Ці дві підгрупи не мали значущих відмінностей за характеристиками гастриту і через 4-6 тижнів, тобто, прямої відповідності терапевтичного успіху при оцінці за епітелізацією дефектів СО і зникненням ознак запалення в СО немає.
Таким чином, вихідні характеристики гастриту не дають змоги прогнозувати успіх ерадикації Hp в конкретних пацієнтів з виразковою хворобою ДПК. Загоєння основного виразкового дефекту не обов’язково супроводжувалася зникненням усіх ерозій антрального відділу шлунка і цибулини ДПК. Вищий ступінь колонізації Hp та активності запалення до лікування передбачав швидшу епітелізацію виразкового дефекту і повну реституцію цілісності епітелію антруму і ДПК.
Тому ми вважаємо доцільними контрольні ЕГДС у хворих на ВХ ДПК через місяць після ерадикації навіть за підтвердження відсутності Hp неінвазивними методиками. Необхідні докладні імуногістохімічні дослідження СО для окреслення групи ризику неповного терапевтичного успіху.
Через рік після завершення ерадикаційної терапії відсутність обсіменіння Hp підтверджена у 41 хворого, тобто частота довготривалого успіху ерадикації становила 38% від усієї групи лікованих хворих і 41,8% від тих, у кого ерадикація початково розцінена як успішна. На момент цього візиту в цій групі лише 3 хворих відзначали типовий, однак помірно виражений больовий синдром.
Ми не виявили залежності частоти реколонізації Hp від віку, статі хворих, наявності активної виразки або ерозій, рефлюкс-езофагіту, ДГР до лікування, тривалості анамнезу. Натомість засвідчений значущий зв’язок із реколонізацією початкового ступеня обсіменіння Hp тіла шлунка (де виживають кокові форми Hp). Відповідно, є тенденція до аналогічного зв’язку з віддаленим результатом активності запалення тіла шлунка, який прямо корелює зі ступенем колонізації.
При вищій активності запалення антруму через 4-6 тижнів після успішної ерадикації ризик реколонізації знижувався: реколонізація була в усіх 6 випадках відсутності інфільтрації ПЯЛ, у 64,3% при його першому ступені і лише в 27,3% при 2 ступені. Активність запалення тіла через місяць після успішної ерадикації в осіб без подальшої реколонізації також була дещо вищою. Можна припустити, що сповільнене стихання гострої запальної реакції після ерадикації Hp має позитивне значення, можливо, у плані елімінації залишкових вогнищ інфекції.
При оцінці співвідношень вихідних характеристик виявлено, що прогноз кращий у хворих, де після лікування активність гастриту в тілі була меншою, ніж в антрумі (що логічно, оскільки прогноз кращий при ізольованому антрум-гастриті). Ризик реколонізації вищий, якщо атрофія в тілі шлунка вираженіша, ніж в антрумі, якщо в тілі активне і хронічне запалення менш виражене, ніж колонізація Hp, і якщо хронічне запалення менш виражене, ніж активне і ступінь атрофії.
У підгрупі, де реколонізації не було, від першої (4-6 тижнів) до другої контрольної точки (1 рік) відзначалося подальше достовірне зниження ступеня активності запалення антруму і тіла. Натомість у разі реколонізації активізувалося гостре запалення, хоча його ступінь у середньому і не досягав вихідного рівня. Чутливий критерій Вілкоксона при оцінці динаміки всередині підгруп виявив значуще зменшення ступеня атрофії в антрумі за рік у пацієнтів без реколонізації і, натомість, наростання ступеня атрофії в тілі у хворих із реколонізацією.
Однак частота ВЕУ, головним чином у формі ерозій, через рік після лікування була досить високою і мала лише пограничну залежність від реколонізації (табл.1). Причинами може бути недостатня статистична сила вибірки, а також малий час спостереження, коли патогенетичні механізми після реколонізації ще не “спрацювали” повною мірою. Натомість є залежність від наявності залишкових дефектів СО через 4-6 тижнів після ерадикаційної терапії.
Усередині підгрупи без реколонізації Hp виявлено, що на подальше утворення ВЕУ не впливає вік хворих, наявність ДГР та гастроезофагальної рефлюксної хвороби. Є виразна тенденція до меншої частоти рецидивів ВЕУ серед осіб з анамнезом захворювання менше 5 років, відсутність статистичної значущості зумовлена, ймовірно, малим обсягом вибірки.
Таблиця 1.
