При вивченні білоксинтезувальної функції гепатоцитів у 60 хворих похилого і старечого віку на обтураційну жовтяницю нами було виявлено, що на тлі достовірного зниження загальної кількості білка сироватки крові в 1,2-1,5 разів (р<0,05) спостерігалися виражені зміни в передальбуміновій, альбуміновій та постальбуміновій зонах. Відсутність б1 -ліпопротеїну (фракція 1а), що містить значну кількість фосфоліпідів і тригліцеридів і забезпечує транспортування жирних кислот, тригліцеридів і холестерину, можна пояснити підсиленням процесів ПОЛ при цій патології. Кількісний вміст б1 -антитрипсину у хворих на обтураційну жовтяницю збільшувався в 1,2-1,8 разів відносно показників контрольної групи, причому його зростання було пропорційним до ступеня тяжкості ГПН. Кількісний вміст альбуміну в сироватці крові достовірно знижувався в 1,4-1,7 рази (р<0,05) і це зниження було пропорційним до ступеня тяжкості ГПН, що пов'язане як із зниженням його синтезу функціонально неспроможними гепатоцитами, так і з потребою у нейтралізації бактеріальних і аутотканинних токсинів та продуктів розпаду, які у великій кількості знаходилися в крові і обумовлювали тяжкість ендотоксикозу.
В постальбуміновій зоні білки фракцій 3 і 5 зникали, а в окремих хворих з помірно вираженою холемією – знижувались. Спостерігали різке і виражене зростання вмісту білка в фракції 7 (церулоплазміну) відносно показників контрольної групи в 2,6-3,2 разів (р<0,05). Кількість трансферину (фракція 8) достовірно зменшувалась на 30,1 %.
Значні зміни відмічали у фракціях білків посттрансферинової зони у всіх хворих. У всіх пацієнтів з обтураційною жовтяницею чітко диференціювались білки фракцій 17, 19, 20, 22, 24 і 25, з збільшенням їх вмісту в фракціях 20, 22 і 24. У хворих на тривалу жовтяницю білки фракцій повільних посттрансферинів знаходилися у дифузному стані і визначались тільки у фракціях 20, 22 і 24.
Інгібітори серинових протеаз – б2 -макроглобуліни у всіх хворих знаходились у межах нижніх показників контрольної групи, що вказувало на посилений катаболізм цього білка, внаслідок інактивації токсичних білкових сполук. в-ліпопротеїди були підвищеними, а у 50 % хворих у цій зоні з'являлися парапротеїни, які локалізувались перед в-ліпопротеїдами.
Отримані нами результати вивчення білоксинтезувальної функції печінки безумовно не могли розвинутися без більш чи менш виражених ознак цитолізу гепатоцитів. Це пітдверджували результати аналізу рівня і активності ряду ферментів, які, поряд з активністю цитолітичного синдрому, характеризують основні функції гепатоцита і відображають стан проникливості клітинних мембран: АлТ, АсТ, аргінази, сорбітолдегідрогенази, орнітилкарбомоїлтрансферази, холінестерази, лактатдегідрогенази. Найбільш виражені зміни активності амінотрансфераз нами відмічені у хворих на ГПН ІІІ ст. – вміст АсТ достовірно перевищував показники контрольної групи в 10 разів, а АлТ – в 8,7 раза (р<0,05).
Вміст аргінази у хворих з ГПН III ступеня достовірно зростав в 5,43 раза (р<0,05). Таке значне підвищення виісту аргінази вказувало на виражений гепатоцитоліз. Збільшення активності аргінази при гострій печінковій недостатності може бути прогностичною ознакою порушення клітинної стінки гепатоциту, оскільки значна частина даного ферменту знаходиться в ядрі клітин гепатоцита. Активність сорбітолдегідрогенази у хворих з ГПН I ступеня була недостовірно підвищена, а при II і III ступенях ГПН – достовірно (р<0,05) збільшувалася до 0,629±0,026 од/мл та 1,337±0,096 од/мл відповідно. Це вказувало на виражене зниження функції гепатоцитів при обтураційній жовтяниці з розвитком ГПН.
Різке достовірне (р<0,05) підвищення вмісту орнітилкарбомоїлтрансферази – ферменту, який локалізується тільки у печінці, до 0,59±0,062 мкг азоту/0,5 мл у хворих з ГПН II ступеня і до 0,78±0,03мкг азоту/0,5 мл у пацієнтів з ГПН III ступеня було специфічною ознакою пошкодження гепатоцитів.
