також асоціюється з іншими хворобами, зокрема з неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖХП) (S. Chitturi, G.C. Farrell, 2001; G. Paganoеtal., 2002). Частота випадків ожиріння та МС постійно зростає в світі (А.С. Аметов и др., 2001; S.H. Wildetal., 2004). Тому опрацювання методів раннього виявлення МС та асоційованих з ним розладів і хвороб має важливе медичне та соціальне значення.

Багато питань стосовно механізмів розвитку і прогресування МС та його зв’язків із ССХ та ЦД достатньо не вивчено. У науковій медичний літературі дискутується питання про те, чи доцільно МС вважати самостійною хворобою, чи лише сукупністю симптомів (R. Kahnetal., 2005; Б.М. Маньковський, 2007), і яке значення мають окремі компоненти МС та їх поєднання для розвитку ССХ (D.A. Lawloretal., 2006). Тому визначення суті МС та його впливу на виникнення ЦД і ССХ, а також пошук певних клініко-лабораторних предикторів вказаних хвороб має велике значення як для клінічної, так і для профілактичної медицини. Все це є підставою для поглибленого вивчення МС, включаючи расові та етнічні аспекти цієї проблеми (N.G. Forouhi, 2005; T. Tillinetal. 2005). З огляду на значну поширеність і високу захворюваність населення на АГ, ожиріння, ЦД та ССХ, проблема МС є актуальною і для України (П.Г. Прудіус, 2000; І.М. Горбась, 2005; Е.А. Кваша, 2005; О.Й. Бакалюк та ін., 2006; Ю.О. Гайдаєв, М.М. Корнацький, 2007).

На даний час запропоновано декілька варіантів ідентифікації МС (B. Balkau, M.A. Charles, 1999; WHO, 1999; ATPIIINCEP, 2001; IDF, 2005), з урахуванням його специфіки в окремих країнах (K.G. AlbertiK.G., 2005). В Україні переважно застосовуються критерії NCEPATPIII(Є.П. Свіщенко та ін., 2004), відповідно до яких одна з провідних патогенетичних ланок МС – абдомінальне ожиріння має таке ж діагностичне значення, як і інші ознаки цього синдрому. Проте МС без ожиріння зустрічається рідко – лише в окремих осіб та в деяких етнічних групах (P.Z. Zimmet, G. Alberti, 2005). Тому важливим є вивчення доцільності застосування в Україні критеріїв діагностики МС Міжнародної федерації з вивчення діабету (IDF, 2005), за якими наявність абдомінального ожиріння визначається як його обов’язковий компонент. Потрібно також з’ясувати зв’язок між МС, діагностованим за цією системою, та ризиком його трансформації в ЦД чи виникнення ССХ.

До діагностичних критеріїв МС належить, поряд з підвищеним рівнем глюкози натще, наявність ЦД 2-го типу. Проте, в наукових дослідженнях МС часто вивчають, відокремлюючи хворих на ЦД (N. Sattaretal., 2003; G. Jermendyetal., 2004; D.B. Panagiotakosetal., 2004), а деякі автори виключають також і хворих на ССХ (J.L. Andersonetal., 2004; D.B. Panagiotakosetal., 2004). Для цього, очевидно, є серйозні підстави, зокрема – проблема з неоднорідністю груп пацієнтів (B. Goldfarb, 2005; R. Kahnetal., 2005; Ю.М. Сіренко та ін., 2006; D.A. Lawloretal., 2006), яку намагаються нівелювати. Тому виникає потреба в науковому обґрунтуванні уніфікації діагностичних критеріїв МС.

У наукових дослідженнях для діагностики та вивчення МС часто застосовуються складні методи виявлення ІР, розладів гемостазу, системного запалення та ендотеліальної дисфункції (R.A. DeFronzoetal., 1979; J.C. Chanetal., 2002; A. Mavrietal., 2004; P.M. Ridkeretal., 2004). Вони є малодоступними для широкого застосування. Тому важливим є опрацювання простих, але інформативних діагностичних тестів, які б дозволяли ефективно та стандартизовано оцінювати розлади обміну речовин, а також функції різних органів і систем у пацієнтів з МС та асоційованою з ним патологією. Зокрема, це стосується клінічних критеріїв ІР, а також виявлення протромботичного стану, характерного для МС.

