МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

СКИБЧИК ВАСИЛЬ АНТОНОВИЧ

УДК: 616.127-005.8-06:616.379-008.65)-092-036-08+313.001.57:616-037-06

ІНФАРКТ МІОКАРДА У ХВОРИХ НА

ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ:

ОСОБЛИВОСТІ ПАТОГЕНЕЗУ, КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ, ЛІКУВАННЯ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ УСКЛАДНЕНЬ

14.01.11 – кардіологія

Автореферет дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті

імені Данила Галицького МОЗ України.

Науковий консультант доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України НЕТЯЖЕНКО Василь Захарович , Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор МАНЬКОВСЬКИЙ Борис Микитович, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, заступник директора з наукової роботи, завідувач відділу профілактики та лікування цукрового діабету

доктор медичних наук, професор СВІЩЕНКО Євгенія Петрівна , Національний науковий центр “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України, м. Київ, завідувач відділу гіпертонічної хвороби

доктор медичних наук, професор ЄНА Лариса Михайлівна, Інститут геронтології АМН України, м. Київ, завідувач відділу клінічної і епідеміологічної кардіології

Захист відбудеться “_19 _“ __червня______ 2008 р. о _14⁰⁰ __ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.08 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця за адресою: 01601, м. Київ, проспект Перемоги, 34.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (01057, м. Київ, вулиця Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий “ _16 “ ___травня __________ 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Т. Й. Мальчевська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В Україні серцево-судинна захворюваність та смертність, зокрема, від ішемічної хвороби серця (ІХС) продовжує зростати (В.М. Коваленко, 2004; В.З. Нетяженко, 2005). Найбільший приріст частоти виникнення ІХС припадає на її гострі форми, особливо у хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу, який є важливим незалежним фактором ризику розвитку ІМ і смерті від нього. ЦДасоціюється з більшою госпітальною летальністю, високою загальною смертністю як у перші 30 діб після перенесеного ІМ, так і в наступні 1-5 років (К.М. Амосова, 2001; K. Franklin et al. 2004; J.R. Timmer et al., 2005; A. Kapur, R. De Palma, 2007). Все це зумовлює високу актуальність проблеми ІМ, поєднаного із ЦД, як для окремої особи, так і суспільства загалом. Вона не втратить своєї актуальності і впродовж наступних десятиліть, зважаючи на наростаючі світові темпи поширення ЦД 2 типу (P. Zimmet et al., 2003; S. Wild et al., 2004; L. Ryden et al., 2007 ).

В даний час досягнуті значні успіхи у вивченні патофізіології ЦД 2 типу та розумінні його несприятливого впливу на розвиток атеросклерозу, ІХС та ІМ з позицій пануючої сьогодні концепції «сумарного ризику». (Е.П. Свищенко, В.Н. Коваленко, 2001; Л.М. Ена и др., 2006; Б.Н. Маньковский, 2006; B. Buse et al., 2007). Згідно неї поєднання декількох факторів ризику сприяє інтенсивнішому ушкодженню судинної стінки і стрімкому розвитку фатальних судинних ускладнень при ЦД (P. Caede et al., 2003; R.V Nesto, 2004; S. M. Donahoe et al., 2007). Водночас багато питань залишаються нез’ясованими (R.V. Nesto et al., 2004; L. Monnier et al., 2006). Зокрема, актуальним є встановлення особливостей зв’язків між окремими патогенетичними механізмами прискореного атерогенезу, що дозволить розширити можливості терапевтичного впливу на ці процеси. Сьогодні немає й одностайної думки щодо ролі інсулінорезистентності, лептинемії, порушень вуглеводного, жирового, пуринового та ліпідного обміну, системного запалення, метаболізму оксиду азоту та оксидативного стресу в розвитку, дестабілізації атеросклеротичного процесу та подальшого виникнення ІМ у хворих на ЦД ( A Ceriello, Motz E., 2004; А.С.Аметов и др., 2005;. Brennan et al., 2007). Недостатньо вивчені взаємозв’язки цих чинників із ліпідними порушеннями. Не визначено вплив кожного окремого патогенетичного маркеру на клінічний перебіг та виникнення ускладнень у цих хворих.