Зниження активності холінестерази в 1,91 раза, яка є маркером білоксинтезувальної функції печінки, у хворих ГПН ІІІ ст. вказувало на виражені функціональні печінкові розлади.
При вивченні імунорегуляторних процесів у 40 пацієнтів з обтураційною жовтяницею ми відмітили, що рівень ІЛ-1в у обстежених хворих був підвищеним у сироватці крові, і залежав від ступеня ГПН. Отож, у хворих на ГПН I ступеня вміст ІЛ-1в був недостовірно підвищеним (28,68±1,38 пг/мл), порівняно з показниками контрольної групи (26,22±3,58 пг/мл). У пацієнтів з ГПН II і III ступеня відмічали його достовірне (р< 0,05) підвищення, яке залежало від тяжкості печінкової дисфункції. Це вказувало на порушення ряду процесів розвитку імунної відповіді: активації та диференціації Т- і В-лімфоцитів, стимуляцію проліферації та активації фібробластів, тимоцитів, природних кілерів, регуляції виділення фактора активації тромбоцитів, простагландинів, закису азоту та інших вазоактивних речовин; стимуляції синтезу білків гострої фази у печінці та ін.
Аналогічні зміни відмічали при аналізі рівня ІЛ-6 у хворих на обтураційну жовтяницю з наростаючими клінічними явищами ГПН. Рівень ІЛ-6 у хворих на обтураційну жовтяницю був достовірно підвищений у порівнянні з показниками контрольної групи і перевищував їх у 4,15-7,72 раза. Недостовірна рівниця у рівні ІЛ-6 між хворими на ГПН II і III ступеня могла бути свідченням дискоординації первинної імунної відповіді при розвитку тяжкої ГПН, за рахунок порушення остаточної диференціації в напрямку клітин, що продукують імуноглобуліни різних класів. Було відмічено чітку статистичну залежність між підвищенням рівня загального білірубіну сироватки крові і зростанням вмісту ІЛ-6.
При аналізі кількісного вмісту Ig G, Ig A, Ig M в сироватці крові за Manchini ми не виявили суттєвих змін у хворих з ГПН І ступеня. Тільки при розвитку ГПН ІІ і ІІІ ступеня було відмічено тенденцію до їх зменшення. Отож, вміст Ig G за Manchini, достовірно зменшувався при ІІІ ступені ГПН, а при І ступені – знаходився в межах показників контрольної групи. Однак, при якісній характеристиці вмісту Ig G в окремих фракціях сироваткового білка встановлено, що в крупнопористому гелі (КП), де локалізуються імунні комплекси вже у пацієнтів з ГПН I ступеня їхня кількість достовірно перевищувала в 1,8-2 рази показники контрольної групи, а у хворих з ГПН ІІІ ступеня – в 5,2 раза (р<0,05). Таке зростання вмісту у циркулюючій крові комплексів «антиген-антитіло Ig G» ймовірно пов’язане з вираженою активністю антигенів бактеріальної мікрофлори у цієї категорії хворих та посиленим утворенням імунних комплексів з мікробними та автоантигенами.
Якщо у осіб контрольної групи Ig А розміщувався від 23 до 16 фракції і не знаходився у КП гелі та фракції 27, то при тривалому холестазі і запальному процесі слизова оболонка втрачала свої бар’єрні функції, що призводило до зворотної транслокації з жовчновивідних протоків у кров комплексів «антиген-антитіло sIg A». На це вказувала поява Ig А в КП гелі у пацієнтів на обтураційну жовтяницю, ускладнену ГПН. Якщо у хворих на ГПН I ступеня вміст Ig A у крупнопористому гелі склав 0,16±0,03 г/л (p<0,05), а у хворих на ГПН II ступеня – 0,36±0,10 г/л (p<0,05), то при ГПН III ступеня його кількість знижувалася до 0,10±0,02 г/л (p<0,05), що могло бути свідченням місцевого імунодефіциту. Аналогічні достовірні зміни спостерігали при аналізі вмісту Ig A у фракції 27.