Таким чином, проблема МС вимагає подальшого вивчення для уточнення його патогенезу, оптимізації діагностики, а також з’ясування питань, що стосуються прогнозу його перебігу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану наукових досліджень Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького. Вона є фрагментом комплексної науково-дослідної теми кафедри факультетської терапії «Клінічний перебіг, якість життя і особливості метаболізму ліпідів і системи згортання крові у пацієнтів з внутрішньою патологією на фоні гіпохолестеролемії» (№ державної реєстрації 0101U009234), співвиконавцем якої є здобувач.

Мета роботи. Вдосконалити діагностику МС і поєднаної з ним патології, а також з’ясувати передумови розвитку ЦД 2-го типу та ССХ у пацієнтів з МС.

Завдання дослідження:

1. У людей молодого віку встановити особливості анамнезу і фізикальних показників, взаємозв’язки між ними, а також поширеність спадкових та набутих факторів ризику розвитку МС, ЦД 2-го типу й ІХС.

2. На основі клініко-лабораторних показників та структурно-функціональних параметрів серця проаналізувати передумови виникнення ЦД 2-го типу та ІХС у пацієнтів з однією-двома ознаками МС.

3. З’ясувати особливості клініки, антропометричних показників, вуглеводного, ліпідного та пуринового обміну, системного запалення, розладів гемостазу, структури й функції серця в пацієнтів з МС (за виключенням ЦД та ССХ). Встановити прогностичне значення МС у виникненні гострих серцево-судинних ускладнень.

4. Визначити стан метаболізму, гемостазу та активності системного запалення, структурно-функціональні показники серця при поєднанні МС з ЦД 2-го типу або ССХ, зокрема з ІХС, а також з НАЖХП. Виявити відмінності цих показників у порівнянні з наявністю лише МС та з’ясувати їх зв'язок з ризиком ішемічного інсульту.

5. Встановити, які клініко-лабораторні показники найбільше пов’язані з ІР у пацієнтів з МС і відповідальні за виникнення ЦД 2-го типу.

6. Визначити, які чинники, характерні для МС, асоціюються з патологією серця та розвитком ССХ.

7. Розкрити ключові патогенетичні механізми МС, відповідальні за виникнення ЦД та ССХ, простеживши взаємозв’язок між ознаками МС та іншими показниками антропометрії, метаболічного статусу, системного запалення, гемостазу й ехокардіографії.

8. Розробити критерії та комплекс діагностики МС і асоційованих з ним розладів.

Об’єкт дослідження: фактори ризику виникнення МС та ССХ у молодих людей; стан метаболізму, гемостазу, ехоструктури та функції серця і печінки в пацієнтів з МС із різною кількістю ознак, а також з МС у поєднанні з ЦД 2-го типу і/або ССХ.

Предмет дослідження. Клінічні, лабораторні та функціональні ознаки МС та предиктори виникнення на його фоні ЦД 2-го типу та ССХ.

Методи дослідження. Загальноклінічні, антропометричні, метод біоелектричного імпедансу, лабораторні дослідження: ферментні, імуноферментні, гемостазіологічні, біохімічні, імунорадіометричні; ультрасонографічні, прогностичні, епідеміологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні на основі проведеного епідеміологічного обстеження студентів-медиків встановлено частоту чинників ризику МС, ССХ та ЦД 2-го типу в людей молодого віку та їх відмінності в залежності від статевої приналежності.

Окреслено важливість виділення групи пацієнтів з 1-2 критеріями МС на основі наявності підвищеного ризику виникнення в них ЦД 2-го типу та ІХС для активного проведення лікувально-профілактичних заходів.

Отримано нові дані стосовно механізмів розвитку МС, виявлено численні патогенетичні зв’язки між різними видами обміну та системами органів, які свідчать про цілісність МС. Обґрунтовано визначальну роль абдомінального та вісцерального ожиріння в патогенезі та діагностиці МС.

Конкретизовано клінічну неоднорідність (гетерогенність) МС, яка полягає в суттєвих відмінностях у метаболічному та функціональному статусі між пацієнтами з МС без ЦД, ССХ і НАЖХП та пацієнтами з МС у поєднанні з цими хворобами. Це відображається в істотно вищому ризику серцево-судинних хвороб та ускладнень у хворих на ЦД та ІХС, а в пацієнтів з НАЖХП – у більшому ризику виникнення ЦД 2-го типу.