Ендоскопічні дані через 1 рік після лікування залежно
від успіху ерадикації
| Через 1 рік інфекції Hp немає, n=41 | Через 1 рік реколонізація Hp, n=57 | Ерадикація не успішна за даними через 4-6 тижнів, n=10 | |
| ВЕУ через 1 рік | 13 (31,7%) | 28 (49,1%) | 6 (60%) |
| У т. ч. виразки ДПК | 2 (4,88%) | 6 (10,5%) | 3 (30%) |
| ерозії шлунка | 5 (12,2%) | 7 (12,3%) | 1 (10%) |
| лише ерозії ДПК | 6 (14,6%) | 15 (26,3%) | 2 (20%) |
Є виразна тенденція до меншої частоти рецидивів ВЕУ серед осіб із анамнезом ВХ менше 5 років (p=0,095, точний критерій Фішера). Не виявлені значущі відмінності в показниках гострого та хронічного запалення СО до лікування, наявність кишкової метаплазії також не впливала на частоту рецидивів ВЕУ. Натомість ризик рецидиву ВЕУ зростає прямопропорційно до атрофії СО тіла шлунка, ступеня інфільтрації ПЯЛ тіла шлунка, ступеня інфільтрації антруму МНК за даними через 4-6 тижнів після ерадикаційної терапії (табл.2).
Цікаво, що в підгрупах з ВЕУ через рік і без них не виявлені значущі відмінності в показниках гострого та хронічного запалення СО на момент огляду (рік після лікування).
Таблиця 2.
Морфологічні характеристики гастриту залежно від
наявності рецидиву ВЕУ через 1 рік у хворих
без реколонізації Hp (n=41)
| Характеристики | Рецидиву ВЕУ немає (n=28) | Через рік є ВЕУ (n=13) | Значення р* | ||||||||||||||||
| Бали | Бали | ||||||||||||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 0 | 1 | 2 | 3 | ||||||||||||
| До лікування | |||||||||||||||||||
Колонізація Hp антральний відділ |
- | 1 3,57% |
11 39,29% |
16 57,14% |
- | - | 7 53,85% |
6 46,15% |
НЗ** | ||||||||||
| тіло шлунка | 4 14,29% |
22 78,57% |
2 7,14% |
- | 3 23,08% |
7 53,85% |
3 23,08% |
- | НЗ | ||||||||||
Інфільтрація ПЯЛ антральний відділ |
- | 9 32,14% |
19 67,86% |
- | - | 5 38,46% |
8 61,54% |
- | НЗ | ||||||||||
| тіло шлунка | - | 24 85,71% |
4 14,29% |
- | - | 11 84,62% | 2 15,38% |
- | НЗ | ||||||||||
Інфільтрація МНК антральний відділ |
- | 7 25,00% |
12 42,86% |
9 32,14% |
- | 1 7,69% |
9 69,23% |
3 23,08% |
НЗ | ||||||||||
| тіло шлунка | - | 8 28,57% |
19 67,86% |
1 3,57% |
- | 6 46,15% |
6 46,15% |
1 7,69% |
НЗ | ||||||||||
Ступінь атрофії антральний відділ |
1 3,57% |
12 42,86% |
6 21,43% |
9 32,14% |
- | 5 38,46% |
4 30,77% |
4 30,77% |
НЗ | ||||||||||
| тіло шлунка | 3 10,71% |
16 57,15% |
8 28,57% |
1 3,57% |
0 | 6 46,15% |
6 46,15% |
1 7,69% |
<0,05 | ||||||||||
| Через 4-6 тижнів після лікування | |||||||||||||||||||
Інфільтрація ПЯЛ антральний відділ |
- | 19 67,86% |
9 32,14% |
- | - | 6 46,15% |
7 53,85% |
- | НЗ | ||||||||||
| тіло шлунка | 24 85,71% |
4 14,29% |
- | - | 6 46,15% |
6 46,15% |
1 7,69% |
- | <0,05 | ||||||||||
Інфільтрація МНК антральний відділ |
- | 6 21,43% |
19 67,86% |
3 10,71% |
- | 1 7,69% |
9 69,23% |
3 23,08% |
<0,05 | ||||||||||
| тіло шлунка | - | 8 28,57% |
19 67,86% |
1 3,57% |
- | 5 38,46% |
7 53,85% |
1 7,69% |
НЗ | ||||||||||
Ступінь атрофії антральний відділ |
1 3,57% |
11 39,29% |
10 35,71% |
6 21,43% |
- | 4 30,77% |
5 38,46% |
4 30,77% |
НЗ | ||||||||||
| тіло шлунка | 2 7,14% |
15 53,57% |
10 35,71% |
1 3,57% |
1 7,69% |
4 30,77% |
7 53,85% |
1 7,69% |
НЗ | ||||||||||