Вміст Ig M при обтураційній жовтяниці з ГПН І ступеня дещо зростав до 1,46±0,30 г/л, з появою імунних комплексів в КП гелі до 0,37±0,06 г/л та зменшенням імуноглобулінів цього класу у фракції 27 до 0,48±0,09, в 26 – до 0,30±0,11 г/л, а в 25 – до 0,12 г/л. Кількість комплексів «антиген-антитіло Ig M» достовірно збільшувалася при зростанні тяжкості гострої печінкової недостатності з одночасним зменшенням вмісту Ig М у фракціях 27-25 (р<0,05).
Виходячи з того, що сучасні дослідження патогенезу будь-якого захворювання повинні ґрунтуватись на вивченні структури і функції клітин, закономірним було встановлення морфофункціональних порушень внутрішньоклітинних обмінних процесів у 40 пацієнтів на основі аналізу процесів ПОЛ і стану АОЗ. Нами було встановлено, що вміст кінцевих продуктів ПОЛ значно підвищувався у хворих на обтураційну жовтяницю, ускладнену ГПН III ст. Отож, вміст МА у них перевищував показники контрольної групи в 1,96 рази, а ДК – в 3 рази, причому динаміка цих змін залежала від тривалості холестазу, вираженості клінічних ознак печінкової недостатності і могла бути однією з причин гіпоксії гепатоцита. Прогресування жовтяниці і ГПН супроводжувалося підвищенням рівня МА в порівнянні з даними контрольної групи в 1,3 та 1,56 рази відповідно. Рівень ДК зростав в 1,97 разів вже в хворих на ГПН I ступеня, а у хворих на ГПН II та ІІІ ступеня – в 2,65 та 3,05 рази відповідно (р<0,05). Це вказувало на прогресування дисбалансу прооксидантно-окислювального статусу організму.
Проводячи вивчення насичення трансферину залізом, нами було відмічено зростання цього показника з 0,186±0,035 ум. од. до 0,188±0,002 ум. од при І ступені тяжкості ГПН та 0,214±0,014 ум. од при ІІІ ступені гострої печінкової недостатності. При обтураційній жовтяниці, спостерігалось зниження активності антиоксидантного захисту, що проявлялось значним зростанням церулоплазміну – мідьвмісного металоферменту. Так кількість його збільшувалася від 37,86±0,604 ум. од. при І ступені, до 55,215±0,485 ум. од. (р<0,01) при ІІІ ступені тяжкості гострої печінкової недостатності. Каталаза, як основний фермент системи АОЗ значно зменшувалась у хворих з наростанням ступеня тяжкості ГПН від 7,174±0,24 мгН2 О2 /1млпри І ступнні до 5,538±0,61 мгН2 О2 /1млпри ІІІ, що є меншим у 1,2-1,6 раза в порівнянні з показниками контрольної групи (р< 0,05)
З метою передопераційної консервативної підготовки застосовували наступні медикаментозні препарати: вітчизняний гепатопротектор – 40% розчин глутаргіну по 10 мл на 5% розчині глюкози, 5% розчин глюкози з 6 ОД інсуліну та 5% розчином аскорбіновоі кислоти по 4-6 мл, 200-400 мл реосорбілакту, вітаміни В1 , В6 , В12 , но-шпу, 3% КСІ, панангін 10 мл, трисоль. При легкому і середньому перебігу печінкової недостатності вводили 10 мл 40 % розчину глутаргіну та 20 мл при тяжкому перебігу печінкової недостатності, а при традиційному оперативному втручанні виконували канюлювання пупкової вени, і на протязі 5-7 діб вводили в портальне русло 40 % розчин глутаргіну 20 мл на добу, а при тяжкій печінковій недостатності в портальне русло крім глутаргіну та загальноприйнятих середників, вводили 100 мл перфторану (дробно по 50 мл 2 рази на добу) впродовж 3-5 діб.При потребі хворим вводили кровозамінні, білкові препарати (10% розчин альбуміну) та розчини амінокислот (інфезол, амінол по 500 мл). З метою профілактики холемічних кровотеч, застосовували гемостатичні препарат - 5 % x-амінокапронової кислоти по 100 мл довенно, 10 % розчин хлориду кальцію 10 мл довенно, 1 % розчин вікасолу 4,0-6,0 мл дом’язево, дицинон або 12,5 % розчин етамзілату натрію 4,0 дом’язево).
