Аналіз гістологічного дослідження прицільно взятих біоптатів з тіла та антрального відділів шлунка виявив, що відмінною особливістю морфологічних змін СОШ у хворих на ХГ на тлі ДГР без H. pylori порівняно з хворими на ХГ на тлі ДГР з H. pylori була перевага атрофічних форм різного ступеня вираженості (52,6% - слабкого; 10,5% – середнього та 21,1% – сильного ступеня), мононуклеарна інфільтрація власної пластинки (73,6%) на противагу поверхневим змінам СОШ (58,8%) та високій щільності інфільтрації нейтрофільними лейкоцитами (61,7%) відповідно. Характерною патоморфологічною ознакою ХГ на тлі ДГР без H. pylori була ямкова гіперплазія (63,1%) із заглибленням ямок та видовженням валиків, як своєрідна пристосувальна реакція СОШ у відповідь на тривалу дію рефлюксату та один із надійних гістологічних критеріїв ДГР (M. Voutilainen, 2002). Кишкова метаплазія епітелію була виявлена в обох групах обстежених, проте при ХГ з H. pylori на тлі ДГР була наявна тонкокишкова метаплазія (26,4%), а при ХГ на тлі ДГР без H. pylori – товстокишкова метаплазія (31,6%). Отож, хворі на ХГ на тлі ДГР становлять групу ризику щодо можливого гастроканцерогенезу шлунка, що вимагає активного диспансерного спостереження та визначає подальшу тактику лікування.
Результати швидкого уреазного тесту та гістологічного методу виявлення Н. pylori-інфекції практично співпадали, що дозволило встановити рівень інфікованості бактеріями Н. pylori СОШ у хворих на ХГ на тлі ДГР на рівні 61,4-64,2%. Виявлено, що у хворих на ХГ на тлі ДГР з H. pylori переважав мінімальний ступінь заселення СОШ (43,4%), у 17,0% випадків спостерігався середній та лише у 3,8% - високий ступінь інфікування. У осіб з ВХДПК на тлі ДГР співвідношення інтенсивності інвазії СОШ носило дещо інший характер (54,5% - ІІІ, 36,4% - ІІ, 9,1% - І ступінь). Вивчаючи причинні стосунки між гелікобактерною інфекцією та вираженістю ДГР з’ясували, що найбільш часто у хворих без Н. рylori ми діагностували ДГР ІІ та ІІІ ступенів вираженості (28,9% і 60,5% хворих відповідно) та лише в 10,6% - ДГР І ступеня вираженості. Водночас, у пацієнтів із Н. рylori-асоційованим ХГ на тлі ДГР частіше констатували ДГР І та ІІ ступенів (33,8% і 55,9% відповідно) та в меншої кількості (10,3%) – ДГР ІІІ ступеня вираженості.
Співставлення різних методів верифікації ДГР засвідчило, що ДГР високої інтенсивності частіше реєстрували лабораторно-аспіраційним методом за вмістом холевої кислоти в шлунковому соці (41,7%), рідше методом внутрішньошлункового рН-моніторингу (26,9%) та ендоскопічним (23,5%) і навпаки, мінімальний ДГР частіше відмічали візуальним методом за допомогою ЕФГДС (34,6%).
Вивчення особливостей кислототворної функції шлунка у хворих на ХГ з наявним ДГР методом базальної інтрагастральної експрес рН-метрії виявило, що в більшості хворих на ХГ на тлі ДГР без H. pylori спостерігався гіпоацидний та нормоацидний стан (39,4% та 31,5% випадків відповідно), причому, у 7,9% випадків мала місце повна анацидність, тоді як гіперацидність – у 21,1% випадках. У хворих на ХГ на тлі ДГР з H. pylori переважала гіперацидність у 54,4% випадків та в 26,4% спостерігалась нормоацидність і лише незначний відсоток хворих був зі встановленою гіпоацидністю (14,7%) та анацидністю (4,4%).