| Через 4-6 тижнів після лікування | |||||||||||||||||||
Інфільтрація ПЯЛ антральний відділ |
22 78,57% |
6 21,43% |
- | - | 9 69,23% |
4 30,77% |
- | - | НЗ | ||||||||||
| тіло шлунка | 25 89,29% |
3 10,71% |
- | - | 11 84,62% |
2 15,38% |
- | - | НЗ | ||||||||||
Інфільтрація МНК антральний відділ |
- | 13 46,43% |
15 53,57% |
- | - | 5 38,46% |
7 53,85% |
1 7,69% |
НЗ | ||||||||||
| тіло шлунка | - | 16 57,14% |
11 39,29% |
1 3,57% |
- | 9 69,23% |
4 30,77% |
- | НЗ | ||||||||||
Ступінь атрофії антральний відділ |
- | 14 50,00% |
13 46,43% |
1 3,57% |
- | 6 46,15% |
6 46,15% |
1 7,69% |
НЗ | ||||||||||
| тіло шлунка | 1 3,57% |
16 57,14% |
10 35,71% |
1 3,57% |
- | 6 46,15% |
6 46,15% |
1 7,69% |
НЗ | ||||||||||
* Непарний критерій Манна-Вітні. ** Незначуща різниця.
Оскільки між різними характеристиками гастриту (активність, хронічне запалення, атрофія) та відсутністю ВЕУ у віддаленому періоді немає прямої залежності, то становить інтерес зв’язок між рецидивом ВЕУ і співвідношенням різних характеристик в антрумі і тілі та їх динамікою у процесі лікування (табл.3).
Таблиця 3.
Прогнозування рецидиву/персистування ВЕУ у
хворих без реколонізації Hp
| Характеристики | Відношення шансів (95% ДІ) | Значення p * |
| До лікування | ||
| Ступінь атрофії тіла >1 бал | 4 (0,98-14,2) | 0,048 |
| Переважання атрофії тіла над інфільтрацією МНК | 4,125 (0,74-16,46) | 0,08** |
| Після лікування | ||
| Ступінь інфільтрації антруму МНК >1 бал | 9,42 (0,5-172,6) | 0,052** |
| Наявність інфільтрації тіла ПЯЛ | 7 (1,47-26,88) | 0,02 |
| Різниця інфільтрації МНК і ПЯЛ у тілі шлунка <2 балів | 6 (1,27-22) | 0,02 |
| Сповільнена позитивна динаміка інфільтрації ПЯЛ тіла шлунка | 23,14 (2,26-111,72) | <0,01 |
| Персистування ВЕУ через 4-6 тижнів | 5,37 (1,21-20,03) | 0,025 |
* точний критерій Фішера.
** p<0,05 при врахуванні усіх рангів показника (критерій Манн-Вітні).
Таким чином, предикторами віддаленого рецидиву ВЕУ за відсутності реколонізації Hp є залишкові ВЕУ через 4-6 тижнів після ерадикації, виражена атрофія в тілі шлунка (як наслідок тривалого ураження), сповільнена позитивна динаміка активного запалення в тілі шлунка і хронічного запалення в антрумі.
Наявна значуща кореляція з віком і тривалістю захворювання більшості вищевказаних характеристик, а саме ступеня атрофії СО як тіла, так і антруму до лікування, інфільтрації МНК як тіла, так і антруму через 4-6 тижнів після лікування, різниці інфільтрації ПЯЛ і МНК у тілі шлунка. Це вказує на зв’язок тривалості ВХ (фактично, хронічного запалення і атрофії СО) і віку з ймовірністю рецидиву ВЕУ навіть за відсутності інфекції Hp.
Дискримінантний аналіз, у рівняння регресії якого були введені вищевказані критерії, а також повнота епітелізації всіх дефектів через 4-6 тижнів та тривалий анамнез (понад 5 років), засвідчив, що незалежними предикторами віддаленого рецидиву є: різниця інфільтрації тіла МНК і ступеня атрофії ≤ 0 (домінування атрофії над хронічним запаленням); інфільтрація тіла МНК перевищує інфільтрацію ПЯЛ менш ніж на 2 бали; сповільнена динаміка інфільтрації ПЯЛ тіла шлунка та неповна епітелізація дефектів СО. Точність такої моделі на нашій вибірці становила 80,49% (чутливість – 61,54%, специфічність – 89,29%).