З першої доби госпіталізації всім хворим починали проводити парентеральну антибіотикотерапію, призначаючи антибіотики широкого спектру дії. Застосовували введення двох антибіотиків: синтетичні пеніциліни (ампіцилін 1,0 г 4 рази в добу дом’язево) з групою цефалоспоринів ІІ-ІІІ поколінь цефотаксим, цефтріаксон, цефоперазон по 1,0 г 2 рази на добу дом’язево та 1,0 г довенно на 0,9 % розчині NaCl), при необхідності доповнювали застосуванням фторхінолонів (абактал 5,0 мл довенно на 5 % розчині глюкози двічі на добу, або цифран 200-400 мг довенно двічі).
Виходячи з отриманих результатів комплексного біохімічного, імунологічного і інструментального обстеження хворих, дотримувалися наступної лікувально-діагностичної тактики (рис.1).
Оперативні втручання були виконані у 121 хворого з обтураційною жовтяницею. Вибір методу операції залежав від рівня обтурації жовчновивідних шляхів, тривалості жовтяниці та наявності в хворого проявів ГПН різного ступеня.
Отож, у 96 хворих, в тому числі у 3 зі стенозуючим прапілітом, була виконана ЕРХПГ з наступним проведенням ЕПСТ, яка дала можливість у 80 хворих відновити прохідність жовчновивідних шляхів, причому в 58 хворих конкременти видалено кошичком Дорміа, у 22 – вони відійшли самостійно.
У 31 хворого було проведено лапаротомну холецистектомію, холедохотомію, літоекстракцію та дренування жовчновивідних проток, з них 16 пацієнтам на гострий та хронічний холецистит, ускладнений холедохолітіазом та обтураційною жовтяницею, в яких після проведення. І етапом ЕПСТ не вдалось провести літоекстракції конкрементів, другим етапом виконана лапаротомна холецистектомія з наступним зовнішнім дренуванням, а в 15 хворих проведена одноетапна операція – лапаротомія, холецистектомія з наступною літоекстракцією та дренуванням холедоха.
Проведення зовнішнього дренування загальної жовчної протоки було виконано за наступними методами: у 4 хворих проведено дренування холедоха за Кером, у 17 – за Вишневським, у 3 - за Холстедом, а у 7 – операцію завершували зовнішнім дренуванням за Піковським.
У 1 хворого з гострим холециститом, холедохолітіазом та обтураційною жовтяницею, після проведення холецистектомії накладено холедоходуоденоанастомоз, а одному хворому, якому після проведення ЕРХПГ та ЕПСТ конкременти було видалено, проведено лапаротомну холецистектомію.
Серед 29 хворих з резидуальним холедохолітіазом, у 4 не вдалось ліквідувати причину обтураційної жовтяниці, тому 2 з них після попередньої ЕПСТ проведено лапаротомію та накладено холедоходуоденоанастомоз, а в 2 хворих, у яких була невдала ЕПСТ, проведено лапаротомію, літоекстракцію та зовнішнє дренування холедоха за Вишневським.
9 хворим з важкою супутньою патологією, високим анестезіологічним та операційним ризиком, проведення ЕПСТ було основним методом лікування, і після ліквідації холедохолітіазу та клінічних ознак обтураційної жовтяниці вони були виписані з клініки.
У 50 хворих з гострим та хронічним калькульозним холециститом, холедохолітіазом та ускладненим обтураційною жовтяницею, після проведеної ендоскопічної папілосфінктеротомії та санації гепатикохоледоха, через 2-5 днів другим етапом була виконана лапароскопічна холецистектомія.
Рис. 1. Алгоритм лікувально-діагностичної тактики у хворих похилого і старечого віку на обтураційну жовтяницю доброякісного генезу
При проведенні лапароскопічної холецистектомії пневмоперитонеум утримували на рівні 8-10 мм рт. ст. Це особливо важливе у хворих похилого і старечого віку з патологією серцево-судинної системи. При цьому не спостерігалось гемодинамічних порушень у хворих даної вікової категорії.
Таким чином, після першого етапу хірургічного лікування з клініки було виписано 34 хворих, з них у 25 жовчний міхур був видалений раніше, і 9 хворих, які від подальшого оперативного лікування відмовились, в зв’язку з високим анестезіологічним та операційним ризиком. Всього оперовано лапаротомним методом 37 пацієнтів, а 50 хворим виконано лапапроскопічну холецистектомію.