Вперше простежено зв'язок між кількістю критеріїв МС та ступенем порушень різних видів обміну та систем організму, на основі чого сформульовано та обґрунтовано поступовий розвиток МС від чинників ризику (початкова фаза) та 1-2 ознак МС (фаза формування) до МС з 3-5 компонентами (розгорнута фаза), а відтак до виникнення діабету та ІХС (пізня фаза).

Вперше встановлено U-подібний зв'язок між ІР та рівнем загального холестерину (ЗХС) і обернену залежність між нею та активністю піруватдегідрогенази (ПДГ) капілярної крові. Доведено, що в пацієнтів з МС у поєднанні з НАЖХП значно частіше виявляється ІР. На основі виявлених асоціацій опрацьовано предиктори виникнення ЦД у пацієнтів з МС.

Вперше при МС вивчено маркери гіперкоагуляції. Виявлено обернений зв'язок між концентраціями РФМК та холестерину ліпопротеїнів високої густини (ХС-ЛПВГ), який свідчить про те, що серцево-судинний ризик, асоційований з характерною для МС атерогенною дисліпідемією, частково опосередкований гіперкоагуляцією та протромботичним станом. Встановлені асоціації між активацією системи зсідання крові та метаболічними розладами, гіпертензією, порушенням функції серця, а також ризиком гострих серцево-судинних ускладнень дозволили виділити предиктори виникнення ССХ, пов’язані з МС.

Практичне значення одержаних результатів. На основі епідеміологічного обстеження та комплексного різнобічного вивчення метаболічного статусу організму, гемостазу, функціональних показників серця у пацієнтів з абдомінальним ожирінням, МС, діабетом та ІХС опрацьовано класифікацію МС із виділенням його послідовних фаз. Встановлення ранніх проявів МС має велике значення для своєчасного проведення відповідних профілактичних заходів. Опрацьовано і впроваджено в практичну медицину методи виявлення та оцінки факторів ризику МС, ЦД та ІХС в осіб молодого віку.

Отримані результати дозволяють зрозуміти гетерогенність групи пацієнтів з МС та важливість розмежування МС і ЦД 2-го типу. Запропоновано модифікувати діагностичні критерії МС із виключенням ЦД як ознаки МС. Базуючись на даних вивчення МС, діагностованого за рекомендаціями IDF, і встановивши провідне значення абдомінального ожиріння у зв’язку з ІР та іншими ознаками МС, запропоновано впровадити модифіковані діагностичні критерії IDFу практику.

Результати роботи обґрунтовують доцільність включення МС і фази його перебігу в клінічний діагноз ожиріння, відповідно до запропонованої класифікації.

Опрацьовано схему обстеження пацієнтів з МС. Розроблено методику діагностики ІР, використовуючи антропометричні, метаболічні та клінічні показники. Опрацьовано оптимальний об’єм гемостазіологічного обстеження пацієнтів з МС та пов’язаними з ним хворобами.

Визначено предиктори виникнення ЦД 2-го типу та ІХС, які дозволяють оцінити ризик цих хвороб у пацієнтів з МС, що важливо для проведення лікувально-профілактичних заходів.

За матеріалами дисертаційної роботи видано в співавторстві навчальний посібник з грифом МОЗ України «Основи гемостазіології» (Київ, 2006).

Основні положення дисертації впроваджено в практику Інституту патології крові та трансфузійної медицини АМН України, Військово-медичного клінічного центру Західного регіону, Львівського обласного клінічного ендокринологічного диспансеру, Рівненського обласного ендокринологічного диспансеру, Львівського обласного лікарсько-фізкультурного диспансеру, Вінницького обласного спеціалізованого клінічного диспансеру радіаційного захисту населення, Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, лікарні з поліклінікою ВМЗ ГУМВС України у Львівській області, 1-ої міської клінічної лікарні імені князя Лева м. Львова, 5-ої міської клінічної лікарні м. Львова, Ужгородської центральної міської клінічної лікарні, 1-ої міської клінічної лікарні м. Полтави, Горохівської центральної районної лікарні Волинської області, Дрогобицької міської лікарні № 1, санаторію «Рубін» ЗАТ «Трускавецькурорт», що підтверджується відповідними актами впровадження.