За результатами добового внутрішньошлункового рН-моніторингу, проведеного 26 пацієнтам із ХГ на тлі ДГР без H. pylori, встановлено взаємозалежність між ступенем вираженості ДГР, станом кислототворної функції шлунка та глибиною і розповсюдженістю запально-атрофічних процесів у СОШ. Зокрема, особливістю секреторної функції шлунка у хворих із мінімальним та помірним ДГР була гіперацидність (62,5%; 45,4% випадків відповідно) та нормоацидність (25%; 18,1% випадків відповідно), що співвідносилось із поверхневою формою гастриту. Натомість, у міру зростання інтенсивності та тривалості ДГР спостерігалось збільшення кількості хворих із гіпоацидністю (42,8%) та атрофічними змінами в СОШ. Виявлені закономірності функціонально-морфологічної взаємодії вказують на високу інформативність гастро-рН-моніторування не лише для оцінки кислотно-лужного середовища шлунка та верифікації ДГР, а й можливості прогнозування морфологічних змін у СОШ, які виникають унаслідок пошкоджуючої дії дуоденального рефлюксату.
Зміни гуморальної ланки імунітету у хворих на ХГ на тлі ДГР полягали в різноспрямованості змін рівня IgG у крові – достовірне підвищення за наявності H. pylori на 37,3% (p<0,01), у порівнянні з групою здорових, на противагу недостовірному зниженню на 13,6% (p>0,05) за відсутності H. pylori, що вказує на можливий зв’язок та специфічність IgG до H. pylori. Вміст ЦІК у крові хворих на ХГ на тлі ДГР змінювався в залежності від стадії патоморфологічного процесу в СОШ – зростав при поверхневому гастриті на 50,4% (p<0,01) порівняно зі здоровими. Із наростанням тяжкості процесу та вираженості атрофічних змін СОШ цей показник збільшувався лише на 23,4% (p<0,05) відносно здорових, що свідчить про зв’язування ЦІК із більш глибокими шарами клітин.
Найбільш інформативним показником напруження та нестабільності місцевого імунітету у хворих на ХГ на тлі ДГР був виражений дефіцит sIgA в шлунковому соці. Так, у хворих ІІ групи вміст sIgA в шлунковому соці зменшувався на 34,9% (p<0,01), а у хворих І групи вміст його був особливо низьким – зменшувався на 51,2%, порівняно зі здоровими, p<0,01. До того ж, рівень sIgA прогресивно зменшувався при переході від поверхневого гастриту (0,65±0,09 г/л) до помірно атрофічної форми (0,54±0,03 г/л) та вираженої атрофії СОШ (0,42±0,06 г/л). В усіх випадках ці дані вірогідно різнилися (p<0,05) відносно групи здорових (0,86±0,05 г/л), що переконливо свідчить про імунодефіцит “першої лінії захисту” СОШ та його поглиблення в міру зростання в ній виразності запально-атрофічних змін.
Відмінність зрушень цитокінового профілю крові у хворих на ХГ на тлі ДГР в залежності від відсутності чи наявності H. pylori проявлялась достовірним підвищенням (p<0,01) у крові вмісту прозапальних цитокінів відносно здорових осіб – TNF-a (у 2,7 та 1,3 рази відповідно), IL-2 (у 2,6 та 2,4 рази відповідно) та різнонаправленості змін протизапальних цитокінів – збільшенні IL-4 на 36,2% (p<0,01) за відсутності H. pylori та його зменшенні на 16,1% (p<0,05) за наявності H. pylori. Вміст IL-10 зменшувався незалежно від H. pylori-статусу – у І групі на 21,1% (p<0,05), у ІІ групі – на 17,9% (p<0,05). Динаміка зрушень у системі цитокінів вірогідно співвідносилась із виразністю запально-атрофічних процесів у СОШ, що може слугувати важливими діагностичними та прогностичними критеріями подальшого перебігу захворювань.
Враховуючи встановлені особливості перебігу ХГ на тлі ДГР та їх взаємозв’язок у формуванні патогенетичних механізмів розвитку і прогресування уражень СОШ, нами було вивчено клінічну ефективність комплексного лікування з застосуванням в якості цитопротектора альтану.