Інсулінорезистентність негативно впливає на ліпідний та вуглеводний обмін, відіграє суттєву роль в механізмах системного запалення, метаболізмі оксиду азоту, оксидативному стресі та процесах судинного ремоделювання і тим самим бере безпосередню участь в основних патогенетичних ланках ураження артерій при ІХС (C. Kragelund et al., 2004; И.Л. Телкова др., 2006). Однак, значення ІР у патогенезі розвитку гострого ІМ та його перебігу на даний час до кінця не встановлене.

Роль оксиду азоту (NO) в патофізіології серцево-судинних захворювань, зокрема, при судинному ремоделюванні з наступним розвитком ІХС та ІМ всебічно вивчається (А.А. Мойбенко, 2005; О.М. Драпкина и др., 2005). Однак, до цього часу не має єдиної думки науковців щодо окремих ланок метаболізму NO в організмі хворих з гострим коронарним синдромом.

Пацієнти з гострим ІМ і супутнім ЦД 2 типу (раніше діагностованим або вперше виявленим) маютьвисокий ризик розвитку ускладнень (W.L. Lee et al., 2000; K. Malmberg et al., 2005). Тому вивчення особливостей клінічного перебігу ІМ на тлі ЦД 2 типу та встановлення предикторів ускладненьмає важливе значення для покращання прогнозу в цих пацієнтів.

Потребують уточнення діагностичні критерії гіперглікемії першої доби ІМ (P. Deedwania et al., 2008), поширеність якої згідно епідеміологічних досліджень у пацієнтів з ІМ становить від 25% до 50% і більше (N.N. Wahab et al., 2002). Залежно від її вираженості однорічна смертність зростає від 7% до 46% (M.Kosiborod et al., 2005). Вимагають удосконалення диференційовані підходи до корекції порушень вуглеводного обміну у хворих на ІМ із супутнім ЦД 2 типу при виявленні в них інсулінорезистентності та гіпертригліцеридемії (A. Tenerz et al., 2003; L. Visser et al., 2005; R. Lautamдki еt al., 2006). Це дозволить суттєво знизити ризик ускладненого перебігу ІМ та покращити віддалений прогноз (S.P. Johnsen et al., 2006; C. Weston et al., 2007). Вирішенню зазначених проблем і присвячена дана робота.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри сімейної медицини Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького «Вплив професійних шкідливостей на клінічний перебіг, систему імунітету, зсідання крові і фібриноліз у хворих із гострими формами ішемічної хвороби серця працездатного віку» (№ держреєстрації 0101U009230) і Проблемної комісії «Кардіологія і ревматологія» МОЗ та АМН України (протокол засідання № 6 від 10.06.2005 р.).

Мета дослідження.

На основі вивчення патогенетичних механізмів, особливостей клінічного перебігу удосконалити діагностику та лікування ускладнених форм ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу, та встановити їх найбільш значущі прогностичні фактори.

Завдання дослідження.

1. Вивчити особливості порушення вуглеводного обміну, діагностичну й прогностичну роль глікозильованого гемоглобіну у хворих на ІМ із супутнім ЦД
2 типу.

2. З’ясувати стан ліпідного обміну у хворих на ІМ і ЦД 2 типу, його взаємозв’язок із вуглеводним обміном, артеріальною гіпертензією, ожирінням, статтю та віком.

3. Встановити зв’язок інсулінорезистентності та лептинемії з ліпідним, вуглеводним, пуриновим обміном, системним запаленням, метаболізмом оксиду азоту та оксидативним стресом, визначити їх вплив на клінічний перебіг ІМ і ЦД 2 типу.

4. Вивчити роль системи генерації оксиду азоту, системного запалення, оксидативного стресу в патогенезі ІМ при супутньому ЦД 2 типу, встановити їх взаємозв’язок із ліпідним та вуглеводним обміном.

5. Дослідити частоту виявлення ЦД 2 типу у хворих на ІМ залежно від статі та віку.

6. Виявити особливості клінічного перебігу ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу.