Отримані дані використовуються в навчальному процесі Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, Харківського національного медичного університету, Івано-Франківського державного медичного університету, Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова, Ужгородського національного університету, вищого державного навчального закладу України «Українська медична стоматологічна академія» (м. Полтава), Донецького національного медичного університету імені М. Горького, Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто провела аналіз наукової літератури за темою дослідження, розробила план і методи вирішення поставлених завдань, проаналізувала та інтерпретувала отримані результати. Діагностика хвороб, включаючи антропометричні вимірювання, ультрасонографічні дослідження серця та органів черевної порожнини, оцінка стану хворого та вибір тактики лікування проводилися здобувачем самостійно.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень доповідались і обговорені на: 14-му з’їзді терапевтів України (Київ, 1998), міжнародному симпозіумі «Гемостаз – проблеми та перспективи» (Київ, 2002), 15-му з'їзді терапевтів України (Київ, 2004), 1-ій Українській конференції з міжнародною участю «Тромбози в клінічній практиці: профілактика, діагностика, лікування» (Київ, 2004), 7-му національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), сателітному симпозіумі «Метаболічний синдром – постпрандіальна хвороба» 1-го Міжнародного конгресу «Предіабет і метаболічний синдром» (Дрезден, Німеччина, 2005), ювілейному 8-му з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 2005), 1-му Національному Конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005), конференції «Метаболічні хвороби і реабілітація» (Замосць, Польща, 2005), 4-му Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005), 11-му Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Полтава, 2006), конференції «Неврологічна реабілітація і геріатрія» (Замосць, Польща, 2006), 1-му світовому конгресі із спірних питань ожиріння, діабету й гіпертензії (CODHY) (Берлін, Німеччина, 2006), 2-му міжнародному симпозіумі «Гемостаз – проблеми та перспективи» (Київ, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Метаболічний синдром в практиці кардіолога» (Харків, 2006), науково-практичній конференції «Хвороби цивілізації та медична практика» (Одеса, 2007), 7-му з’їзді ендокринологів України (Київ, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 51 наукову працю: 35 статей, з них 22 – у фахових наукових журналах і збірниках наукових праць, одна монографія, 14 тез у матеріалах конгресів, з’їздів і конференцій та один навчальний посібник.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису методів досліджень, 6 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел із 390 найменувань (74 – кирилицею, 316 – латиницею). Робота викладена на 305 сторінках тексту, з яких 228 сторінок займає основний зміст, ілюстрована 90 таблицями та 45 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Проведено повне клінічне обстеження 197 хворих, які лікувалися на клінічних базах кафедри факультетської терапії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького та в терапевтичному відділі Обласного державного клінічного лікувально-діагностичного кардіологічного центру (м. Львів).

Вивчено клініку, антропометричні показники, стан вуглеводного, ліпідного обміну, гемостазу, маркери системного запалення та 10-річний ризик гострих серцево-судинних ускладнень у 180 пацієнтів (79 чоловіків та 101 жінка, 75 з них у менопаузі) з абдомінальним типом надмірної маси тіла та ожиріння – окружністю талії (ОТ) ³80 см у жінок та ³94 см у чоловіків, індексом маси тіла (ІМТ) 25,9 – 50,0 кг/мІ. Вік обстежених пацієнтів складав від 21 до 75 років (медіана 55 років). Основними нозологічними формами були есенціальна АГ – в 158 хворих (87,8%), ІХС – у 57 хворих (31,7%), цереброваскулярна хвороба (ЦВХ) – у 17 хворих (9,4%), ЦД 2-го типу – в 32 пацієнтів (17,8%). Клінічними формами ІХС були стабільна стенокардія – в 51 хворого (28,3%), постінфарктний кардіосклероз – у 19 осіб (10,6%), в тому числі в 15 – поєднання цих форм, дифузний кардіосклероз із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) – у 2 пацієнтів (1,1%). Обстежено 17 хворих на хронічну ІХС без ожиріння – (ІМТ 20,6-26,5 кг/мІ) віком 54-72 роки (медіана 61 рік), 14 чоловіків і 3 жінок, для порівняльного вивчення 10-річного ризику ішемічного інсульту.

Контролем служили 18 практично здорових осіб без ожиріння (ІМТ 21,5 -26,2 кг/мІ) та з нормальною ОТ: 8 чоловіків і 10 жінок віком 33-62 роки (медіана 51 рік).

Для вивчення факторів ризику ССХ в людей молодого віку обстежені студенти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького – 1271 особа: 442 чоловіки та 829 жінок віком 18-34 роки (медіана


8-09-2015, 23:55