Порівняння клінічної ефективності базового та комплексного лікування з включенням альтану засвідчило, що усунення болю та симптомів диспепсії у хворих на ХГ на тлі ДГР в основних групах, в комплексному лікуванні яких застосовувався альтан, відбувалось швидше на 1,5-3,2 дні (p<0,01), ніж у контрольних групах.
В усіх групах обстежених пацієнтів із ХГ на тлі ДГР встановлено позитивну динаміку ендоскопічної картини СОШ після лікування, однак кращі результати отримані в групах хворих, яким було призначено цитопротекторну терапію. Зокрема, повне усунення або зменшення інтенсивності ДГР відзначено в 96,6% випадків у хворих Іа групи, у 85,3% - Іб групи та в меншої кількості пацієнтів із H. pylori-інфекцією – 78,8% випадків у хворих ІІа та у 74,3% - ІІб групи. Разом із тим, привертає увагу факт незадовільної ерадикації H. pylori більш як у третини пацієнтів ІІа і ІІб груп (37,1% та 36,4% випадків відповідно), що свідчить про малу ефективність сумісного призначення антибактеріальних та прокінетичних препаратів, ймовірно, за рахунок взаємоантагоністичної дії.
Регресія ендоскопічних змін після лікування у хворих на ХГ на тлі ДГР полягала в затиханні запальних та дегенеративних явищ у СОШ в більшої кількості хворих основних груп – Іа (63,2%) та ІІа (69,6%) на противагу контрольним групам – Іб (31,5%) і ІІб (48,4%). Водночас, рідше виявлялись ознаки поверхневого гастриту та наявність поодиноких плоских ерозій у пацієнтів Іа (10,5%; 5,26%) і ІІа (12,1%; 6,06%) груп, у порівнянні з контрольними групами – Іб (26,3%; 10,5%) та ІІб (22,8%; 14,3%) відповідно. Однак, після проведеного курсу лікування нами не відмічено достовірних ознак повного зникнення атрофії, лише простежувалася тенденція до її зменшення в обох пролікованих групах. Дещо більш вираженою вона була в пацієнтів основних груп.
Після проведеного лікування, контрольні комп’ютерні рН-грами показали позитивні зміни внутрішньошлункового рН у пацієнтів основних груп, лікованих альтаном, у бік підвищення кислотопродукуючої функції на 1,32±0,17 од. рН у хворих Іа групи та нормалізацію значень рН у хворих ІІа групи. У пацієнтів контрольних груп показники рН змінювались меншим чином, а різниця медіан рН до та після лікування склала 0,43±0,21 од. у хворих Іб групи та 0,41±0,16 од. – у пацієнтів ІІб групи.
Динаміка показників гуморальної ланки імунітету після проведеного лікування проявлялася тенденцією до зниження IgA та IgМ і різнонаправленими змінами рівня IgG та ЦІК. Так, якщо вміст IgG та ЦІК у крові хворих Іа і Іб груп практично не змінювались (р>0,05), порівняно з показниками до лікування, то у хворих ІІа групи знижувалися вірогідно (р<0,05) на 24,4% та на 22,3% відповідно, а у хворих ІІб групи – на 21,1% та на 19,7% відповідно. Це, ймовірно, пов’язано з ерадикацією гелікобактерної інфекції та підтверджує взаємозалежність між активністю цих показників та наявністю H. pylori.
Застосування в комплексній терапії альтану супроводжувалось більш динамічними та демонстративними змінами рівня sIgA в шлунковому соці, що свідчило, з огляду на його важливу протективну роль, про покращення цитопротективних властивостей шлункового соку. Так, після лікування у хворих на ХГ на тлі ДГР основних груп як з негативним, так і з позитивним H. pylori-статусом, вміст sIgA в шлунковому соці збільшився на 97,6% (р<0,01) та на 51,8% (р<0,01) відповідно, а в контрольних групах цей показник зростав меншим чином – на 54,8% (р<0,01) та на 19,6% (р<0,01) відповідно, порівняно з такими до лікування.