7. Оцінити клінічну ефективність комбінованої терапії інсуліном із метформіном при корекції порушень вуглеводного обміну у хворих на ІМ і ЦД 2 типу з інсулінорезистентністю.

8. Опрацювати спосіб корекції гіпертригліцеридемії статинами у поєднанні із препаратом омега-3 поліненасичених жирних кислот (щ₃ -ПНЖК) у хворих на ІМ і ЦД 2 типу із порушеною функцією печінки.

9. Визначити найбільш значущі прогностичні фактори виникнення ускладненого перебігу ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу, а також ранньої постінфарктної стенокардії та застійної серцевої недостатності (СН).

Об’єкт дослідження. Гострий ІМ за наявності супутнього ЦД 2 типу.

Предмет дослідження. Динаміка показників ліпідного, вуглеводного, жирового та пуринового обміну, системного імунного запалення, метаболізму оксиду азоту, перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту, їх взаємозв’язки та. клініко-анамнестичні, лікувальні, прогностичні підходи у хворих на ІМ і ЦД 2 типу.

Методи дослідження. Вивчення стану вуглеводного та жирового обміну включало визначення глікозильованого гемоглобіну (НbА_1С ) спектрофотометричним, глікемії – глюкозооксидантним, інсуліну, С-пептиду, лептину – імуноферментним методами. Дослідження показників оксидативного стресу: активність перекисного окислення (ПОЛ) та антиоксидантної системи (церулоплазмін, глутатіон відновлений, малоновий діальдегід, дієнові кон’югати плазми та еритроцитів, антиоксидантна активність плазми та еритроцитів); стану пуринового обміну (сечова кислота плазми); функції печінки (g-глютамілтранспептидаза) проводилось спектрофотометричним методом. Визначення показників системного запалення (фактору некрозу пухлин-б, інтерлейкіну-4, С-реактивного білка) та метаболізму оксиду азоту (загальний оксид азоту) – імуноферментним методом. Стан ліпідного спектру крові (загальний холестерин, холестерин високої, низької та дуже низької густини, тригліцериди, хіломікрони) визначали ферментативним, аполіпопротеїн-А1 та аполіпопротеїн-В – імунотурбідиметричним методами. Використовували статистичний (ретроспективний аналіз даних карт стаціонарних хворих і протоколів розтинів), загальноклінічні (анамнез, об’єктивне дослідження, антропометричні виміри (ріст, вага, об’єм талії та стегон) та інструментальні методи (електрокардіографія (ЕКГ), ехокардіографія (ЕхоКГ), ультразвукове дослідження печінки). Для аналізу отриманих результатів і створення багатофакторних програм прогнозування – математичні та статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на основі проведеного наукового дослідження:

- встановлено роль комплексу порушень вуглеводного, ліпідного, пуринового та жирового обміну, системного запалення, метаболізму оксиду азоту та оксидативного стресу в патогенезі ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу;

- розкрито патогенетичне значення інсулінорезистентності, її взаємозв’язків із дисліпідемією, оксидативним стресом, системним запаленням та метаболізмом оксиду азоту у прогнозуванні ускладненого перебігу ІМ із ЦД 2 типу;

- доведено, що рівень НbА_1С більше 10% свідчить про вираженість атерогенних змін ліпідного спектру крові у хворих на ІМ і ЦД 2 типу;

- запропоновано використання тесту на НbА_1С у першу добу ІМ із метою диференціації транзиторної «стресової» гіперглікемії та вперше виявленого ЦД 2 типу;

- опрацьовано новий підхід до фармакотерапії інсулінорезистентності у хворих на ІМ і ЦД 2 типу за допомогою комбінації інсуліну з метформіном;

- розроблено та апробовано спосіб корекції гіпертригліцеридемії у хворих на ІМ із ЦД 2 типу з порушеною функцією печінки шляхом поєднаного застосування симвастатину з щ₃ -ПНЖК;

- встановлено п’ять незалежних найбільш значущих предикторів ускладненого перебігу ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу: рівень креатиніну понад 0,14 ммоль/л, вміст церулоплазміну понад 500 мг/л, індекс інсулінорезистентності MсAuley менше 7,0 ум.од, фракція викиду менше 45%, вік більше 55 років та визначено найважливіші прогностичні фактори ранньої постінфарктної стенокардії і розвитку застійної СН.