На практиці зручною є схема сумарної оцінки факторів ризику. Позитивне передбачувальне значення такої моделі з пороговим значенням у 2 бали становить 55,0%. Чутливість – 84,6%, загальна точність – 73,2%. Таку модель ми можемо запропонувати для практичного впровадження.
Поява ВЕУ, переважно у формі хронічних ерозій, передує розвитку клініки - у більшості таких пацієнтів через рік після лікування не було жодних клінічних проявів. Сама лише ерадикація не гарантує бажаного ендоскопічно-морфологічного віддаленого ефекту, оскільки здебільшого йдеться не тільки про солітарну виразку ДПК, а також про ерозивний гастродуоденіт на тлі хронічних морфологічних змін СО. Тому успіх ерадикаційної терапії і відсутність симптоматики без верифікації загоєння виразки і оцінки стану СО не може бути підставою до відкидання ретельного моніторингу. Персистування/рецидивування ВЕУ як на тлі реінфекції, так і без неї після сучасних схем лікування часто безсимптомне, а відкладання ендоскопічного контролю до появи скарг супроводжується ризиком ускладнень (перфорація або кровотеча), як першого клінічного прояву рецидиву виразки. Тому необхідний ендоскопічний контроль (бажано – з морфологічним дослідженням біоптатів) у хворих групи ризику у визначені терміни з пролонгацією за необхідності противиразкового лікування.
Висновки
У дисертації проведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі підвищення ефективності лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, з’ясування перебігу запально-деструктивних змін слизової оболонки гастродуоденальної зони після ерадикаційної терапії, прогнозування і формування групи ризику резистентного і рецидивуючого перебігу виразкової хвороби після успішної ерадикації Helicobacter pylori, обґрунтування необхідності планових ендоскопічно-морфологічних обстежень у таких хворих на різних етапах після лікування.
1. Виявлено чіткий позитивний зв’язок ступеня колонізації слизової оболонки антрального відділу з активністю гастриту (тау Кендалла 0,4,p<0,001). Із тривалістю перебігу виразкової хвороби дванадцятипалої кишки ступінь колонізації антруму зменшувався відповідно до прогресування атрофії (тау Кендалла - 0,3,p<0,001) та збільшення частоти кишкової метаплазії. Водночас не знайдений зв’язок згаданих факторів із характером субстрату хвороби на даний момент (солітарна виразка чи ерозивні зміни цибулини дванадцятипалої кишки).
2. Частота успіху ерадикації в нашому дослідженні становила 90,7%, вона не мала суттєвих відмінностей залежно від віку, статі пацієнтів, характеру виразково-ерозивних уражень та вихідних характеристик гастриту.
3. Через 4 тижні після завершення ерадикаційної терапії спостерігали симптомну ремісію (відсутність типового больового синдрому) у всіх хворих. Відсутність як виразкового кратера, так і ерозивних уражень за успіху ерадикації (повна клініко-ендоскопічна ремісія) на цей момент була суттєво вищою: 71,5%, проти 33,3% серед пацієнтів з неефективною ерадикацією (p<0,05). Атипові скарги відзначались у 13,9% хворих без значущого зв’язку з успіхом ерадикації та ендоскопічною ремісією. Відзначене стихання активного запалення слизової оболонки тіла шлунка – на цей момент хворих із активністю 0 ст. було 83,7% у групі з успішною ерадикацією проти 40% – при неефективності останньої (p<0,05). Статистично значуща динаміка хронічного запалення на цей час не виявлена.
4. Вищий ступінь колонізації Helicobacter pylori антруму перед лікуванням передбачав не лише швидшу епітелізацію виразкового кратера, а й повне зникнення ерозій шлунка і дванадцятипалої кишки, із ним також пов’язана тенденція до швидшої епітелізації при вищій активності запалення антрального відділу. Не відзначена значуща відмінність частоти повної ендоскопічної ремісії в підгрупах активної виразки та ерозивних уражень.
5. Реколонізація Helicobacter pylori прямо пов’язана з початковим ступенем обсіменіння тіла шлунка. Ризик реколонізації знижувався при вищій активності запалення антруму через місяць після ерадикації: вона була у 100% випадків за відсутності інфільтрації поліморфно-ядерними лейкоцитами, у 64,3% – при його першому ступені і лише в 27,3% – при другому ступені. Залежність частоти реколонізації Helicobacter pylori від віку, статі хворих, тривалості анамнезу та ендоскопічних характеристик не виявлена.