Після проведеного комплексного лікування в усіх групах хворих спостерігалась позитивна динаміка показників вмісту в крові ТNF-a, IL-2 та IL-4, однак особливо виразною вона була у хворих основних груп, які отримували поряд із базовою терапією альтан (р<0,05). Так, рівень ТNF-a після лікування, порівняно з показниками до лікування, зменшився у хворих Іа групи на 67,7% (р<0,01), Іб – на 52,6% (р<0,01), ІІа – на 32,7% (р<0,05) та ІІб – на 18,5% (р<0,05); рівень IL-2 у крові достовірно знизився (р<0,01) відповідно на 38,3%; 48,3%; 45,9%; та 42,1%. Рівень протизапального цитокіну IL-4 достовірно зріс (р<0,05) на 41,1%; 32,9%; 40,5% та 31,9% відповідно у вищевказаних групах. Після проведеного лікування спостерігалась лише тенденція до зростання вмісту IL-10, що свідчить про здатність протизапальних цитокінів нормалізуватись сповільнено в процесі лікування.
Спостереження за пацієнтами протягом року після проведеного лікування засвідчило, що в пацієнтів контрольних груп, які отримували лише комплекс базової терапії, загострення захворювання відмічалося вже через 3 міс, зокрема, у 4 (28,6%) хворих Іб групи та у 6 (37,4%) – ІІб групи. Ремісія терміном до 6 міс спостерігалась у 6 (42,8%) та у 5 (31,3%) пацієнтів цих груп, а до року – у 4 (28,6%) та у 5 (31,3%) хворих відповідно. У більшості обстежених в основних групах, як у пацієнтів з позитивним так і з негативним статусом щодо Н. рylori, які застосовували альтан у комплексному лікуванні, ремісія тривала більше року (58,3% та 53,3% випадків відповідно). У жодного пацієнта з основних груп за період до трьох міс загострень не зафіксовано.
Таким чином, включення альтану в комплексну терапію хворих на ХГ на тлі ДГР підвищувало ефективність лікування шляхом позитивного впливу на функціональний стан шлунка та цитопротективні властивості шлункового соку, показники гуморальної ланки імунітету, цитокіновий профіль крові, що сприяло регресії клініко-ендоскопічних проявів захворювання, подовженню часу ремісії, а тим самим покращувало якість життя хворих.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі сучасної гастроентерології – підвищення якості діагностики та ефективності лікування хворих на хронічний гастрит на тлі ДГР з врахуванням наявності H. pylori шляхом виділення клініко-ендоскопічних, морфологічних, функціональних, імунологічних критеріїв верифікації захворювання залежно від ступеня вираженості дуоденальної регургітації та вдосконалення комплексу патогенетичної терапії з включенням альтану.
Клінічний перебіг хронічного гастриту на тлі ДГР характеризується літньо-зимовою сезонністю загострення, появою больового синдрому після прийому їжі та більшою вираженістю диспепсичного синдрому. Для хворих на хронічний гастрит на тлі ДГР, асоційованого з H. pylori, період загострення хвороби припадає на весну-осінь, характерними є “голодні” і нічні болі та менша вираженість диспепсичного синдрому.
2. У хворих на хронічний гастрит із наявним ДГР рівень інфікованості бактеріями H. pylori складає 61,4-64,2% випадків при співставленні різних методів дослідження. У міру зростання вираженості дуоденальної регургітації зменшується частота виявлення та ступінь заселення H. рylori слизової оболонки шлунка.
3. Глибина і стійкість запально-атрофічних процесів у слизовій оболонці шлунка, їх площа знаходяться в прямій залежності від ступеня вираженості ДГР. Провідними патоморфологічними ознаками змін слизової оболонки шлунка у хворих на хронічний гастрит на тлі ДГР без H. pylori є – мононуклеарна інфільтрація (73,6%), ямкова гіперплазія (63,6%), перевага атрофії залозистих епітеліальних структур різного ступеня вираженості (34,2%), на противагу поверхневим процесам (58,8%) та інфільтрації нейтрофільними лейкоцитами (61,7%) у випадку хронічного гастриту на тлі ДГР, асоційованого з H. pylori.