Практичне значення отриманих результатів.

Запропоновано використовувати у першу добу гострого ІМ тест на вміст НbА_1С , результати якого дозволяють відокремити «стресову» гіперглікемію від недіагностованих ЦД 2 типу та порушення толерантності до глюкози (ПТГ).

Розроблено індекс ХС ЛПНГЧТГ, що є критерієм порушень одночасно холестеринового і тригліцеридного обміну. Величина індексу нижче 4,3 од свідчить про ефективність медикаментозної корекції дисліпідемії у хворих на ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу.

Впроваджено у практику спосіб корекції гіпертригліцеридемії у хворих на ІМ і ЦД 2 типу з порушеною функцією печінки шляхом застосування симвастатину у поєднанні омега – щ₃ -ПНЖК.

Запропоновано критерії та схеми для диференційованої фармакотерапії хворих на ІМ із супутнім ЦД 2 типу залежно від наявності чи відсутності інсулінорезистентності.

Визначені прогностичні фактори, які доцільно використовувати для виділення груп високого ризику виникнення ускладнень ІМ, поєднаного із ЦД.

Згідно результатів проведеного дослідження у співавторстві видано
2 навчальні посібники: «Первинна та вторинна профілактика серцево-судинних захворювань у роботі сімейного лікаря» (Київ, 2003) та «Серцево-судинні захворювання при цукровому діабеті» (Львів, 2005), методичні рекомендації із грифом МОЗ України «Атеросклероз: причини виникнення, патогенез, клінічні прояви та методи лікування» (Київ, 2003). Отримано 4 патенти: деклараційний патент України на винахід «Спосіб лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q» (Україна 42437 А, 22.02.2001); деклараційний патент України на винахід «Пристрій для експрес – некропсії серця» (Україна 64293 А, 16.02.2004); деклараційний патент України на винахід «Застосування способу визначення рівня глікозильованого гемоглобіну (НbА_1С ) як способу діагностики вперше виявленого цукрового діабету ІІ типу у хворих з гострим інфарктом міокарда» (Україна 68218 А, 15.07.2004); деклараційний патент України на корисну модель «Спосіб лікування дисліпідемії у хворих на гострий інфаркт міокарда, які мають порушену функцію печінки» (Україна 6149, 15.04.2005).