6. Через 1 рік після завершення лікування клінічна ремісія за гелікобактер-негативного статусу спостерігалась у 92,7% хворих, наявність виразково-ерозивних уражень у 31,7%, при чому в 24,4% це були безсимптомні ерозії. При реколонізації частота „німих” виразково-ерозивних уражень сягала 35,1%, а загальна частота – 49,1%. У групі без реколонізації відзначене достовірне зниження ступеня як активного, так і хронічного запалення антруму і тіла, та атрофії в антрумі. Натомість у разі реколонізації ступінь гострого і хронічного запалення був нижчим за вихідний, однак достовірно вищим, ніж у пацієнтів, вільних від інфекції. У цій групі відзначене зростання ступеню атрофії в тілі шлунка.
7. Факторами ризику наявності виразково-ерозивних уражень у віддаленому періоді у хворих, вільних від Helicobacter pylori, є наявність залишкових дефектів слизової оболонки через 4 тижні після ерадикації, виражена атрофія в тілі шлунка, сповільнена позитивна динаміка активного запалення в тілі шлунка і хронічного запалення в антрумі.
Практичні рекомендації
1. Оскільки загальноклінічні характеристики не дають змоги прогнозувати ні успіх ерадикації Helicobacter pylori, ні повноту загоєння виразки, то всім хворим на гелікобактер-асоційовану виразкову хворобу дванадцятипалої кишки рекомендована через місяць після ерадикації езофагогастродуденоскопія з оцінкою Helicobacter pylori-статусу. Обов’язковою езофагогастродуденоскопія з морфологічним дослідженням слизової оболонки шлунка слід вважати у хворих з пангастритом з атрофією слизової оболонки тіла шлунка і низькою активністю запалення антруму. Таке дослідження дає змогу не лише оцінити ефективність лікування, а й виявити нові предиктори подальшого перебігу виразкової хвороби дванадцятипалої кишки (сповільнена позитивна динаміка активного запалення у тілі шлунка).
2. Ерозивний гелікобактер-асоційований дуоденіт є варіантом виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, вимагає схем лікування, ідентичних до активних виразок, оскільки він не відзначається легшим перебігом гастриту і швидшою ендоскопічною відповіддю на лікування.
3. Пацієнтам, які на 4-й тиждень після лікування мали залишкові виразково-ерозивні ураження, навіть за відсутності Helicobacter pylori рекомендована контрольна езофагогастродуденоскопія через 1 рік у зв’язку з можливістю безсимптомного перебігу виразкової хвороби. До факторів ризику віддалених рецидивів виразково-ерозивних уражень належать також пангастрит з атрофією слизової оболонки тіла шлунка (як наслідок довготривалого захворювання).
4. На основі дискримінантного аналізу пропонуємо для практичного застосування прогностичну модель віддалених рецидивів виразково-ерозивних уражень. Згідно з нею незалежними предикторами є: різниця інфільтрації тіла мононуклеарами і ступеню атрофії ≤ 0 (домінування атрофії над хронічним запаленням); перевищення інфільтрації мононуклеарами у слизовій тіла шлунка над інфільтрацією поліморфноядерними лейкоцитами менш ніж на 2 бали; сповільнена динаміка інфільтрації поліморфноядерними лейкоцитами тіла шлунка; неповна епітелізація дефектів слизової оболонки. При присвоєнні кожному критерію цінності 1 бал і порогового значення суми – 2 бали, чутливість моделі сягає 84,6%, загальна точність 73,2%.
Друковані праці, опубліковані за темою дисертації
1. Швидкий Я.Б. Контрольна ендоскопія після антигелікобактерної терапії при пептичній виразці: проблема доцільності // Практична медицина. - 2002. – № 1. - С.38–41.
2. Швидкий Я.Б. Морфологічні аспекти гелікобактерасоційованого гастриту у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки // Практична медицина. – 2006. – №1. - С.49-56.
3. Вдовиченко В. І., Швидкий Я.Б. Постерадикаційний синдром: міф чи реальність? // Сучасна гастроентерологія. - 2001, № 3. - С.16–17.
4. Здобувач взяв участь у вивченні літератури, формулюванні положень та написанні тексту статті. Проф. Вдовиченко В. І. запропонував
8-09-2015, 22:02