4. Хронічний гастрит на тлі ДГР без H. pylori характеризується наявністю ДГР ІІ (28,9%) і ІІІ (60,5%) ступеня вираженості, супроводжується гіпоацидністю шлункової секреції та поступовим зниженням ацидності шлунка в міру зростання інтенсивності та тривалості дуоденальної регургітації. За наявності хронічного гастриту на тлі ДГР, асоційованого з H. pylori-інфекцією, переважає гіперацидний стан та ДГР І ступеня вираженості (33,8%).
5. Верифікація та кількісна оцінка ДГР у хворих на хронічний гастрит вимагає інтегрованого підходу щодо методів діагностики, із обов’язковим застосовуванням внутрішньошлункового рН-моніторингу, який окрім оцінки кислотно-лужного стану шлунка та констатації ДГР може слугувати скринінговим критерієм прогнозування морфологічних змін у слизовій оболонці шлунка та передбачення тяжкості перебігу захворювання.
6. Перебіг хронічного гастриту на тлі ДГР характеризується вираженим дефіцитом sIgA в шлунковому соці та дисбалансом показників гуморальної ланки імунітету, який полягає в збільшенні рівня ЦІК у крові та різнонаправленості змін рівня IgG – достовірному підвищенні за наявності H. pylori-інфекції, на противагу тенденції до зниження за відсутності H. pylori. Порушення балансу цитокінового профілю крові проявляється підвищенням у крові вмісту прозапальних цитокінів TNF-a і IL-2, значно більш вираженому за відсутності H. pylori та різнонаправленістю змін протизапальних цитокінів – збільшенням вмісту IL-4 за відсутності H. pylori і його зменшенням за наявності H. pylori та зменшенням вмісту IL-10 незалежно від H. pylori-статусу. Характерною є залежність вказаних імунологічних зрушень від виразності запально-атрофічних змін у слизовій оболонці шлунка.
7. Застосування альтану в комплексній терапії хворих на хронічний гастрит на тлі ДГР підвищує ефективність лікування шляхом позитивного впливу на функціональні та цитопротекторні властивості слизової оболонки шлунка, показники гуморальної ланки імунітету та цитокіновий профіль крові, що сприяє регресії клініко-ендоскопічних проявів захворювання. Сумісне призначення антигелікобактерної терапії та прокінетиків у хворих на хронічний гастрит на тлі ДГР з H. pylori супроводжується недостатньою ерадикацією H. pylori.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Для об’єктивної верифікації діагнозу та констатації ДГР різної інтенсивності, частоти, тривалості рекомендується проводити внутрішньо-шлунковий комп’ютерний рН-моніторинг у часі, як високоінформативний метод реєстрації дуоденальної регургітації, що відповідає сучасним науковим потребам, відрізняється достатньою комфортністю для пацієнта та може застосовуватися в якості доказової ефективності фармакотерапії.
2. Для достатньої верифікації гелікобактерної інфекції необхідно застосовувати не менше двох методів (уреазний та гістологічний або серологічний). В якості методики скринінгу первинного виявлення персистенції H. pylori при хронічному гастриті на тлі ДГР рекомендується використовувати серологічний метод – визначення антитіл до H. pylori в сироватці крові, оскільки він простий у виконанні, інформативний та не потребує інвазивного втручання.
3. У комплекс діагностичних методів дослідження при хронічному гастриті на тлі ДГР пропонується включати визначення показників імунологічної реактивності організму – вмісту sIgA в шлунковому соці, ЦІК, TNF-a, IL-2, IL-4, IL-10 у крові, особливо за наявності атрофічних та диспластичних змін в слизовій оболонці шлунка, що дає змогу прогнозувати перебіг захворювання і проводити моніторинг ефективності лікування.
4. Для успішного лікування хронічного гастриту на тлі ДГР, асоційованого з H. pylori-інфекцією, враховуючи малу ефективність сумісного призначення
8-09-2015, 22:16