Результати роботи впроваджені у практику клінічної лікарні Львівської залізниці, Львівського обласного державного клінічного лікувально-діагностичного кардіологічного центру, міської клінічної комунальної лікарні швидкої медичної допомоги та міської клінічної лікарні № 8 м. Львова, Волинської обласної клінічної лікарні, Луцької міської клінічної лікарні, міської клінічної багатопрофільної лікарні № 1 та міської поліклініки № 12 м. Луганська, Тернопільської обласної клінічної лікарні та комунальної міської лікарні № 2, Івано-Франківського обласного кардіологічного диспансеру, Мукачівської, Стрийської, Хустської, Яворівської центральних районних лікарень; у навчальний процес кафедр: сімейної медицини, клінічної фармації, фармакотерапії та медичної стандартизації ЛНМУ імені Данила Галицького; кафедри внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця; факультетської терапії Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського; внутрішньої медицини з курсом сестринської справи Івано-Франківського державного медичного університету; сімейної медицини ФПО Ужгородського національного університету; загальної практики, сімейної медицини, поліклінічної справи з курсом ЛФК Луганського державного медуніверситету; пропедевтики внутрішніх хвороб Донецького національного медуніверситету імені М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначено тему роботи, проведений літературний та патентний пошук, розроблена програма та методологія дослідження. Самостійно проведено ретроспективний аналіз даних карт стаціонарних хворих, виконано всю клінічну частину, що включала добір хворих, огляд, об’єктивне обстеження, аналіз результатів інструментально-лабораторних досліджень. Дисертантом особисто розроблено способи корекції дисліпідемії (гіпертригліцеридемії), інсулінорезистентності у хворих на ІМ і ЦД 2 типу. Автор брав безпосередню участь у розробці, підготовці, оформленні та отриманні деклараційних патентів, навчальних посібників, методичних рекомендацій. Здобувачем особисто сформована й проаналізована комп’ютерна база даних, розроблена оригінальна система різнобічного статистичного аналізу та проведено узагальнення отриманих результатів, сформульовані висновки та практичні рекомендації, проведена підготовка наукових даних до публікацій, написані всі розділи дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційної роботи викладені у вигляді доповідей на наступних конференціях, з’їздах, симпозіумах: VІ Конгрес кардіологів України (Київ, 2000), І з’їзд сімейних лікарів України (Львів, 2001), 18^th European Congress of the International Socety of Non-Invasive Cardiology (Краків, 2001), науково-практична конференція «Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів» (Київ, 2001); пленум правління українського наукового товариства кардіологів та асоціації лікарів-інтерністів «Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії» (Київ, 2001); науково-практична конференція «Актуальні питання клінічної фармакології в практиці лікаря внутрішньої медицини» (Львів, 2002); ІІ міжнародна наукова конференція «Мікроциркуляція та її вікові зміни» (Київ, 2002); науково-практична конференція «Профілактика і лікування артеріальної гіпертонії в рамках реалізації національної програми» (Київ, 2002); науково-практична конференція «Артериальная гипертония и ассоциированная сосудистая патология (гериатрические аспекты)» (Київ, 2002); всеукраїнська науково-практична конференція «Сімейна медицина – досягнення і перспективи» (Київ-Харків, 2002); науково-практична конференція з міжнародною участю «Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень» (Харків, 2002); Пленум Асоціації ендокринологів України «Актуальні питання сучасної експериментальної та клінічної ендокринології» (Львів, 2003); науково-практична конференція «Новітні досягнення в діагностиці та лікуванні захворювань внутрішніх органів» (Тернопіль, 2003); Конгрес асоціації кардіологів країн СНД «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург, 2003); Пленум правління українського наукового товариства кардіологів «Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми. Артеріальна гіпертензія як фактор ризику ІХС; профілактика ускладнень» (Київ, 2003); міжнародна науково-практична конференція «Управління і первинна медико-санітарна допомога» (Ужгород, 2003); 5-th International Congress on Coronary Artery Disease «From Prevention to Intervention – ICCAD» (Флоренція, 2003); XV з’їзд терапевтів України (Київ, 2004); I Українська конференція з міжнародною участю «Тромбози в клінічній практиці: профілактика, діагностика, лікування» (Київ, 2004); Всеукраїнська науково-практична конференція «Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої» (Харків, 2004); VII Національний Конгрес кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004); Міжнародний медико-фармацевтичний конгрес «Ліки та життя» (Київ, 2005), І Національний конгрес лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005); ІV Національний конгрес геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005); українська науково-практична конференція «Первинна та вторинна профілактика церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії» (Київ, 2006); VIII, ІХ, Х та ХІ Конгреси світової федерації українських лікарських товариств (Луганськ, 2002; Чернівці, 2004; Київ, 2005; Полтава, 2006); об’єднаний Пленум правлінь асоціацій кардіологів, серцево-судинних хірургів, нейрохірургів та невропатологів України «Первинна та вторинна профілактика серцево-судинних та мозкових порушень. Можливості інтервенційних втручань» (Київ, 2006).

Апробація дисертації відбулась на спільному засіданні кафедр сімейної медицини та клінічної фармації, фармакотерапії та медичної стандартизації ЛНМУ імені Данила Галицького (протокол № 139 від 24.01.2008) та на засіданні апробаційної вченої ради Національного медичного університету імені О.О. Богомольця «Загальні питання внутрішніх хвороб» (протокол № 107 від 21.02.2008).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 69 наукових праць, з них – 41 стаття (36 – у виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 – в інших виданнях),
21 тезу у матеріалах конгресів, з’їздів, конференцій, у тому числі 4 – у закордонних


8-09-2015, 22:13