Глутаргін, як відомо, володіє певною гепатопротекторною дією, тому його застосування, надзвичайно ефективно зменшує кількісний вміст ферментів цитолізу гепатоцитів, чим покращується, функціональний стан печінки, зокрема, її дезінтоксикаційну, білоксинтезуювальну, антиоксидантну та імуностимулюючу функції.
В післяопераційному періоді померло 2 хворих (1,65 %). Серед них один від прогресуючої поліорганної недостатності і один – від важкої супутньої патології і гнійного холангіту.
ВИСНОВКИ
В дисертаційній роботі представлено нове вирішення наукового завдання покращення хірургічного лікування холециститів, ускладнених холедохолітіазом та обтураційною жовтяницею, у осіб похилого і старечого віку в залежності від змін гомеостазу та ураження функціональної недостатності гепатоцитів.
1. Дисфункція печінки характеризувалась суттєвими змінами фракцій сироваткового білка, вивчених методом диск-електрофорезу в поліакриламідному гелі, і супроводжувалась гіпопротеінемією, гіпоальбумінемією, диспротеінемією фракцій (збільшенням кількісного вмісту білків гострої фази: б1 -антитрипсину, церулоплазміну, б2 -макроглобуліну та зменшенням кількісного вмісту трансферину, а фракція 21 – фібриноген, при ІІ та ІІІ ступенях гострої печінкової недостатності не визначалась), зростав кількісний вміст b–ліпопротеїдів (фракція 27) та з’являлись парапротеїни.
2. У хворих похилого і старечого віку на тлі пригнічення гомеостазу встановлено кількісні та якісні зміни IgG, IgA, IgM, які характеризувались збільшенням кількості IgG в КП гелі та фракціях 27-25 дрібнопористого гелю, з паралельним достовірним зниженням IgG у фракціях 23-21, що вказує на ураження імунного захисту організму, при збільшенні кількості IL-1b до 48,52±1,72 пг/мл та IL-6 до 57,41±3,72 пг/мл, вміст яких достовірно залежало від рівня загального білірубіну та ступеня тяжкості гострої печінкової недостатності.
3. Довготривала холемія призводить до посилення процесів процесів перекисного окислення ліпідів із збільшенням вмісту дієнових кон’югат до 2,20±0,037 Е/мл та малонового альдегіду до 6,505±0,136 нмоль/мл, виснаженням активності антионсидантного захисту, та порушенню активності органоспецифічних ферментів – маркерів цитолізу гепатоцитів (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, аргінази, сорбітолдегідрогенази, орнітилкарбомоїлтрансферази, холінестерази), які сприяють гепатоцитолізу та виникненню гострої печінкової недостатності.
4. Для корекції порушеного гомеостазу та функціональної здатності гепатоцитів застосовували 40 % розчин глутаргіну по 10 мл довенно на 5 % розчині глюкози при легкому і середньому перебігу печінкової недостатності, та 40 % розчин глутаргіну 20 мл при тяжкому перебігу печінкової недостатності, а при традиційному оперативному втручанні виконували канюлювання пупкової вени, і на протязі 5-7 діб вводили в портальне русло 40 % розчин глутаргіну 20 мл на добу, а при тяжкій печінковій недостатності в портальне русло крім глутаргіну та загальноприйнятих середників, вводили 100 мл перфторану (дробно по 50 мл 2 рази на добу) впродовж 3-5 діб, що підвищувало резистентність мембран гепатоцитів, відновлювало енергетичний обмін, посилювало білоксинтезувальну функцію печінки.
5. У хворих похилого і старечого, з метою попередження виникнення гострої печінкової недостатності, в більшості з них використовували двохетапне лікування, яке полягало у ліквідації холестазу шляхом виконання ендоскопічної папілосфінктеротомії та корекції функції гепатоциту на першому етапі і другим етапом радикальне оперативне лікування – лапароскопічну холецистектомію виконано у 50 (41,3 %), а традиційну - у 37 (30,37 %) хворих.
6. Запропонований підхід до методу вибору оперативного втручання у хворих похилого і старечого віку на калькульохний холецистит, холедохолітіаз, що ускладнився обтураційною жовтяницею та гострою печінковою недостатністю із застосуванням гепатопротектора глутаргіну, перфторану, та проведення двохетапного хірургічного лікування, дозволив зменшити післяопераційну летальність з 5,25 % до 1,65 %.
РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО
9-09-2015, 00:20